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1、结外DLBCL治疗策略主要内容原发结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)概况原发中枢的弥漫性大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL）治疗原发胃肠的DLBCL（PGI-DLBCL）治疗原发睾丸的DLBCL（PT-DLBCL）治疗原发乳腺的DLBCL（PB-DLBCL）治疗结外NHL发病率逐年增加来自华西医科大学的报道：对中国南部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学部位依次为：Waldeyers环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77结外高发NHL病因小结原发中枢的DLBCL免疫功能正常者病因不明免疫功能缺陷者
2、可能与EBV、疱疹病毒等感染相关原发胃肠的DLBCL幽门螺杆菌 HIV感染 EVB感染等免疫抑制原发睾丸的DLBCL病因不明，与HIV感染相关1. Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(S1): 4351; 2.World J Gastroenterol 2011 February 14; 17(6): 697-707；3. Blood Prepublished online November 26, 2013结外NHL的诊断结外NHL的诊断困难，因其形态多样，病理组织学无均一性，临床病理各有特点。目前针对原发结内或结外的NHL定义尚有争议睾丸DLBCL诊断：超声检查可显
3、示病灶及扩散范围；MRI可同时评估双侧睾丸及精索等；经腹股沟睾丸活检可获得病理样本。胃肠DLBCL诊断：临床表现无特异性，内镜检查重要，可表现为同质多灶病损中枢神经系统DLBCL诊断：有赖于脑部活检，之前应避免糖皮质激素应用以避免干扰诊断。 Bernatsky et al., 2006; Engels 2007; Ferry, 2008 ；Dawson et al., 1961; Blood Prepublished online November 26, 2013;Annals of Oncology 19: 19921999, 2008；Leukemia (2011) 25, 179718
4、07; 原发中枢的DLBCL治疗策略原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗策略探索主要内容PCNS-DLBCL概述手术治疗放射治疗（RT）化学治疗全身化疗：MTX为基础的化疗方案比较局部化疗：侧脑室MTX治疗安全有效？大剂量化疗与自体干细胞移植（ASCT）探索原发中枢的DLBCL概述原发中枢的NHL（PCNSL）占NHL的2-3%，其中90%以上为DLBCL类型PCNSL约占全部原发脑肿瘤的4%，男性好发，中位诊断年龄约60岁表现为头痛（55%）、感觉运动局灶型障碍（50%）、恶心（35%）等神经影像可见多病灶，额叶受累最多见活检具有确诊意义PCNSL的预后较差Leukemia & Lymphom
5、a, 2008; 49(S1): 4351原发中枢的DLBCL治疗手术治疗开颅手术在PCNSL中既没有治疗获益，也不能改善预后，还可能导致神经功能缺陷，不作为治疗的常规程序。但立体定位活检术可明确诊断。因激素可使病损缩小，干扰活检，活检术前应避免使用激素。（颅压增高威胁生命除外）1.Bellinzona. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 100105.2. Ann Neurol 2008; 63:662667放射治疗WBRT曾为标准治疗，照射剂量达60Gy，缓解率80-90%，但几乎全部复发。中位OS只有12-16个月，5年OS只有10%-29%。之后HD-MTX序贯WB
6、RT的方法因PFS（24-40个月）延长，CR率69-87%满意而广泛应用，但之后长期随访却在老年人中发生神经毒性（痴呆、死亡）为避免神经毒性，引发了对放射剂量的探索，并在化疗得到CR的患者是否再给予放疗的讨论目前的报道结果仍然存在争议。WBRT：全脑放疗Leukemia (2011) 25, 17971807WBRT的治疗价值仍有争议唯一的一项前瞻性3期研究（n=551）纳入了新诊断的PCNSL患者，比较了HD-MTX后加或不加WBRT的治疗效果Lancet Oncol 2010; 11: 103647在OS上两组没有统计学差异，但在PFS中，显示了WBRT的价值化学治疗化疗在PCNSL的治
7、疗中占有重要地位PCNSL的化疗需要药物能通过血脑屏障并保证使用常规剂量治疗的同时能够在脑实质、脑脊液中达到有效浓度。经过试验和临床证实，HD-MTX是各种化疗方案的核心。总剂量和输注速度是影响脑实质和脑脊液药物浓度的两个因素。其他药物还有大剂量阿糖胞苷、替莫唑胺、异环磷酰胺等。Lancet Oncol 2010; 11: 103647MTX为基础的化疗方案MTX为基础的不同化疗方案比较以上实验大致分为三种MTX1 g/m2 + WBRTMTX 3.5 g/m2 每 23 周一次，加WBRTMTX 8 g/m2 每 2 周一次，至治疗失败再进行WBRT综合上图中的数据，从安全性和有效性比较，认
8、为第二种较好。破坏血脑屏障的MTX治疗探索一项对1982-2005年新诊断149例PCNSL患者联合破坏血脑屏障和MTX为基础的动脉内化疗的研究结果如下：总缓解率81.9%, 中位OS 3.1 年，中位PFS 1.8 年，长期随访显示此方法避免了神经毒性，认知功能得到改善。但本治疗方法操作技术困难，需要全麻，急性并发症多，也限制了推广应用。J Clin Oncol 2009; 27: 35033509.侧脑室MTX治疗安全有效？对脑脊液的预防治疗目前尚无统一认识。软脑膜在PCNSL中受侵的发生率也随诊断的方法不同而异（MIR或脑脊液细胞检查等）因此一项多中心的研究探讨了在全身化疗的基础上加入脑
9、脊液局部预防治疗是否可以延长缓解。该研究纳入了65例新诊断PCNSL患者，给予HD-MTX (5 g/m2),HD-Ara-C (3 g/m2), 长春新碱, 烷化剂和地塞米松全身治疗，并联合脑室内化疗（MTX、激素和 Ara-C）结果如下：1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann Neurol 2010; 67: 182189侧脑室MTX治疗安全有效？总缓解率71%，OS为50个月，亚组分析中，60岁患者显示了更好的治疗效果。在之后的随访中，60的患者仍有57%生存，并且不存在化疗相关的神经毒性。1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann
10、 Neurol 2010; 67: 182189侧脑室MTX治疗安全有效？尽管全身化疗联合侧脑室灌注治疗，取得一定的疗效，但是在帽状腱膜下埋植的Ommaya 贮室引起的感染发生率高，故此方法也未得到广泛认可。但该试验证明在全身治疗初期就开始脑脊液内治疗，可使患者获益。也支持了“脑脊液是引起复发的残存肿瘤细胞的蓄水池”这一假说。1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann Neurol 2010; 67: 182189侧脑室MTX治疗安全有效？而一项回顾性队列研究却持相反结果：鞘内HD-MTX患者与未进行鞘内HD-MTX患者进行配对分析发现，在总生存、疾病控制和神经毒性方
11、面并无统计学差异。另一项比较治疗方案的回顾性研究也得出鞘内化疗与治疗结果无关的结论。综上所述，局部化疗的效果仍然有待进一步深入研究。1.Neurology 2002; 58: 15131520.；2. J Neurooncol 2002; 58: 175178大剂量化疗与ASCT探索对PCNSL有效的巩固治疗的需求和其他血液恶性肿瘤的治法借鉴，有学者探索了ASCT在PCNSL一线及复发难治患者中的应用。结果并不乐观，且伴随高复发率。随后还有学者在前人基础上调整新的诱导化疗方案，联合ASCT，并使用WBRT进行巩固治疗，在疗效上取得了一些进步。对于使用利妥昔单抗进行补充的综合治疗方案尚在研究当中
12、。1.J Clin Oncol 2003; 21: 41514156；2. J Clin Oncol 2003; 21: 24072414；3. J Clin Oncol 2006; 24: 38653870.原发胃肠的DLBCL治疗策略原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗策略探索主要内容PGI-DLBCL概述PG-DLBCL的治疗策略根除幽门螺杆菌（Hp）在PG-DLBCL治疗的地位手术治疗是否该退出PG-DLBCL的治疗？放射治疗（RT）与化疗联合？化疗在新药时代何去何从？PI-DLBCL的治疗策略尚无标准方案及回顾性研究的启示手术后是否化疗？PGI-DLBCL治疗展望原发胃肠的DLBCL概
13、述结外淋巴瘤最好发于消化道道（占30-40%），主要受累胃部，其次为小肠及回盲部。90%为B细胞类型，最常见的组织学类型是DLBCL。PGIL临床表现无特异性。手术治疗在目前治疗中的地位？放疗的时机？化疗方案选择？World J Gastroenterol 2011 February 14; 17(6): 697-707主要内容PGI-DLBCL概述PG-DLBCL的治疗策略根除幽门螺杆菌（Hp）在PG-DLBCL治疗的地位手术治疗是否该退出PG-DLBCL的治疗？放射治疗（RT）与化疗联合？化疗在新药时代何去何从？PI-DLBCL的治疗策略尚无标准方案及回顾性研究的启示手术后是否化疗？PGI
14、-DLBCL治疗展望根除Hp治疗抗幽门螺杆菌治疗对MALT类型有效，但对DLBCL类型尚有争议。尽管有学者认为Hp抗原与“含惰性MALT成份的PG-DLBCL”似乎不相关。但对于局限或广泛性PG-DLBCL，尤其伴随有惰性MALT成份的PG-DLBCL，都给与根除Hp疗。两项研究经抗生素根除Hp治疗“含惰性MALT成份的PG-DLBCL”后，60%的患者获得组织学CR，并且在之后的长期随访中仍未进展1.J Clin Oncol 2001; 19: 20412048.；2. J Clin Oncol 2001; 19: 42454251.手术治疗既往报道对于1、2期患者行胃切除术可以显著提高生存
15、。术后并发症（梗阻、穿孔、出血）可通过手术防治，且发生率低。但对于生存的改善目前仍不清楚是来自手术本身还是低肿瘤负荷（低LDH）?相反的报道称手术切除范围并不影响预后，更好的获益可能来自于手术联合化疗或联合放疗。更新的一些回顾性和前瞻性的报道称非手术治疗效果等同甚至好于手术治疗。手术治疗在PGL（DLBCL）中地位如何，还需要更多的前瞻性试验结果证明。1.Ann Oncol 1993; 4: 831837.；2. Gastroenterology 1993; 105: 16621671；3 . Ann Oncol 1997; 8: 419421.;4. Crit Rev Oncol Hemat
16、ol 2007; 63: 6571手术治疗较放/化疗10年OS无差异SG：手术或手术联合化疗和/或放疗；MG：化疗和/或放疗手术治疗较放/化疗的10年OS 未显示统计学差异(P = 0.25)Cirocchi et al. World Journal of Surgical Oncology 2011, 9:145放射治疗（RT）RT行巩固治疗的地位仍待商榷一项回顾性研究显示化疗+RT较单独化疗可以降低复发率。一项前瞻性研究应用6个疗程CHOP14+病变区域RT（40Gy）的方案，使42个月的存活率达到91%RT在PGL的治疗中扮演何种角色，还需要更多的临床研究探明。Leuk Lymphoma
17、 1999; 33: 531541.2. J Clin Oncol 2005; 23: 70507059化学治疗PGL的治疗方案在过去的二十年中发生了巨大的变化，但目前仍然存在很多争议，尚无标准治疗方案。既往的化疗方案有CHOP, CEOP 或 CNOP）利妥昔单抗因能够提高治疗获益而被加入新的治疗方案中。化疗的并发症包括幽门梗阻、出血。穿孔相对少见。J Clin Oncol 2006; 24: 31213127R-CHOP治疗早期PGL疗效好IPI, International Prognostic Index; MALT, MALT lymphoma plus diffuse large
18、B-cell lymphoma; F, female; M, male; CR, complete remission;PR, partial remission; II1, involvement of regional lymph nodes; II2, involvement of distant lymph nodes; ICE, ifosfamide, carboplatin and etoposide.不同治疗方法OS比较Ann Surg 2004;240: 4450589例胃DLBCL均为E、期，分为手术组、手术+放疗组、手术+化疗组和单化疗组。化疗采用CHOP方案，放疗40Gy
19、。结果显示完全缓解率各组类似，10年EFS单化疗组高达92%（P0.001），10年的总生存率单化疗组达96%（P0.001）经过手术的患者远期毒性更加严重。说明化疗放疗是原发胃DLBCL初始治疗的选择。 OS主要内容PGI-DLBCL概述PG-DLBCL的治疗策略根除幽门螺杆菌（Hp）在PG-DLBCL治疗的地位手术治疗是否该退出PG-DLBCL的治疗？放射治疗（RT）与化疗联合？化疗在新药时代何去何从？PI-DLBCL的治疗策略尚无标准方案及回顾性研究的启示手术后是否化疗？PGI-DLBCL治疗展望治疗尚无标准目前对于PIL(原发肠道的NHL)多应用手术切除病变肠段用以诊断和治疗。因PIL
20、病灶多且弥散，放疗可能不用于主要治疗手段。以蒽环类类药物为基础的全身化疗加放疗建议用于不适合手术的高度恶性DLBCL.一些研究显示术后化疗对患者有较好获益。1.World J Gastroenterol 2011 February 14; 17(6): 697-707；2.blood 2011 117: 1958-1965回顾性研究的启示对66例PI-DLBCL患者的回顾性研究分析了不同治疗方法（手术、放疗、化疗）对疗效的影响，结果显示：与单一治疗相比，综合治疗能够提高CR率，延长EFS，但OS无显著改善。与PG-DLBCL相比，PI-DLBCL拥有更多不良预后因素。外科手术可能更好改善PI-
21、DLBCL患者预后（需要前瞻性研究证明）Annals of Oncology 12 53-58,2001手术后是否需要化疗？局限性PI-DLBCL患者 (Lugano stage I/II)，手术加化疗较单纯化疗降低疾病复发率（15.3% vs.36.8%,p 0.001）显著提高3年OS（91% vs.62%, P 0 .001）显著提高3年PFS（82%vs.52%,P 0.001） 显著提高了CR率（85.3%vs.64.4%, P 0.001）blood 2011 117: 1958-1965小结PGI-DLBCL化疗为基本治疗，加用R比单纯化疗OS有更多获益。原发睾丸的DLBCL治疗
22、策略原发结外弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗策略探索主要内容PT-DLBCL概述PT-DLBCL治疗策略睾丸切除术全身化疗（化疗+利妥昔单抗）防止CNS复发防止对侧睾丸复发综合治疗研究治疗展望原发睾丸的DLBCL概述原发睾丸的淋巴瘤（PTL）是60岁男性最常见的睾丸恶性肿瘤，最常见的组织学类型为DLBCL，占50%-80%双侧同时发病概率为6%-10%，I，II期病变占72.7%PTL复发频率高，受累组织如CNS、皮肤、对侧睾丸等影像学检查和免疫组化可辅助诊断PTL的DLBCL类型，较原发结内的DLBCL预后更差1. Eur J Cancer. 1994;30A(12):1760-1764.;2.
23、J Clin Oncol. 2009;27(31):5227-5232原发睾丸的DLBCL治疗策略睾丸切除术睾丸切除术仅用于PTL的诊治目的仅切除睾丸和/或仅放疗，患者远期预后差需要更加全面的治疗和预防复发（CNS&对侧睾丸）方能改善生存1. nt J Radiat Oncol Biol Phys. 1982;8(10):1699-17032. J Clin Oncol. 2009;27(31):5227-5232原发睾丸的DLBCL治疗策略全身化疗（化疗与利妥昔单抗）按照5年为一个“治疗时代”的理论，PTL随着治疗方案不断改善而逐渐延长：1980-1985年诊断的中位OS仅有1.8年，但20
24、年之后中位OS还尚未达到（5年OS为62.4%）J Clin Oncol. 2009;27(31):5227-5232化疗改善预后来自MDACC（MD Anderson 癌症中心）的回顾性研究显示，随着化疗方案的改进，PTL生存逐步改善Leuk Lymphoma.2010;51(7):1217-1224.R-CHOP vs. CHOP一项来自英国哥伦比亚癌症机构（BCCA）的回顾性研究比较了R-CHOP(n=48)vs. CHOP(n=40)有效性。中位随访60个月,5年OS无差异，考虑可能由于R-CHOP组存在更多不利预后因素导致。该研究多因素分析显示，使用利妥昔单抗对TTP (P=0.00
25、6)和OS (P=0.009)均是良好预后因素。利妥昔单抗不会增加CNS复发的风险。ASH Annual Meeting Abstracts.2011;118(21):780.PTL治疗目的重点防止CNS复发IELSG回顾性分析显示 PTL的CNS复发风险持续存在，故PTL治疗的重点之一就是防止CNS复发J Clin Oncol 21:20-27.IELSG：International Extranodal Lymphoma Study Group 鞘内化疗能否防止CNS复发？鞘内化疗在诸多回顾性研究中报道的方法多种，疗效不一。鞘内化疗能否防止CNS复发的问题尚待探索作者发表年份 用法复发率V
26、itolo U,2011仅鞘内化疗6%Linassier C, 2002仅鞘内化疗6%Aviles A,2009鞘内+全身MTX化疗 0%1.J Clin Oncol. 2011;29(20):2766-2772.2. . Clin Lymphoma. 2002;3(3):167-172 .3. 3. Clin Lymphoma Myeloma.2009;9(5):386-389由于结内DLBCL在CNS预防复发使用大剂量全身MTX（methotrexate）化疗效果好，故有构想在PTL的CNS预防复发治疗中也使用大剂量全身MTX化疗。目前有IELSG-30 前瞻性研究设计，将静脉MTX(1.
27、5g/m2) 联合鞘内注射 脂质体阿糖胞苷预防CNS复发。阴囊放射治疗睾丸切除术+RT带来的是高复发率，单纯RT仅用于拒绝或不能接受全身化疗的患者。除了前述的CNS外，对侧睾丸也是肿瘤复发的避难所。IELSG的数据显示，对侧睾丸复发占所有PTL治疗失败的45%，是PTL治疗的另一重点。注意RT急性、慢性毒副作用1.Semin Oncol. 1999;26(3):259-269;2.J Clin Oncol. 2003;21(1):20-27.IELSG：International Extranodal Lymphoma Study Group 阴囊预防性照射可降低复发J Clin Oncol
28、21:20-27.阴囊预防性照射可显著降低睾丸复发率（P=0.0011）并改善了5年PFS(70 v 36%, P=0.00001) 和 OS (66 v 38%, P=0.00001)“R-CHOP”+RT+”IT-MTX”综合治疗此项研究给予53例新诊断PTL患者6-8个周期R-CHOP21，4次MTX鞘内注射(IT-MTX) 和对侧睾丸放射治疗 (30 Gy) ，其中分期为2期的患者再加区域淋巴结照射 (30到36 Gy)研究目的：增加获益，防止对侧睾丸和CNS复发。(*)在R-CHOP前两个周期内行12 mg MTX鞘内注射；() IF-RT ：involved field RT 受侵
29、犯区域放疗J Clin Oncol 29:2766-2772“R-CHOP”+RT+”IT-MTX”综合治疗研究结果显示研究结果显示：N%（95% CI）5年 PFS,为74% (59% - 84%); 5年 OS为 85% (71% - 92%); 5年TTP为18% (7% - 29%). 5年累积CNS复发率为6%(0% - 12%). 无对侧睾丸复发. 未发生不良反应导致的死亡。PD：疾病进展；TTP：至疾病进展时间TTP非PD累积死亡J Clin Oncol 29:2766-2772小结R-蒽环类为主的全身治疗联合大剂量MTX+鞘注+对侧睾丸放疗是PT-DLBCL的主要治疗总 结原发
30、结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)发病率增高，病因众多，诊断困难。原发中枢的弥漫性大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL）治疗策略手术不作为常规治疗全脑照射有待探讨化疗为主，还需寻找克服血脑屏障提高治疗效果的方法原发胃肠的DLBCL治疗策略PG-DLBCL的治疗策略根除Hp和手术治疗有争议放射治疗与化疗联合有前途PI-DLBCL的治疗策略手术为主加化疗疗效更佳原发睾丸的DLBCL(PT-DLBCL)治疗策略“R-CHOP”+RT+”IT-MTX”综合治疗疗效好美罗华简明处方信息完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2012年08月24日【药品名称药品名称】通用名： 利妥昔单抗注射液商品名： 美罗华 M
31、abThera英文名： Rituximab Injection【适应症适应症】本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP 化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8个周期联合治疗。CD20 阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。【用法用量】滤泡性非霍奇金淋巴瘤滤泡性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预
32、先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。初始治疗作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375 mg/m2 BSA（体表面积），静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP 方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375 mg/m2 BSA，连续8个周期（21天周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1天给药。复发后的再治疗首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375 mg/m2 BSA，静脉滴注4周，每周一次。弥漫大弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质
33、激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。利妥昔单抗应与CHOP 化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA ，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。初次滴注推荐起始滴注速度为50 mg/h；最初60 分钟过后，可每30 分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。以后的滴注利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30 分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。治疗期间的剂量调整不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。美罗华简明处方信息【不良反应不良反应】输注相关反应、感染、血液学事件、心血管
34、事件及神经系统不良反应等。【禁忌禁忌】非霍奇金淋巴瘤患者已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。类风湿性关节炎患者对处方中活性成分或任何辅料过敏者禁用。严重活动性感染或免疫应答严重损害（如低球蛋白血症，CD4 或CD8 细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗治疗同样，严重心衰（NYHA 分类IV）患者不应使用利妥昔单抗治疗。妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。【批准文号批准文号】进口药品注册证号100mg/10ml： S20120002；S20120003500mg/50ml：S20120004；S20120005分装批准文号100mg/10ml：国药准字 J20120019500mg/50ml：国药准字J20120020谢谢大家！结结 语语
