生物制药工艺学第二章绪论

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1、第一章绪论第一章第一章 概概 述述一、什么是生物药物？一、什么是生物药物？ 生物药物生物药物是利用生物体、是利用生物体、生物组织或其成分，综合应生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、生物分离与物学、免疫学、生物分离与纯化技术和药学的原理与加纯化技术和药学的原理与加工方法进行加工、制造而成工方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗的一大类预防、诊断、治疗疾病的物质。疾病的物质。抗生素抗生素生化药物生化药物生物制品生物制品p1v抗生素抗生素治疗感染性疾病的药物治疗感染性疾病的药物v生化药品生化药品生理活性物质生理活性物质v生物制品生物制品病源生

2、物体或其代谢产物，预防、诊断、治疗制品病源生物体或其代谢产物，预防、诊断、治疗制品识别识别生化药品与生物制品生化药品与生物制品1、概念不同、概念不同菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、DNA重组产品、体外免疫诊断制品等。重组产品、体外免疫诊断制品等。氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、酶、辅酶、脂质及多糖类氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质。等生化物质。2、批

3、准文号不同、批准文号不同生物制品批准文号为生物制品批准文号为“国药准字国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等；开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等；生化药品批准文号一般为生化药品批准文号一般为“国药准字国药准字H”开头，如胰岛素、开头，如胰岛素、18种氨基酸种氨基酸注射液等。注射液等。3、生物制品的贮存与保管、生物制品的贮存与保管须专册登记(品名、规格、生产单位、经销单位、进货数量、进货日期、批准文号、生产日期、有效期)，在库贮存应严格按中国生物制品规程和产品说明书规定的贮存条件(温度、湿度、避光、密闭等要求)分类存放。贮存期如发现质量可疑现象，应立即复检或与供应商联系，及时退货、换货。4、使用

4、管理、使用管理所有生物制品必须凭医生处方使用，而部分生化药品为非处方药不需要医生处方即可购买使用。生物制品使用时应严格掌握适应症，须做过敏试验的，一定要做过敏反应试验。并严格掌握使用方法、剂量及禁忌症，对含有活菌和活性毒素的生物制品的使用器具及残留物，要严格按规定妥善处理，不得随意丢弃，对于使用中发现的不良反应要及时上报药学部。识别识别生化药品与生物制品生化药品与生物制品二、生物药物特性二、生物药物特性1、药理学特性2、原料的生物学特性3、生产制备的特殊性4、检验的特殊性5、制剂要求的特殊性6、保藏及运输的特殊性三、生物制药的分类三、生物制药的分类（一）按照药物的化学结构和特性分类1、氨基酸类

5、药物及其衍生物2、多肽和蛋白类药物3、酶类药物4、核酸及其降解物和衍生物5、糖类药物6、脂类药物7、维生素（二）按原料来源分类1、人体组织来源的生物制药2、动物组织来源的生物药物3、植物来源的生物药物4、微生物来源的生物药物5、海洋生物来源的生物药物（三）按生理功能和用途分类1、治疗药物2、预防药物3、诊断药物4、其他生物医药用品四、生物药物的来源四、生物药物的来源（一）（一） 人体组织来源人体组织来源 血液、分泌物和其他代谢产物血液、分泌物和其他代谢产物（二）动物组织来源（二）动物组织来源（三）海洋生物（三）海洋生物（四）植物（四）植物（五）微生物（五）微生物 人血白蛋白一直有人血白蛋白一直

6、有“生命制生命制品品”、“救命药救命药”之称。人血白之称。人血白蛋白是从健康人的血液中提取的，蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，主可直接静脉注射到病人体内，主要用于要用于失血创伤、烧伤引起的休失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化及肾病引起的水肿或高，肝硬化及肾病引起的水肿或腹水，癌症术后恢复等方面的治腹水，癌症术后恢复等方面的治疗，是临床急救的一种特殊药品。疗，是临床急救的一种特殊药品。（一）人体组织来源（一）人体组织来源1、人血液制品、人血液制品2、人胎盘制品、人胎盘制品3、人尿制品、人尿制品（二）（二） 动物脏器动物

7、脏器1、胰岛素、胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。主要用于治疗糖尿病、消耗性疾病。（1）动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 （2）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 （3）生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。胰岛素的分类：胰岛素的分类：糖尿病：

8、糖尿病：糖尿病症状可总结为“三多一少”，所谓“三多”是指“多食、多饮、多尿”，“一少”指“体重减少”。 胰岛素胰岛素适用于1型糖尿病和2型糖尿病晚期病人的治疗。（三）海洋生物（三）海洋生物 鱼肝油中主要是维生素A和D。 维生素维生素A的主要功能是维持机体正常生长、的主要功能是维持机体正常生长、生殖、视觉、上皮组织健全及抗感染免疫功生殖、视觉、上皮组织健全及抗感染免疫功能。能。另外，许多研究显示皮肤癌、肺癌、喉另外，许多研究显示皮肤癌、肺癌、喉癌、膀胱癌和食道癌都跟维生素癌、膀胱癌和食道癌都跟维生素A的摄取量的摄取量有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证实其

9、可靠性。实其可靠性。维生素维生素D的主要功能是促进小肠黏膜对钙、磷的的主要功能是促进小肠黏膜对钙、磷的吸收；促进肾小管对钙磷的重吸收。维生素吸收；促进肾小管对钙磷的重吸收。维生素D缺缺乏时可引起：钙磷经肠道吸收减少，骨样组织钙乏时可引起：钙磷经肠道吸收减少，骨样组织钙化障碍；佝偻病，表现为易惊、多汗、烦躁和骨化障碍；佝偻病，表现为易惊、多汗、烦躁和骨骼改变。骼改变。 它的生理功能是能增进食欲，维持神经正常活动等，缺少它会得脚气病、神经性皮炎等。成人每天需摄入2mg。它广泛存在于米糠、蛋黄、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成。维生素维生素B1维生素维生素B2人体缺少它易患口腔炎、皮炎、微血管

10、增生症等。成年人每天应摄入24mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和鱼等食品中。又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，能够治疗坏血病并且具有酸性,所以称作抗坏血酸。在柠檬汁、绿色植物及番茄中含量很高。维生素维生素C（四）植物（四）植物 1、生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机环状化合物。博落回果实 全草主要含有五种生物碱：血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、-别隐品碱、-别隐品碱。而博落回果实中总生物碱含量达5，随着对博落回有毒成分的分析研究，证明博落回中所含的生物碱在抗菌，抗肿瘤等方面有显著的药用效果，2、黄酮、黄酮 黄酮具有多种药理作用，

11、其中包括：抗氧化作用、黄酮具有多种药理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。蔬菜中的蔬菜中的“芹菜芹菜配质配质”可抑制致癌物质引起的细胞癌变；大豆中的可抑制致癌物质引起的细胞癌变；大豆中的“染料木素染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的发病率；来可大大降低乳癌、前列腺癌的发病率；来自茶叶的自茶叶的“茶多酚茶多酚”已被证实具有防止多种肿瘤（如已被证实具有防止多种肿瘤（如结直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮肤癌等）结直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮肤癌等）的功效。的功效。某些黄酮与黄烷酮已被证实有很强的抗心血管病某些黄酮与黄烷酮已被证实有很

12、强的抗心血管病作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。产品产品（五）微生物（五）微生物 抗生素来源于微生物，一般来说，抗生素是微生物的次级代谢产物，是利用发抗生素来源于微生物，一般来说，抗生素是微生物的次级代谢产物，是利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。抗生素是生物在其生命活动过酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。抗生素是生物在其生命活动过

13、程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性抑程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质。制他种生物机能的化学物质。 （一） -内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 在治疗上，在

14、治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感（结核杆菌对青（结核杆菌对青霉素不敏感）；而霉素不敏感）；而革兰氏阴性菌则对革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性脑膜炎双球菌和淋病双球菌对青霉素敏感），行性脑膜炎双球菌和淋病双球菌对青霉素敏感），而对链霉素、氯霉素而对链霉素、氯霉素等敏感等敏感。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。素方面意义重大。常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；常见的革兰

15、氏阴性菌有：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。革革兰兰氏氏染染色色法法五、生物制药的发展历程五、生物制药的发展历程天然生物材料的提取制药天然生物材料的提取制药发酵工程制药发酵工程制药酶工程制药酶工程制药细胞工程制药细胞工程制药基因工程制药基因工程制药六、生物药物研究新进展六、生物药物研究新进展v与疾病相关基因的发现与疾病相关基因的发现HGPv新型疫苗的研制新型疫苗的研制v与血管发生有关的细胞生长因子的研制与血管发生有关的细胞生长因子的研制v基因工程活性肽的生产基因工程活性肽的生产v蛋白质工程药物的开发蛋白质工程药物的开发v新的高效表达系统新

16、的高效表达系统v新剂型研究新剂型研究v其他其他生物药物特性生物药物特性1、药理学特性2、原料的生物学特性3、生产制备的特殊性4、检验的特殊性5、制剂要求的特殊性6、保藏及运输的特殊性生物药物的质量管理与控制生物药物的质量管理与控制生化药物：热源检查、过敏试验、异常毒性试验等第二章第二章生物药物的质量管理与控制生物药物的质量管理与控制一、一、新药研究开发的主要过程新药研究开发的主要过程二、二、生物药物的科学管理生物药物的科学管理三、三、生物药物质量的评价生物药物质量的评价四、四、药物的质量标准药物的质量标准五、五、常用定量分析法常用定量分析法六、六、基因工程药物质量控制基因工程药物质量控制高风险

17、的研发过程1 21 21 21 21 21 2个产品个产品个产品个产品个产品个产品研发一个新药平均需研发一个新药平均需研发一个新药平均需研发一个新药平均需12-15 12-15 12-15 12-15 年年年年, 8, 8, 8, 8亿美元亿美元亿美元亿美元发现发现发现发现探索性研究探索性研究探索性研究探索性研究想法想法想法想法药品药品药品药品12 - 15 12 - 15 12 - 15 12 - 15 年年年年充分性研究充分性研究充分性研究充分性研究I I期临床试期临床试验验II II 期临床试验期临床试验 III III 期临床试验期临床试验0 05 51010临床前药理学临床前药理学临

18、床前安全性临床前安全性筛选数百万的化合物筛选数百万的化合物临床药理学临床药理学& &安全性安全性新药研发的六个主要步骤新药研发的六个主要步骤一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测一、新药研究开发主要过程一、新药研究开发主要过程发现新药的途径发现新药的途径定向筛选：定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；广泛筛选：广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的

19、广泛筛选等；一药多筛：一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；药效关系研究：药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图1-1，1-2）；新方法、新技术：新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）；偶然发现。偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构主要二氢

20、吡啶类钙拮抗剂的化学结构一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立u根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或 现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案u天然物的提取和筛选天然物的提取和筛选植物：长春花长春碱、长春新碱太平洋红豆杉树紫杉醇动物：胰岛素、激素、天花疫苗u有机合成和筛选有机合成和筛选分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物

21、模型筛选 （药效、药代等） 化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE）u既有药物的分子改造（药物的升级换代）既有药物的分子改造（药物的升级换代） 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。u生物制品实体的设计、发现和筛选生物制品实体的设计、发现和筛选u其他途径：其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等二、临床前研究二、临床前研究u 原料药的研究原料药的研究 化学结构化学结构 元素分析、官能团分析、光谱分析、氨基酸序列分析、结晶水 理化性质理化性质 性状 理化常数（溶解性、晶型、油水分配系数、解离值、立体异构、其他） 新药的鉴别新药的鉴别 定性、专属

22、性定性、专属性 新药的纯度新药的纯度 方法的灵敏度方法的灵敏度 新药稳定性研究新药稳定性研究 物理稳定性 化学稳定性：影响因素试验、加速试验、留样考察、稳定性评价（有效期、使用期、储存器） 微生物稳定性u 化学或生物实体的工艺研发及产品制备化学或生物实体的工艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。u 生物学特性研发及方案确立生物学特性研发及方案确立药理学药代动力学毒理学u 处方研究处方研究物化性质最初的处方设计化学或生物实体的工艺研发及产品制备

23、化学或生物实体的工艺研发及产品制备l 该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；l 该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等；l 研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。生物学特性研发及方案确立生物学特性研发及方案确立u 目的目的 判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收

24、、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。u 参入范围参入范围 需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。生物学特性之药理学生物学特性之药理学u与治疗作用有关的主要药效学研究与治疗作用有关的主要药效学研究u 一般药理学研究一般药理学研究u 毒理学研究毒理学研究 -急性毒性试验 -大鼠长期毒性试验 -犬长期毒性试验 -皮肤刺激性试验 -皮肤过敏试验 -致突变试验 -生殖毒性试验 -致癌试验u 药物依赖性试验药物依赖性试验u 受试样品：受试样品：

25、API相关事宜；u 实验动物：实验动物：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）u 实验方法：实验方法： - -体外实验：体外实验：分子水平-酶系统工作 -细胞水平：细胞水平：体外细胞培养和样品测试 - -组织、器官水平组织、器官水平 - -整体动物实验整体动物实验u 实验分组：实验分组： 空白（模型）对照空白（模型）对照 阳性药对照阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量样品：低剂量、中剂量、高剂量u 给药方式：给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； u 生物统计处理生物统计处理与治疗作用有关的主要药效学研究与治疗作用有关的主要

26、药效学研究目的：目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。指导原则：指导原则：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。主要观察指标：主要观察指标：1 1、精神神经系统、精神神经系统2 2、心血管系统、

27、心血管系统3 3、呼吸系统、呼吸系统4 4、其它、其它一般药理学研究一般药理学研究目的：目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性 反应和死亡情况。动物：动物：样品：样品：方法：方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标结果：结果：LD50或最大给药量Note:Note: LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。 急性毒性试验急性毒性试验目目的的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度， 提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，

28、确定无毒反应剂量。动物：动物：样品：样品：方法：试验分组：方法：试验分组：对照组、低、中、高剂量 动物数：动物数： 给药方法：给药方法： 检测指标：检测指标： 一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它； 恢复性观察恢复性观察资料整理资料整理大鼠、犬长期毒性试验大鼠、犬长期毒性试验目目 的：的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激 反应情况。试验材料：试验材料：动物 受试物试验方法：试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。结果判断：结果判断：表1、2皮肤刺激试验皮肤刺激试验根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同，进行微生物回复

29、突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验1 1、微生物回复突变试验、微生物回复突变试验 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9）结果判定：结果判定：（1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有 量效关系。（2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意义。致突变试验致突变试验48-72h2 2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 阴性对照 结果判定：（1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。（2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。3

30、3、啮齿动物微核试验、啮齿动物微核试验 NIH小鼠给样品(溶媒、阳性药) 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定：（1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。（2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义的增加12-72h12-72h选合适选样时间计数1000个多染红细胞观察100个中期分裂相1 1、一般生殖毒性试验、一般生殖毒性试验 设计：合笼前给药，60-80d，14d。孕后雌鼠继续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。2 2、致畸敏感期毒性试验、致畸敏感期毒性试验 设计：于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6

31、-15d，兔6-18d，20d处死动物。 计录指标：孕鼠重、黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外观、1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。3 3、围产期毒性试验、围产期毒性试验 设计：孕中后期开始给药，至产后孕中后期开始给药，至产后21d21d（小鼠），（小鼠），28d28d（大鼠），（大鼠），31d31d（兔）。（兔）。 计录指标：母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。生殖毒性试验生殖毒性试验1 1、短期致癌试验：、短期致癌试验： 哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验2 2、动物长期致癌试验、动物长期致癌试验致癌试验致癌试验1

32、1、身体依赖性试验：、身体依赖性试验： 自然戒断试验自然戒断试验 替代试验替代试验 催促试验催促试验 诱导试验诱导试验2 2、精神依赖性试验、精神依赖性试验 药物依赖性试验药物依赖性试验生物学特性生物学特性药动学研究药动学研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代谢：metabolism 及排泄excretion ）方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学

33、性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径u 药物在生物样品中的分离和测定药物在生物样品中的分离和测定 1 1、灵敏度、灵敏度 2 2、特异性、特异性 3 3、重现性、重现性 4 4、标准曲线、回收率、标准曲线、回收率 5 5、待测样品测定、待测样品测定u 药动学参数测定药动学参数测定 1 1、药时曲线、药时曲线 2 2、主要参数、主要参数 静脉注射：t1/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表观分布容积 ）、CL（药物清除率） 、AUC（AUC:AreaUnderCurve ） 血管外给药：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰浓度）、Tmax（达峰时间）、AUC

34、u 药物的分布药物的分布u 药物的排泄药物的排泄u 血浆蛋白结合血浆蛋白结合药动学研究侧重内容药动学研究侧重内容处方研究处方研究物化性质物化性质溶解度分配系数溶解速率物理形态稳定性拟定、研发最初处方拟定、研发最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。三、新药研究申请三、新药研究申请（Investigational New Drug Application, IND)递交申请（临床研究方案）SFDA(或其他）审核 发

35、补、获得临床批件病例数时间目的阶段成功率（%）I期临床20100几个月安全性为主45II期临床几百几个月到2年某些短期安全性主要是有效性30III期临床几百几千14年安全性、有效性和剂量510四、临床试验四、临床试验+ +临床前研究（继续）补充临床前研究（继续）补充表：表： 临床试验的分期临床试验的分期NOTE:平均平均20个候选药物中的个候选药物中的1个最终被批准上市（参考：个最终被批准上市（参考：FDA consumer，1987；21：12）临床前研究的继续（补充）临床前研究的继续（补充）长期动物毒性产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化）生产和控制包装和标签设计五、新药申请

36、（五、新药申请（NDA）n 在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药 申请(NDA)以求获准上市新产品。接受、获得受理号SFDA(或FDA及其他）审核工厂检查、现场核查SFDA(或FDA及其他）决定六、上市及监测六、上市及监测IV期临床研究和上市后监测期临床研究和上市后监测理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格上市后的药物副作用（上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR) 报告报告发现并在15个工作日内报告SFDA(或FDA及其他）年度报告年度报告药品注册管理办法药品生产质量管理规范GLP良好药品试验研究规范GCP良好药品临

37、床试验规范二、生物药物的科学管理二、生物药物的科学管理药品的研制、生产、供应、临床使用全面质量控制科学管理制药工艺：从发现-药物上市发现临床前临床毒理注册生产GLPGCPGMP化学药物化学药物化学药物化学药物生物药物生物药物生物药物生物药物中药中药中药中药剂型开发剂型开发剂型开发剂型开发过程开发过程开发过程开发过程开发工业制药工业制药工业制药工业制药工业制药工业制药工业制药工业制药技术开发技术开发技术开发技术开发技术开发技术开发技术开发技术开发GLP药物非临床研究质量管理规范GCP 药物临床试验质量管理规范GMP 药品生产质量管理规范v药品安全试验规范（GLP）vGLP是GoodLaborat

38、oryPractice的简称，即药品安全试验规范，亦称药物非临床研究质量管理规范。v主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。v药物临床试验管理规范（GCP）vGCP是GoodClinicalPractice的简称，即药物临床试验管理规范。v药品临床试验是指在任何人体（病人或健康的志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。v制定GCP的目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。药品注册管理办法药

39、品注册管理办法简介简介vGMP简介简介v(一)显著特点：v1、药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，因此在生产和使用过程中，不允许有“万一”的错误。v2、药品从本质来说，对机体是一种异物，因此在使用方法上必须给予极大的关注。v3、药品是用于疾病的预防和治疗为目的，多数是给病人使用的，同正常人比较病人身体较弱，抵抗力不强，对药品的质量要求较高。v4、药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，这种属性决定了药品生产以至使用，必须加强质量上的管理。v(二)GMP总要求：所有医药工业生产，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有必要设备必须经过检验，所有人员必须经过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及

40、装备，使用合格原料，采用经过批准的生产方法，而且还必需具有符合条件的仓储及运输设施。v1、所有操作方法均应明文规定，且知道达到预期效果。v2、提供一切必要的装备，包括：经过培训在合适人员；合适的设备及维修服务；正确的材料、容器标签；经过批准的方法；合适的储存及运输。v3、操作方法应书写成文，用词简洁明了。v4、操作人员经常培训，能正确操作。v（三）GMP的三大要素：v1、人为产生的错误减小到最低；v2、防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；v3、保证产品高质量的系统设计。三、生物药物质量的评价一、生物药物质量检验的程序与方法基本程序：取样鉴别检查含量测定写出检验报告1、取样：2、药物的鉴别试

41、验：3、药物的杂质检查：4、药物的安全性检查：5、药物含量（效价）测定：6、检验报告的书写：二、药物的二、药物的ADME A表示吸收（表示吸收（absorption）；）； D表示分布（表示分布（distribution）；）； M表示代谢（表示代谢（metabolism）；）； E表示代谢（表示代谢（excretion）。）。三、生物药物质量的评价一、生物药物质量检验的程序与方法基本程序：取样鉴别检查含量测定写出检验报告1、取样：2、药物的鉴别试验：3、药物的杂质检查：4、药物的安全性检查：5、药物含量（效价）测定：6、检验报告的书写：四、四、药物质量的标准药物质量的标准为了控制药品质量，对

42、药品生产、储存、供应及使用各个环节应有一个统一的质量标准要求，以便执法部门定期进行监控，使药品质量的监管工作有法可依。药品的质量标准是药品生产和管理的依据，并具有法定的约束力。药典的内容药典药典(pharmacopoeia)：是一个国家记载药品规：是一个国家记载药品规格、标准的法典。由国家组织的药典委员会编写，格、标准的法典。由国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布实施，具有法律的约束力。并由政府颁布实施，具有法律的约束力。 药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求

43、、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据。检验、供应与使用的依据。一个国家的药典在一定程度上反映了这个一个国家的药典在一定程度上反映了这个国家药品生产、医疗和科学技术的水平。国家药品生产、医疗和科学技术的水平。 我国最早的药典是唐显庆我国最早的药典是唐显庆4 4年年( (公元公元659659年年) )颁布的布的新修本草新修本草（人又称人又称唐本草唐本草），是世界上最早的一部全国性，是世界上最早的一部全国性药典。典。 太平惠民和剂局方太平惠民和剂局方是我国第一部官方是我国第一部官方颁布的成方规范。颁布的成方规范。 药典与药品标准

44、中国中国1、国家药典：、国家药典： 国家药典的内容一般分为国家药典的内容一般分为凡例、正文、附录凡例、正文、附录凡例、正文、附录凡例、正文、附录三大部分。三大部分。2、部颁药品标准：、部颁药品标准： 部颁药品标准的性质与药典相同，也具有法律的约束力。部颁药品标准的性质与药典相同，也具有法律的约束力。新批准的药物符合其质量标准，经过两年试行期后，方可直新批准的药物符合其质量标准，经过两年试行期后，方可直接转为部颁标准。接转为部颁标准。3、地方药品标准：、地方药品标准： 药典与部颁药品标准所收载的品种，往往不能完全满足各药典与部颁药品标准所收载的品种，往往不能完全满足各地区对药品生产、销售、使用和

45、管理的需要。因此，对药典地区对药品生产、销售、使用和管理的需要。因此，对药典以外的某地区的常用药品、制剂的标准和规格，常制订地区以外的某地区的常用药品、制剂的标准和规格，常制订地区性的标准。性的标准。 国内生产药品的质量检验一般遵国内生产药品的质量检验一般遵守以上三级质量标准，进口药品、仿制守以上三级质量标准，进口药品、仿制国外药品等需要按照国外药典标准进行国外药品等需要按照国外药典标准进行检验。检验。其它国家药典其它国家药典 世界上大约有世界上大约有3838个国家有自己的药典，此个国家有自己的药典，此外还有国际和区域性药典。这些药典无疑外还有国际和区域性药典。这些药典无疑对世界医药科学技术交

46、流和国际贸易有极对世界医药科学技术交流和国际贸易有极大促进作用。现对主要药典加以介绍：大促进作用。现对主要药典加以介绍： 美国药典美国药典 简称称U.S.PU.S.P， 现行版行版为XXXX版版(2003(2003年年) )。 英国药典英国药典 简称称B.PB.P，现行版行版为20022002年版。年版。 日本药局方日本药局方 简称简称J.PJ.P，现行版为第，现行版为第改正版改正版(2001(2001年年) )。 欧洲药典欧洲药典 简称简称E.PE.P，现行版为第，现行版为第版版(2001(2001年年) )。 国际药典国际药典 简称称PhPhIntInt，世界，世界卫生生组织（WHOWHO

47、）为了了统一世界各国一世界各国药品的品的质量量标准和准和质量控制的方量控制的方法而法而编纂的。修纂的。修订中的国中的国际药典典为第三版，共分第三版，共分5 5卷出版，第卷出版，第1 1卷卷19791979年出版，第年出版，第2 2卷卷19811981年出版，年出版，第第3 3卷卷19881988年出版。年出版。 国际药典国际药典对各国无法律约束力，仅供各国编对各国无法律约束力，仅供各国编纂药典时作为参考标准。纂药典时作为参考标准。第四节第四节 生物药物常用的定量分析法生物药物常用的定量分析法1、酶法：、酶法： 通常包括两种类型：通常包括两种类型：一种是酶活力测定法，一种是酶活力测定法，另一种是酶分析法；另一种是酶分析法；2、电泳法：、电泳法： 在电解质溶液中，带电粒子或离子在电场在电解质溶液中，带电粒子或离子在电场作用下，以不同的速率向其所带电荷相反作用下，以不同的速率向其所带电荷相反的方向迁移，基于溶质在电场中的迁移速的方向迁移，基于溶质在电场中的迁移速率不同，达到分离的目的率不同，达到分离的目的3、理化检测法：包括重量分析法、滴定分析法、分光光度法、高效液相色谱法等。4、生物检定法：利用药物的生物体的作用以测定其效价和生物活性的一中方法。其应用范围包括如下几项：（1）药物的效价测定（2）微量生理活性物质的测定（3）某些有害杂质的限度检查