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1、上章复习上章复习1、试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤、试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。药物的活性和毒性的差异。2、为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物、为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？的毒性小？3、抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例、抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。药物说明。4、试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。、试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。5、氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是、氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。由哪两部分组
2、成的？并简述各部分的主要作用。第八章第八章 抗抗 生生 素素主讲主讲:田海英田海英n抗生素定义抗生素定义是是微生物的次生代谢产物微生物的次生代谢产物或或合成类似物，在体外能抑制微生合成类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。产生严重的毒副作用。抗生素应用：抗生素应用：n抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长用于治疗用于治疗细菌感染性疾病细菌感染性疾病n具有抗肿瘤活性具有抗肿瘤活性用于用于肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗n免疫抑制和刺激植物生长作用免疫抑制和刺激植物生长作用应用在应用在农业、畜牧和食品工业农业、畜牧和食品工业等等方面方面抗生素的来
3、源：抗生素的来源：n生物合成生物合成(发酵发酵)n化学全合成化学全合成n半合成方法半合成方法半合成抗生素半合成抗生素n通过通过结构改造结构改造增加稳定性增加稳定性降低毒副作用降低毒副作用扩大抗菌谱扩大抗菌谱减少耐药性减少耐药性改善生物利用度改善生物利用度提高治疗效力提高治疗效力改变用药途径改变用药途径抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制n抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成n抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖使细菌不能生长繁殖(-内酰胺抗生素内酰胺抗生素) )n与细胞膜相互作用与细胞膜相互作用n影响膜的渗透性，对细胞具有致命的
4、作影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用用(多粘菌素和短杆菌素多粘菌素和短杆菌素)n干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成n使细胞存活必需的酶不能被合成使细胞存活必需的酶不能被合成(利福霉素，利福霉素，氨基糖苷类，四环素类和氯霉素氨基糖苷类，四环素类和氯霉素)n抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制n阻止细胞分裂和（或）所需酶不能合成阻止细胞分裂和（或）所需酶不能合成(博博来霉素、喹诺酮类来霉素、喹诺酮类)按化学结构的分类：按化学结构的分类：n-内酰胺抗生素内酰胺抗生素n四环素类四环素类n氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素n大环内酯类大环内酯类n氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素耐药机制耐药机制n使抗生素分解或
5、失去活性使抗生素分解或失去活性n使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变n细胞特性的改变细胞特性的改变n细菌产生药泵将进入细胞的抗生细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞素泵出细胞1. -1. -内酰胺抗生素内酰胺抗生素n四个原子组成的四个原子组成的-内酰胺环内酰胺环-内酰胺环的作用内酰胺环的作用n发挥生物活性的发挥生物活性的必需基团必需基团在和细菌作用时，在和细菌作用时，-内酰胺环内酰胺环开环开环与细与细菌发生菌发生酰化酰化作用，作用，抑制抑制细菌的生长细菌的生长n环张力环张力比较大，使化学性质比较大，使化学性质不稳定不稳定易易产生开环导致产生开环导致失活失活-内酰胺抗生素的分类
6、内酰胺抗生素的分类(按结构分按结构分)青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类n经典经典非典型的非典型的-内酰胺抗生素类内酰胺抗生素类单环的单环的-内酰胺内酰胺 碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 结构特征结构特征n都具有一个都具有一个四元四元的的-内酰胺环内酰胺环n-内酰胺环通过内酰胺环通过氮原子氮原子和和邻近的碳原子邻近的碳原子与第与第二杂环相稠合二杂环相稠合(单环除外单环除外)n与氮与氮相邻相邻的碳原子连有一个的碳原子连有一个羧基羧基(具有单环结具有单环结构的诺卡菌素除外构的诺卡菌素除外)n-内酰胺环氮原子的内酰胺环氮原子的3位有一个位有一个酰胺基酰胺基侧链侧链立体结构立体结构
7、n稠合环稠合环不共平面不共平面n环上取代基的立体化学标位用环上取代基的立体化学标位用和和符号符号手性碳手性碳n青霉素类的绝对构型：青霉素类的绝对构型：2S、5R、6Rn头孢菌素类的绝对构型：头孢菌素类的绝对构型：6R、7R12456123567一一.青霉素类青霉素类:n天然青霉素：发酵制天然青霉素：发酵制得得n半合成青霉素半合成青霉素以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，为基本母核，引入适当的侧链而获引入适当的侧链而获得的稳定性更好，抗得的稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐菌谱更广，耐酸、耐酶酶12461.青霉素钠青霉素钠n(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2
8、-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧氧代代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐甲酸钠盐36结构特征结构特征n由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成胺侧链构成n由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成结构特点结构特点n由由-内酰胺环内酰胺环、五元的、五元的氢化噻唑环氢化噻唑环及及酰胺侧酰胺侧链链构成构成n-内酰胺环和五元的氢化噻唑环内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合骈合而成，而成，二个环的二个环的张力比较大张力比较大n-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不共不共平面平面，故，故不能共轭不能
9、共轭n易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内内酰胺环酰胺环破裂破裂n进攻来源于细菌，产生进攻来源于细菌，产生药效药效n进攻来源于其它，则进攻来源于其它，则失效失效发发 现现n第一个第一个用于临床的抗生素用于临床的抗生素n由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得理化性质理化性质n青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有微有特异性臭味；有吸湿性吸湿性。n青霉素钠或钾水溶液在室温青霉素钠或钾水溶液在室温易分解易分解n游离的青霉素为一个有机酸，游离的青霉素为一个有机酸，不溶于不溶于水水，溶于有机溶媒，溶于有机溶媒注
10、射给药注射给药n不能经口服给药不能经口服给药胃酸胃酸导致开环和侧链水解，导致开环和侧链水解，失活失活n只能只能注射给药注射给药青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水故用粉针，注射前用注射用水现配现现配现用用。稳定性稳定性在以下环境中：在以下环境中：n强酸性强酸性n弱酸性弱酸性n碱性或酶碱性或酶n胺或醇胺或醇强酸性强酸性n在在强酸性强酸性或或氯化高汞氯化高汞作用下，发生裂解，生作用下，发生裂解，生成成青霉酸和青霉醛酸青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释，青霉醛酸不稳定，释放放CO2，生存生存青霉醛青霉醛弱酸性弱酸性碱性或酶碱性或酶胺或醇胺或
11、醇n遇到遇到胺胺和和醇醇时，向时，向-内酰胺环内酰胺环进攻，生成进攻，生成青霉酰胺青霉酰胺和和青霉酸青霉酸酯酯作用机制作用机制n抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁的合成。的合成。n合成需要合成需要粘肽转肽酶粘肽转肽酶的催化。的催化。n-内酰胺酶就是内酰胺酶就是抑制粘肽转肽酶抑制粘肽转肽酶，使催化反应不能进行，从而使催化反应不能进行，从而阻碍细阻碍细胞壁的合成，导致细菌死亡。胞壁的合成，导致细菌死亡。选择性选择性n哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁n细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高高青霉素青霉素G对对G+的活性比较高的活性比较高也造成其也造成其抗菌谱
12、比较窄抗菌谱比较窄的原因。的原因。体内代谢体内代谢n临床注射给药后，能够临床注射给药后，能够迅速吸收迅速吸收n很快以很快以游离酸游离酸的形式经肾脏排出的形式经肾脏排出延长作用时间的方法延长作用时间的方法n与与丙磺舒丙磺舒合用，能抑制代谢，降低其排泄速度，合用，能抑制代谢，降低其排泄速度，延效延效n制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间间n普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 羧基酯化羧基酯化 在体内缓慢释放出青霉素在体内缓慢释放出青霉素G临床应用临床应用n主要用于主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部肺炎
13、球菌等引起的全身或严重的局部感染。感染。n第一个用于临床的第一个用于临床的天然天然的抗生素，不的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性能口服，用其钠盐，增强水溶性n临床通常用临床通常用粉针剂粉针剂使用缺点及不良反应使用缺点及不良反应n对酸不稳定对酸不稳定n只能注射给药，不能口服；只能注射给药，不能口服；n抗菌谱窄抗菌谱窄n对对G+的活性比较高的活性比较高n产生耐药性产生耐药性n对某些病人引起过敏反应，严重时会对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡死亡产生过敏的原因产生过敏的原因青霉素类青霉素类-内酰胺类抗生素的过敏原有内源内酰胺类抗生素的过敏原有内源性和外源性两种性和外源性两种n外源性外源性过敏
14、原主要来自过敏原主要来自-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类蛋白多肽类杂质。杂质。n内源性内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中用过程中-内酰胺环的内酰胺环的开环自身聚合开环自身聚合，生，生成的成的高分子聚合物高分子聚合物。过敏反应过敏反应n使用前使用前皮试皮试1,7位开环，聚合位开环，聚合712、苯唑西林钠苯唑西林钠耐酶耐酶12345结构特点结构特点 在在弱弱酸酸条条件件，微微量量铜铜离离子子的的催催化化下下，发发生生分分子子重重排排，生生成成苯苯唑唑青青霉霉烯烯酸酸。在在 339nm波波 长长 处处
15、 有有 最最 大大 吸吸 收收 峰峰 。作用特点作用特点n可口服、注射用药可口服、注射用药n主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染球菌和表皮葡萄球菌的周围感染甲氧西林甲氧西林第一个用于临床的第一个用于临床的耐酶耐酶青霉素。青霉素。耐酶青霉素耐酶青霉素n侧链具有侧链具有较大体积较大体积的基团取代的基团取代n阻止阻止了化合物与酶活性中心的了化合物与酶活性中心的结结合合广谱的半合成青霉素广谱的半合成青霉素n有一个手有一个手性碳原子性碳原子n临床用其临床用其右旋体，右旋体，其构型为其构型为R-构型构型阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin)对羟基苯甘对
16、羟基苯甘氨酸氨酸理化性质理化性质1.性状：性状：n白色或类白色结晶性粉末，味微白色或类白色结晶性粉末，味微苦。苦。n微溶于水，不溶于乙醇。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸碱两性酸碱两性：n羧基羧基(酸性酸性)、酚羟基、酚羟基(弱酸性弱酸性)n氨基氨基(碱性碱性)青霉素青霉素N (PenicillinN) Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应的氨基侧链引起聚合反应 Penicillins的构效关系的构效关系羧基是活性的必需基团，酯化羧基是活性的必需基团，酯化可失活，但有时也作成前药。可失活，但有时也作成前药。Penicillins的构效关系的构效关系Penicillins的构效关系的构效关系
17、侧链可以被不同的杂环侧链可以被不同的杂环取代，其活性可以得到取代，其活性可以得到适当的增强。适当的增强。Penicillins的构效关系的构效关系Penicillins的构效关系的构效关系-CH3或或-OCH3取代活性取代活性降低降低(3)DCC法法(2)酸酐法酸酐法 (1)酰氯法酰氯法 半合成青霉素衍生物半合成青霉素衍生物的化学合成方法的化学合成方法n以以PenicillinG为为原原料料，经经青青霉霉素素酰酰化化酶酶(Penicillinacylase)进进行行酶酶解解，生生成成6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸(6-APA)，是是半半合合成成青霉素的主要中间体。青霉素的主要中间体。n得得到到6
18、-APA后后，再再与与相相应应的的侧侧链链酸酸进进行缩合行缩合 PenicillinG经酶解生成经酶解生成6-APA6-APA与相应的侧链酸缩合与相应的侧链酸缩合 临床上半合成青霉素临床上半合成青霉素衍生物衍生物钠盐钠盐的制备的制备合成合成6-APA思考思考n为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ n天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。 二二.头孢菌素类头孢菌素类:分为分为：n天然头孢菌素：头孢菌素天然头孢菌素：头孢菌素C、头霉素头霉素Cn半合成头孢菌素半合成头孢菌素天然头孢菌素天然头孢菌素n头霉素头霉素C:n对对酶酶稳定稳定头孢菌素头孢菌素C:对对酸
19、酸较稳定较稳定7-ACA头孢菌素头孢菌素Cn头孢菌属真菌产生头孢菌属真菌产生n对对酸酸比较稳定比较稳定n能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对对G-亦有活性。亦有活性。结构特点结构特点n母母核核是是四四元元的的-内内酰酰胺胺环环与与六六元元的的氢氢化化噻噻嗪嗪环环骈骈合合而而成成，环环张张力力比比青青霉霉素素母核小。母核小。n结构中结构中C-2-C-3的双键可与的双键可与N-1的未共的未共用电子对用电子对共轭共轭，比，比Penicillins更稳定更稳定 n当受到亲核试剂对当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进内酰胺羰基的进攻时，攻时，C-3位位乙酰氧基乙酰氧基是
20、一个较好的是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致离去基团带着负电荷离去，导致-内内酰胺环开环，失活。酰胺环开环，失活。代代谢谢nC-3位的乙酰氧基进入体内后，易位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶被体内的酶水解水解，而代谢，而代谢失活失活。半合成头孢菌素半合成头孢菌素n现临床用药均为现临床用药均为半合成半合成头孢菌素头孢菌素n以头孢菌素以头孢菌素C或头霉素或头霉素C为为先导化合物先导化合物进行结构改造。进行结构改造。头孢氨苄头孢氨苄母核为母核为去乙酰氧基去乙酰氧基头孢霉烷酸头孢霉烷酸（7-ADCA)33临床用途临床用途n口服给药口服给药n对革兰氏阳性菌效果好对革兰氏阳性菌效果好n对革兰氏阴性
21、菌的效果较差对革兰氏阴性菌的效果较差n临床主要用于临床主要用于敏感菌敏感菌所致感染的治所致感染的治疗疗n呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗生殖器官等部位感染的治疗头孢乙腈头孢乙腈Cefacetrilen用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌n注射给药注射给药头孢唑林头孢唑林Cefazolin对革兰氏阴性杆菌的作用较强对革兰氏阴性杆菌的作用较强n耐酸和耐酶，耐酸和耐酶，作用时间较长作用时间较长n注射给药注射给药头孢拉定头孢拉定n对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效n可口服或注射给药可口服或注射给药头孢克洛头孢
22、克洛n主要用于革兰氏阳性菌主要用于革兰氏阳性菌n对胃酸稳定，口服给药对胃酸稳定，口服给药头孢呋辛头孢呋辛n对革兰氏阴性菌活性较强对革兰氏阴性菌活性较强n对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n注射给药注射给药头孢他啶头孢他啶3位季铵基团位季铵基团n对革兰氏阴性菌的作用突出对革兰氏阴性菌的作用突出n对绿脓杆菌作用强，超过其它抗生素对绿脓杆菌作用强，超过其它抗生素头孢西丁头孢西丁n对革兰氏阳性菌的对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱抗菌性能弱，对革兰，对革兰氏阴性菌作用强。氏阴性菌作用强。n与多数头孢菌素有拮抗作用与多数头孢菌素有拮抗作用头孢噻肟钠头孢噻肟钠n化学名：化学名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)
23、甲基甲基-7-(2-氨基氨基-4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亚氨基甲氧亚氨基)乙酰氨基乙酰氨基-8-氧氧代代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠甲酸钠结构特征：结构特征：n7-位的侧链酰胺位的侧链酰胺位是位是顺式顺式的甲氧肟的甲氧肟基。基。构效关系构效关系 理化性质理化性质1、性状：、性状：n白色、类白色或淡黄白色结晶；无白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭味臭或微有特殊臭味n易溶于乙醇，不溶于氯仿易溶于乙醇，不溶于氯仿2、稳定性、稳定性n光照下，甲氧肟基发生光照下，甲氧肟基发生顺反异构顺反异构n顺式异构体抗菌活性是反式异构体的顺式异构体抗菌活性是反式异
24、构体的40100倍。倍。n避光保存避光保存，水溶液注射剂临用前配制。，水溶液注射剂临用前配制。体内代谢体内代谢3-位的位的乙酰氧基乙酰氧基在血清中在血清中易水解易水解临床应用临床应用n对革兰氏对革兰氏阴性菌阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。n用于用于敏感敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染部位的感染n可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感
25、染性疾病的治疗功能低下的感染性疾病的治疗构效关系构效关系 7被被CH3、Cl、或含、或含N杂环取杂环取代，活性代，活性增强或改增强或改变体内药变体内药代动力学代动力学三三.非经典的非经典的-内酰胺抗内酰胺抗生素及生素及-内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂剂n非经典的非经典的-内酰胺抗生素类：内酰胺抗生素类：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂； 克拉维酸钾、舒巴坦克拉维酸钾、舒巴坦-内酰胺酶内酰胺酶n细菌产生的细菌产生的保护性酶保护性酶n使某些使某些-内酰胺抗生素在未到达内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其细菌作用部
26、位之前将其水解失活水解失活n产生产生耐药性耐药性的主要机制的主要机制-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n针对细菌对针对细菌对-内酰胺抗生素产生内酰胺抗生素产生耐耐药机制药机制而研究发现的一类药物。而研究发现的一类药物。n对对-内酰胺酶有很强的内酰胺酶有很强的抑制抑制作用作用n本身又具有本身又具有抗菌活性抗菌活性克拉维酸钾克拉维酸钾n又名：棒酸又名：棒酸n氧青霉烷酸氧青霉烷酸的结构的结构结构特点结构特点作用机制作用机制n克拉维酸的克拉维酸的环张力大环张力大，更易接，更易接受受-内酰胺酶结构中的内酰胺酶结构中的亲核基亲核基团团的进攻，产生不可逆的的进攻，产生不可逆的结合结合物。物。n可与多数可与多数-
27、内酰胺内酰胺酶牢固的结酶牢固的结合合。作用特点作用特点n第一个第一个用于临床的用于临床的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂n抗菌活性微弱抗菌活性微弱n单独使用无效单独使用无效，常与青霉素类药物，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。联合应用以提高疗效。 舒巴坦钠舒巴坦钠n为为不可逆不可逆竞争性竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n又叫氢霉烷砜又叫氢霉烷砜n作用机制同前作用机制同前青霉烯青霉烯舒他西林舒他西林n氨苄青霉素与舒巴坦以氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式的形式以次甲基以次甲基形成形成双酯结构的双酯结构的前体前体药物药物n口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素
28、与舒巴坦在血清中有较高的浓度血清中有较高的浓度单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素诺卡霉素诺卡霉素NocardicinsAn天然、有活性天然、有活性n对对酸、碱酸、碱都比较都比较稳定稳定n对各种对各种-内酰胺内酰胺酶酶都很都很稳定稳定n抗菌作用抗菌作用差差，至今，至今未未用于临床用于临床3-氨基诺卡霉素氨基诺卡霉素3-ANAn利用其利用其母核母核3-氨基诺卡霉素氨基诺卡霉素进行结构修进行结构修饰，制备多种衍生物饰，制备多种衍生物3氨曲南氨曲南n是是第一个全合成的第一个全合成的单环的单环的-内酰胺抗内酰胺抗生素，并用于临床。生素，并用于临床。13123124作用特点作用特点n对需氧的革兰氏阴性
29、菌包括绿脓杆菌有很对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性强的活性n对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，n对各种对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小。副反应小。n临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好感染、败血症等，疗效良好2.四环素类抗生素四环素类抗生素TetracyclineAntibiotics n四环素类抗生素由四环素类抗生素由放线菌放线菌产生的广产生的广谱抗生素谱抗生素n具有具有氢化并四苯氢化并四苯的基本骨架的基本骨架n包括土霉素、金霉素、四环
30、素及半包括土霉素、金霉素、四环素及半合成衍生物，主要是合成衍生物，主要是5、7位取代基位取代基不同不同土霉素土霉素5-OH，7-H金霉素金霉素5-H，7-Cl四环素四环素5-H，7-H123456789101112四环素四环素Tetracycline理化性质理化性质n1.酸碱性酸碱性：n含有含有酸性的酚羟基酸性的酚羟基和和烯醇羟基烯醇羟基及及碱性的二甲胺基碱性的二甲胺基，该类药物，该类药物均为两性化合物均为两性化合物n临床上用其盐酸盐临床上用其盐酸盐2.稳定性稳定性n干燥条件下比较稳定，但干燥条件下比较稳定，但遇光易变遇光易变色色。n在在酸性及碱性酸性及碱性条件下不够稳定，条件下不够稳定，易易
31、发生水解发生水解。酸性条件下酸性条件下(pH9)或或强酸性强酸性(pH2)溶液中溶液中,都都可引起可引起水解水解对硝基苯基对硝基苯基-2-氨基氨基-1,3-丙二丙二醇醇3.鉴别反应鉴别反应:n酸酸水解后，生成对硝基苯基水解后，生成对硝基苯基-2-氨基氨基-1,3-丙二醇，再与丙二醇，再与过碘酸过碘酸作用，氧化生成作用，氧化生成对硝基苯甲醛，与对硝基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼缩合，二硝基苯肼缩合，生成苯腙生成苯腙对硝基苯基对硝基苯基-2-氨基氨基-1,3-丙二丙二醇醇对硝基苯甲醛对硝基苯甲醛苯腙苯腙鉴别反应鉴别反应n本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺羟胺衍衍生物，在乙酸钠存在下与苯甲酰氯生物，在乙酸钠存在下与苯甲酰氯酰化酰化，再在弱，再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合络合物物合成合成琥珀氯霉素琥珀氯霉素n丁二酸单酯丁二酸单酯甲砜霉素甲砜霉素n甲砜基甲砜基n强吸电子，作用较强强吸电子，作用较强
