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1、认 识 误 区二甲双胍的使用（有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等）存在认识误区。 担心胃肠道反应 担心二甲双胍损害肝、肾功能 担心引起乳酸酸中毒等， 未能用足剂量而影响了发挥二甲双胍的剂量优势为糖尿病一线药物为糖尿病一线药物“二甲双胍二甲双胍”正名正名新认识新认识 第三军医大学第三军医大学 西南医院西南医院 内分泌科内分泌科1.1.历历 史史 回回 顾顾1918年，科学家从山羊豆中提取了胍类物质，但因其肝毒性而无法在临床使用。19201950年期间，许多胍类衍生物如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂广泛的应用。直到1957年，二甲双胍才首次
2、应用到临床上。苯乙双胍苯乙双胍和丁双胍丁双胍由于乳酸酸中毒风险已被撤离市场，目前双胍类制剂中仅有二甲双胍二甲双胍仍在临床上广泛使用。 近年来，有多个新型降糖药物上市，二甲双胍具有良好的单药与联合治疗的疗效和安全性，以及良好的卫生经济学效益，无论对于血糖控制，还是糖尿病心血管并发症的预防，二甲双胍都有明确疗效的临床证据。因此，二甲双胍已经成为全球控制糖尿病的一线首选用药。 认 识 误 区然而，在临床实际工作中，有部分临床医生和患者对二甲双胍的使用（有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等）存在认识误区。例如：因担心胃肠道反应未能用足剂量而影响了发挥二甲双胍的剂量优势；因担心二甲双胍损害肝、
3、肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。 1995年美国发表（11项研究）荟萃分析证实二甲双胍的疗效，同年二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）。1998年英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。近年国内多位内分泌临床专家、药学专家共同参与制订了二甲双胍临床应用专家共识，以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍。 2.2.药物作用机制药物作用机制2.1 二甲双胍作用机制 通过直接抑制肝脏的糖异生糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和
4、利用，降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；增加糖酵解；促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸B氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善糖尿病前期状况，提高胰岛B细胞对血糖的应答；升高胰高血糖素样肽（GLP-1）水平。 新新 近近 认认 识识2.2 二甲双胍是一种胰岛素增敏剂：胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理特征之一。机体在胰岛素抵抗的代偿反应是分泌更多的胰岛素，增加了胰岛的负担。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，它通过改善组织对胰岛素的敏感性，能增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出。3.3.药物的临床疗效药物的临床疗效3.1 降糖疗效： 可靠的短期和长期降糖疗效，单独使
5、用可有效降低2 型糖尿病患者的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG），可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降12，且不受体重影响。在相似的基线条件下（糖化血红蛋白水平），最佳有效剂量（2000 毫克天）的降糖疗效显著强于其他口服降糖药。二甲双胍单药治疗疗效不佳患者，联合其他口服降糖药，可进一步获得明显的血糖改善。联合胰岛素可降低血糖、改善血脂，同时减轻胰岛素引起的体重增加，减少胰岛素用量。3.2 3.2 减肥作用：减肥作用：它作为超重或肥胖2 型糖尿病患者的首选用药，研究结果显示，二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中的疗效相当，因此，体重高低不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素。 无论对
6、于超重患者，还是体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗2 型糖尿病的首选用药。 研究表明，新诊断的2型糖尿病患者二甲双胍单药治疗16周，可使体重正常（BMI 为18.523.9）、超重（BMI 为24.027.9）、肥胖（BMI28.0）患者， 体重分别下1.47、2.81、2.92 千克。而用磺脲类、格列酮类和胰岛素药物治疗，会伴有体重增加，以二甲双胍为基础的联合治疗能减轻上述药物对体重增加的影响。3.3 3.3 对于糖尿病的预防作用：对于糖尿病的预防作用：二甲双胍是第一个被证明能预防或延缓DM发生，可用于糖尿病前期人群，降低DM前期人群2型糖尿病的风险，且具有良好耐受性和
7、长期有效性。美国的一项糖尿病预防计划（DPP）研究显示，二甲双胍干预治疗3年可使DM发生率降低31，且在中年腹型肥胖者中干预效果最佳。2012年国际糖尿病联盟（IDF）全球全球2 2型糖尿病指型糖尿病指南南推荐，预防糖尿病最好选择生活方式干预，对于空腹血糖升高、年龄60 岁的肥胖人群，可给予二甲双胍干预。3.4 3.4 其他作用：其他作用：如具有心血管保护作用，二甲双胍是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍可以减轻胰岛素抵抗、降低高血糖且不导致低血糖和体重增加。二甲双胍降低心血管风险的作用独立于降血糖效应之外，有前瞻性研究和回顾性研究证实二甲双胍有改善微血管和大血
8、管功能的长期作用；二甲双胍通过缓解氧化应激和炎症、改善内皮功能和血脂谱等多种机制发挥大血管和微血管保护作用。此外，还有证据表明二甲双胍或有助于治疗多囊卵巢综合征和降低某些癌症的发病风险；多项研究显示，二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路。而AMPK通路的激活除了影响代谢外，也可能抑制肿瘤的发生和发展。4.用 药 原 则4.1 药物剂量调整原则： 二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d, 使用时应遵循“小剂量起始，逐渐加量”的剂量调整原则。二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2
9、550mg/d。2000mg/d可以降低HbA1c 2%，且胃肠道反应与1000mg或1500mg无明显差异。二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在4年内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制。4.2 药物用法： 开始时服用500 毫克/天或1000毫克/天，12周后加量至1000毫克/天，继续12 周加量1 次。最佳剂量为2000毫克/天（1000 毫克，2次/天，或2000毫克/天，分3次服）。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型1次/天，晚餐时或餐后立即服用。 考虑药物的
10、临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案： 建议起始500毫克，2次/天，如无明显胃肠道不良反应，2周后可增加至1000毫克，2次/天。可根据患者状况个体化治疗，每日总剂量15002550 毫克，分23次服用。老年人及肝肾功能不全的患者需要调整剂量（详见后）。剂型：目前国内外主要有单一成分的 二甲双胍普通片（每片250、500、850mg）、 二甲双胍缓释片或胶囊（每片500毫克）、二甲双胍肠溶片或胶囊（每片250 mg），以及与其他口服降糖药（如磺脲类药物或DPP-4抑制剂）组成的复方制剂复方制剂。 普通片剂在胃内崩解释放；肠溶片在从胃排空到肠道后崩解释放；缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地
11、溶出、释放；肠溶胶囊在肠道内溶出、释放。缓释片（胶囊）和肠溶片（胶囊）相对于普通片剂而言，可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的用药依从性。5.几点重要共识5.1 二甲双胍单药/在二甲双胍基础上的联合治疗都具有良好的疗效和安全性证据。二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加。5.2 二甲双胍不损伤肾脏 无证据表明二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关。二甲双胍本身不会对肾功能有影响。建议根据eGFR的水平调整二甲双胍的使用：患者eGFR60 ml/(min1.73m2)无需减量，eGFR在4560ml/(min1.73m2)时减量， 当eGFR45ml/
12、(min1.73m2)时停用。目前尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝肾功能正常患者长期应用不增加乳酸酸中毒风险。Cochrane协作组权威综述2010年荟萃分析表明：“没有来自前瞻性对照研究或观察性队列研究的证据表明，二甲双胍治疗与其他降糖治疗相比，会增加乳酸酸中毒的发生率”。（发生乳酸酸中毒10万分之几）5.3 二甲双胍治疗带来心血管获益 UKPDS显示：使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%，心肌梗死风险下降39%；UKPDS10年随访显示：二甲双胍治疗组大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素。中国
13、SPREAD研究结果显示： 对于有冠心病病史的2型糖尿病患者，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46%。 二甲双胍是目前唯一被2013 AACE 指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。5.4 二甲双胍的治疗可能与肿瘤发生的风险下降相关。5.5 5.5 禁忌证或不耐受的情况禁忌证或不耐受的情况肾功能障碍达到以下情况则禁用：血清肌酐水平1.5mg/dl(132mmol/L)(男性)，1.4mg/dl (124mmol/L)(女性)，或eGFR45ml/(min1.73m2)；需要药物治疗的充血性心衰和其他严重心、肺疾患；严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等；已知对盐酸
14、二甲双胍过敏；急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；酗酒者；接受血管内注射碘化对比剂者或全麻术前患者，应暂时停用；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。5.6 1型糖尿病的治疗 中国1型糖尿病诊治指南也支持1型糖尿病患者在使用胰岛素治疗的前提下联用二甲双胍，建议使用二甲双胍治疗，起始剂量500 毫克，3 次/天，最大剂量2000毫克/天。但不推荐用于l0岁以下的儿童。 新 认 识5.7 5.7 高龄老人高龄老人 80岁以上患者、肾小球滤过率（eGFR）45 毫升/分钟除外，如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理监测条件下，应用二甲双胍仍可取得良好的效果。因此，年龄并非二甲双胍治疗的
15、禁忌，但需要监测肾功能。肾小球滤过率在4560 毫升/分钟的老年患者，应减少剂量，如果45毫升/分钟则不能使用。5.8 5.8 肝功能不全患者肝功能不全患者 二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用二甲双胍，血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。 6.6.常见不良反应常见不良反应常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生常见于药物治疗的早期（大多发生于前10周），绝大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗
16、初期不良反应发生的有效方法。缓释制剂也可减少胃肠道症状。结结 语语二甲双胍从1957年首次在临床应用，到目前在2型糖尿病治疗一线用药地位，二甲双胍走过了辉煌的58年。随着国内外研究人员的不断努力和日益增多的循证医学证据，二甲双胍在国内外糖尿病指南中的地位还将继续得到巩固。随着广大的医务人员和病员学习、了解二甲双胍的相关知识信息，可以预见，历久弥新的二甲双胍在未来治疗糖尿病的进程中还会发挥更为重要的作用，并有望在其他更多的疾病治疗领域中崭露头角。萋萋菜几十年过去了，它还是我童年时见到的老样子。叶子边缘长满了刺，却又在夏季开出淡紫色好看的花儿来。它的茎把花托举在头顶上，似乎是怕花儿受了委屈。那时，
17、因为它的叶子上有刺，我一点也不喜欢它，甚至都不愿碰到它。独独觉得它淡紫色的花儿很好看，用手去摸，像丝绸一样柔滑，有点凉丝丝的感觉。它的家族很强大，沟边、坡地、田里随处可见。它是贪吃的猪的最爱。我常把它连同别的草一起割回家喂猪，割的时候也是很小心地去拿，生怕扎了手。回到家里，我把篮子里的草扯出一些来，扔到正在圈里睡觉的猪跟前，那头猪似乎是闻到了青草的味道，连忙拖着肉嘟嘟的身子爬了起来，大口咀嚼，嘴巴还发出很大的声音。我看它吃萋萋菜的时候，一点也不觉得扎嘴，还摆出一副很享受的样子给我看。我没吃过萋萋菜，自然也不知道它的味道。有一次我割草不小心把手指割破了，母亲就在门前顺手摘几片鲜嫩的萋萋菜叶子，放
18、在手里搓揉出绿色的汁液，把汁液抹在我的伤口上，又把揉搓过的叶子放在伤口处，让我按一会儿，手指果然不流血了，过了几天，伤口就好了。小时候村里大多都是草房子，房前屋后的树多。马蜂窝也多。屋檐下，树枝上到处都是。谁要是从马蜂窝附近经过，马蜂冷不丁就会飞过来，在你头上脸上给你一钩子。我常常逞英雄，拿根竹竿子去戳那马蜂窝，然后撒腿就跑，总能听到马蜂骂着追上来。因此，我的额头、眼睛、两颊都被马蜂狠狠地亲过。有时眼睛肿得都看不清路。母亲用萋萋菜的汁液给我敷在红肿的地方，没多久，不疼了，红肿也消了。我是好了伤疤忘了疼的人，又咽不下被马蜂欺负这口气，因此，眼睛肿得看不清路也就成了常有的事。我怕母亲责骂，就自己去
19、摘萋萋菜的叶子来消肿止痛。从那以后，我对萋萋菜有了好感。觉得它像一个默默奉献的人。长大后，我才知道萋萋菜不仅可以止血消肿，还是很好吃的野菜。在春夏季节，采鲜嫩的萋萋菜，放入米汤里煮沸，撒上盐，味精，香油和葱末，便是味道鲜美的菜粥。直到现在，几十年过去了，每当我受伤流血的时候，第一个想到的总是萋萋菜。然而，在这座我居住的小城里，来到我身边的却是碘伏，消炎药，止痛药之类的药物。萋萋菜还一直住在乡下，即便村子里的人都涌入了城市，它也不愿离开。洋槐树洋槐树的枝条上有刺，刺都长在叶子的根部。每到夏天，枝条上就垂挂着一串串白色小花，周围的空气变得香香的、甜甜的，招来成群的蜜蜂。洋槐花，摘萋萋菜几十年过去了
20、，它还是我童年时见到的老样子。叶子边缘长满了刺，却又在夏季开出淡紫色好看的花儿来。它的茎把花托举在头顶上，似乎是怕花儿受了委屈。那时，因为它的叶子上有刺，我一点也不喜欢它，甚至都不愿碰到它。独独觉得它淡紫色的花儿很好看，用手去摸，像丝绸一样柔滑，有点凉丝丝的感觉。它的家族很强大，沟边、坡地、田里随处可见。它是贪吃的猪的最爱。我常把它连同别的草一起割回家喂猪，割的时候也是很小心地去拿，生怕扎了手。回到家里，我把篮子里的草扯出一些来，扔到正在圈里睡觉的猪跟前，那头猪似乎是闻到了青草的味道，连忙拖着肉嘟嘟的身子爬了起来，大口咀嚼，嘴巴还发出很大的声音。我看它吃萋萋菜的时候，一点也不觉得扎嘴，还摆出一
21、副很享受的样子给我看。我没吃过萋萋菜，自然也不知道它的味道。有一次我割草不小心把手指割破了，母亲就在门前顺手摘几片鲜嫩的萋萋菜叶子，放在手里搓揉出绿色的汁液，把汁液抹在我的伤口上，又把揉搓过的叶子放在伤口处，让我按一会儿，手指果然不流血了，过了几天，伤口就好了。小时候村里大多都是草房子，房前屋后的树多。马蜂窝也多。屋檐下，树枝上到处都是。谁要是从马蜂窝附近经过，马蜂冷不丁就会飞过来，在你头上脸上给你一钩子。我常常逞英雄，拿根竹竿子去戳那马蜂窝，然后撒腿就跑，总能听到马蜂骂着追上来。因此，我的额头、眼睛、两颊都被马蜂狠狠地亲过。有时眼睛肿得都看不清路。母亲用萋萋菜的汁液给我敷在红肿的地方，没多久
22、，不疼了，红肿也消了。我是好了伤疤忘了疼的人，又咽不下被马蜂欺负这口气，因此，眼睛肿得看不清路也就成了常有的事。我怕母亲责骂，就自己去摘萋萋菜的叶子来消肿止痛。从那以后，我对萋萋菜有了好感。觉得它像一个默默奉献的人。长大后，我才知道萋萋菜不仅可以止血消肿，还是很好吃的野菜。在春夏季节，采鲜嫩的萋萋菜，放入米汤里煮沸，撒上盐，味精，香油和葱末，便是味道鲜美的菜粥。直到现在，几十年过去了，每当我受伤流血的时候，第一个想到的总是萋萋菜。然而，在这座我居住的小城里，来到我身边的却是碘伏，消炎药，止痛药之类的药物。萋萋菜还一直住在乡下，即便村子里的人都涌入了城市，它也不愿离开。洋槐树洋槐树的枝条上有刺，
23、刺都长在叶子的根部。每到夏天，枝条上就垂挂着一串串白色小花，周围的空气变得香香的、甜甜的，招来成群的蜜蜂。洋槐花，摘了来做槐花汤、槐花糕，都是极好的美味。村子里，家家都有几棵洋槐树。一处大宅子的前面，也有一棵洋槐树，有一个大人的怀抱粗。灰褐色的树皮，裂纹也多。夏来开花，秋来结果。宅子上住着一大户姓张的人家，好几十口人。倒也是人丁兴旺。几天前，他们这个宅子上的一个男人死了。他是第十个，刚过完五十岁生日。还有一个弟兄也生着病。家人都说，只怕也会跟着刚死的兄弟去了。村里的人都说他家的宅子有问题，风水不好。要不怎么会接二连三地死人呢？住在最前排的老大，五十八岁就死了，听说是肝癌晚期。没过几年，他的两个
24、儿子也跟着去了。一个也是跟他父亲一样的病，另一个是出了车祸。接着，就是他的堂兄弟，病死的病死，车祸的车祸。生的病都是一样的肝癌，车祸也相似。都是别人撞的他。最小去世的才二十多岁，刚结婚。这处宅子变得越来越神秘了。小一辈的子孙能买得起房子的都去了县城。谁都不愿在这里住下去，宅子似乎是感染了瘟疫一样使人害怕。就连村里的人家串门，也不上这处宅子去。听村里的人说，多年前，他们家盖新房，就去挖这棵洋槐树做屋梁，那时洋槐树正开着花。一锨挖下去，从土里扑棱棱飞出一窝白鸽子。似乎是那些落了的槐花成了精，到了泥土里变成了白鸽子。没多久，他们家就开始死人了。一个接着一个的。也有人说，他们这宅子前面原先是一座乱坟地
25、，这棵洋槐树最初就长在坟地里。坟地边有个大坑。每到清明，就有人在那儿哭着烧纸钱。所以他家的阴气太重。就这样，越说越邪乎，那棵洋槐树就成了罪魁祸首。可谁也不敢动它。洋槐树如今长得更粗了，炎热的夏季枝叶如盖，似乎要为那附近的人送去更多的阴凉，冬季落叶满地，也只剩那些虬曲的枝干听着风声。依然是循着季节开花结果，好像村子里对它的传言，它也不去做出辩驳，也不觉得委屈，只管过着自己的日子。了来做槐花汤、槐花糕，都是极好的美味。村子里，家家都有几棵洋槐树。一处大宅子的前面，也有一棵洋槐树，有一个大人的怀抱粗。灰褐色的树皮，裂纹也多。夏来开花，秋来结果。宅子上住着一大户姓张的人家，好几十口人。倒也是人丁兴旺。
26、几天前，他们这个宅子上的一个男人死了。他是第十个，刚过完五十岁生日。还有一个弟兄也生着病。家人都说，只怕也会跟着刚死的兄弟去了。村里的人都说他家的宅子有问题，风水不好。要不怎么会接二连三地死人呢？住在最前排的老大，五十八岁就死了，听说是肝癌晚期。没过几年，他的两个儿子也跟着去了。一个也是跟他父亲一样的病，另一个是出了车祸。接着，就是他的堂兄弟，病死的病死，车祸的车祸。生的病都是一样的肝癌，车祸也相似。都是别人撞的他。最小去世的才二十多岁，刚结婚。这处宅子变得越来越神秘了。小一辈的子孙能买得起房子的都去了县城。谁都不愿在这里住下去，宅子似乎是感染了瘟疫一样使人害怕。就连村里的人家串门，也不上这处
27、宅子去。听村里的人说，多年前，他们家盖新房，就去挖这棵洋槐树做屋梁，那时洋槐树正开着花。一锨挖下去，从土里扑棱棱飞出一窝白鸽子。似乎是那些落了的槐花成了精，到了泥土里变成了白鸽子。没多久，他们家就开始死人了。一个接着一个的。也有人说，他们这宅子前面原先是一座乱坟地，这棵洋槐树最初就长在坟地里。坟地边有个大坑。每到清明，就有人在那儿哭着烧纸钱。所以他家的阴气太重。就这样，越说越邪乎，那棵洋槐树就成了罪魁祸首。可谁也不敢动它。洋槐树如今长得更粗了，炎热的夏季枝叶如盖，似乎要为那附近的人送去更多的阴凉，冬季落叶满地，也只剩那些虬曲的枝干听着风声。依然是循着季节开花结果，好像村子里对它的传言，它也不去做出辩驳，也不觉得委屈，只管过着自己的日子。
