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1、第二十一章第二十一章 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(Calcium channel blockers or calcium antagonists)P193-205内容提要内容提要l离子通道分类离子通道分类l离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能l钙通道阻滞药钙通道阻滞药important离子通道药理学离子通道药理学Patch-clamp技术技术新药开发新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定Nehe
2、rSakmannHodgkinHuxley19631963年诺贝尔奖，提出离年诺贝尔奖，提出离子通道概念子通道概念19911991年诺贝尔奖，提出膜年诺贝尔奖，提出膜片钳技术片钳技术膜片钳膜片钳 (Patch-clamp)技术技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样品池单细胞单细胞K+Ca2+Na+-电极电极电极电极-Patch Clamp 离子通道的分类离子通道的分类电压门控性通道电压门控性通道（Voltage gated channels, VDC）配体门控性通道配体门控性通道（Ligand gated channels)机械门控性通道机械门控性通道（Mec
3、hanically gated channels) 离子通道的特性离子通道的特性l离子选择性离子选择性l门控特性门控特性 电压门控性通道的结构电压门控性通道的结构 电压门控性通道的结构电压门控性通道的结构钠或钙通道钠或钙通道 (sodium or calcium channels)OutIn P loop: ion selectivity S4: voltage sensorNa+,Ca2+NC电压门控钾通道电压门控钾通道(potassium channels)LRVIRLVRVFRIFKLSRHS+ + + + + +OutsideInsideS6HO2CS1S2S3S4S5H2NK+NNN
4、CCCCN P loop: ion selectivity S4: voltage sensor内向整流钾通道内向整流钾通道 (Inward rectifier K+ channels)M1M2HO2CH2NInsideP-RegionOutsidemembraneNote: No “voltage sensor”K+有利于维持细胞的静息电位和参与复极化过程有利于维持细胞的静息电位和参与复极化过程离子通道的生理功能离子通道的生理功能l决定细胞的兴奋性、不应性和传导性决定细胞的兴奋性、不应性和传导性； l介导兴奋介导兴奋- -收缩耦联和兴奋分泌耦联收缩耦联和兴奋分泌耦联； l调节血管平滑肌的舒缩
5、活动调节血管平滑肌的舒缩活动； l参与细胞跨膜信号转导过程参与细胞跨膜信号转导过程； l维持细胞正常形态和功能完整性维持细胞正常形态和功能完整性；钙通道的类型钙通道的类型l受体调控的钙通道受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)；l电压依赖的钙通道电压依赖的钙通道(voltage dependent calcium channel，VDC)，根椐其电导值及动力学特性的，根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：不同又分若干亚型：L、T、N、P、Q、R等等电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道性质性质T通道通道L通
6、道通道N通道通道P通道通道R通道通道电导电导（pS） 58 1115 1025 1020 15激活激活(mV)低（低（-70） 高（高（-30）高（高（-30）高（高（-30）高（高（-40）失活速度失活速度 快快 慢慢 中等中等中等中等慢慢 快快渗透性渗透性Ba2+=Ca2+Ba2+Ca2+Ba2+Ca2+ ?Ba2+Ca2+分布分布 广泛广泛心血管、神心血管、神经元经元 神经元神经元 神经元神经元神经元神经元功能功能起搏、起搏、EC/SS耦耦联，细胞生长联，细胞生长EC/SS耦联，耦联，动作电位动作电位神经递质释放神经递质释放神经递质释放神经递质释放神经递质释神经递质释放放硝苯地平硝苯地平
7、 +维拉帕米维拉帕米 +米贝地尔米贝地尔 + + ？ ？ ？Cd+ - + + - +各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较Ca2+: 0.1 MCa2+: 1.0 M渗透性（间隙连接）渗透性（间隙连接）Ca2+通道通道Ca2+依赖性离子通道依赖性离子通道腺体分泌腺体分泌收缩性收缩性兴奋性兴奋性调节基因表达调节基因表达钙通道提高钙通道提高Ca2+i的生理作用的生理作用细胞外液细胞外液Ca2+ 12 mmol/L细胞内液细胞内液Ca2+ 0.1 1 mol/L 心肌胞浆心肌胞浆 Ca2+ 0.1 10 mol/L内质网腔内质网腔Ca2+
8、30 1000 mol/L线粒体线粒体Ca2+ 10 mmol/L 钙拮抗药是指能选择性地阻滞钙拮抗药是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，浓度，从而影响细胞功能的药物。从而影响细胞功能的药物。 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(calcium channel blockers or calcium antagonists)钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类（WHO）（一）选择性钙拮抗药（一）选择性钙拮抗药二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平硝苯地平(nifedipine)
9、、尼卡地、尼卡地平平(nicardipine)、尼群地平、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平、氨氯地平(amlodipine)、尼、尼莫地平莫地平(nimodipine)等。等。 苯并噻氮卓类（苯并噻氮卓类（benzothiazepine, BTZs）：地尔硫卓）：地尔硫卓(diltiazem)、克、克仑硫卓仑硫卓(clentiazem)、二氯呋利、二氯呋利(diclofurine)等。等。苯烷胺类苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米维拉帕米(verapamil)、加洛帕、加洛帕米米(gallopamil)、噻帕米、噻帕米(tiapamil)等。等。
10、（二）非选择性钙拮抗药（二）非选择性钙拮抗药二苯哌嗪类二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)：氟桂利嗪等：氟桂利嗪等 普尼拉明类：普尼拉明等普尼拉明类：普尼拉明等其它类：卡罗维林等其它类：卡罗维林等心痛定心痛定异搏定异搏定lI类：选择性作用于类：选择性作用于L-型钙通道型钙通道Ia类：二氢吡啶类类：二氢吡啶类Ib类：地尔硫卓类类：地尔硫卓类Ic类：苯烷胺类类：苯烷胺类Id类：粉防己碱类类：粉防己碱类lII类：选择性作用于其它电压门控钙通道类：选择性作用于其它电压门控钙通道作用于作用于T型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬作用于作用于N-型钙通道
11、：芋螺毒素型钙通道：芋螺毒素作用于作用于P-型钙通道：某些蜘蛛毒素型钙通道：某些蜘蛛毒素lIII类：非选择性钙通道调节物类：非选择性钙通道调节物 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类（国际药理学联合会）（国际药理学联合会）按药物发展过程及特点分类按药物发展过程及特点分类 第一代第一代: :维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 第二代第二代: :血管选择性血管选择性: :非洛地平非洛地平, ,尼莫地平尼莫地平 第三代第三代: :血管选择性强血管选择性强, ,半衰期长，作用久半衰期长，作用久 普拉地平普
12、拉地平, ,氨氯地平氨氯地平钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制除极化除极化复极化复极化失活失活硝苯地平结合位点硝苯地平结合位点维拉帕米结合位点维拉帕米结合位点l维拉帕米维拉帕米、地尔硫卓作用于开放态，地尔硫卓作用于开放态，促使通道向失活状态转化促使通道向失活状态转化l硝苯地平作用于硝苯地平作用于失活失活态态，阻止向激活状态转化，阻止向激活状态转化。 钙通道阻滞药的作用机制钙通道
13、阻滞药的作用机制频率频率（使用）（使用）依赖性依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关即开放的频率越快，药物作用越强。但相关即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。尔硫卓明显，而硝苯地平则无。mV+20-900药理作用药理作用- -对心肌的作用对心肌的作用负性肌力负性肌力Ca2+i:Ca2+内流内流“兴奋兴奋-收缩脱耦联收缩脱耦联”心肌收缩力心肌收缩力（整体与离体区别？）（整体与离体区别？）扩血管扩血管交感交感收缩力收缩力抵消抵消（硝苯地平）硝苯地平）维拉帕
14、米（维拉帕米（4） 地尔硫卓（地尔硫卓（2）硝苯地平硝苯地平（1）Excitation-contraction couplingICaL负性频率和负性传导负性频率和负性传导-治疗室上性心动过速治疗室上性心动过速 药理作用药理作用- -对心肌的作用对心肌的作用Ca2+内流内流4相自发除极速率相自发除极速率窦房结窦房结自律自律 0相除极相除极房室结房室结传导速度传导速度心率心率维拉帕米，地尔硫卓（维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（硝苯地平（01） 钙拮抗药钙拮抗药 CM（钙调蛋白）（钙调蛋白）Ca2+通道开放通道开放 细胞内细胞内Ca2+ 激活激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白轻链激酶肌凝
15、蛋白轻链激酶) MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化肌凝蛋白轻链磷酸化) Actin(肌纤蛋白肌纤蛋白)与与肌动蛋白作用肌动蛋白作用 肌丝滑动肌丝滑动 肌肉收缩肌肉收缩 钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理 药理作用药理作用- -对平滑肌的作用对平滑肌的作用血管平滑肌血管平滑肌 特点：特点： 扩小扩小外周阻力外周阻力后负荷后负荷; 对痉挛性收缩血管作用更强；对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平硝苯地平（5） 维拉帕米维拉帕米（4）地尔硫卓（地尔硫卓（3） l 舒张动脉舒张动脉- -尤冠状动脉尤冠状动脉-治疗心绞痛治疗心绞痛
16、l 脑血管脑血管-增加血流量，尼莫地平增加血流量，尼莫地平l 外周血管外周血管-治疗外周血管痉挛性疾病治疗外周血管痉挛性疾病l 肾血管肾血管-增加肾血流量，排钠利尿增加肾血流量，排钠利尿其它平滑肌其它平滑肌 支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌药理作用药理作用- -对平滑肌的作用对平滑肌的作用三种钙通道阻滞药心血管效应比较表三种钙通道阻滞药心血管效应比较表 效效 应应 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 负性肌力作用负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用负性频率作用 1 5 5 负性传导作用负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用舒张血管作用 5
17、 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度指作用强度由弱到强的程度由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显抵消负性肌力，硝苯地平最明显l减少钙内流，减轻减少钙内流，减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害；超载所造成的动脉壁损害；l抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；l抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；l硝苯地平使胞内硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶对胆固醇酯水解活性溶酶体酶对胆固醇酯水解活性动动脉壁脂蛋
18、白代谢脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇细胞内胆固醇药理作用药理作用- -抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化l对红细胞对红细胞 减轻减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤超负荷对红细胞的损伤l对血小板活化的抑制作用对血小板活化的抑制作用-地尔硫卓地尔硫卓 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集聚集药理作用药理作用- -改善组织血流作用改善组织血流作用临床应用临床应用- -高血压高血压l严重高血压，或兼有冠心病严重高血压，或兼有冠心病- -选硝苯地平选硝苯地平l兼有脑血管病兼有脑血管病- -尼莫
19、地平尼莫地平l伴有快速型心律失常伴有快速型心律失常- -维拉帕米维拉帕米l变异型心绞痛变异型心绞痛- -休息时发作休息时发作, ,冠脉痉挛冠脉痉挛, ,硝苯地平首选；硝苯地平首选；l稳定型心绞痛稳定型心绞痛- -三种均可用；三种均可用； 劳累时发作，血液供不应求。维拉帕米维拉帕米, , 地尔硫卓地尔硫卓负性频率, 负性肌力心率,心收缩力心耗氧量,舒张血管冠脉流量与硝硝酸酯类酸酯类合用，效佳；l不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛- -较严重，昼夜发作，维拉帕米和地尔硫较严重，昼夜发作，维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜于卓疗效较好，硝苯地平宜于受体阻滞药合用受体阻滞药合用临床应用临床应用- -心绞
20、痛心绞痛l维拉帕米维拉帕米: : 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速首选药物首选药物l地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米；地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米；l硝苯地平：反射性心率硝苯地平：反射性心率不宜应用。不宜应用。临床应用临床应用- -心律失常心律失常l尼莫地平、氟桂利嗪可预防蛛网膜下腔出血引起尼莫地平、氟桂利嗪可预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞的脑血管痉挛及脑栓塞l雷诺病雷诺病- -硝苯地平和地尔硫卓硝苯地平和地尔硫卓l预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化l支气管哮喘、偏头痛支气管哮喘、偏头痛临床应用临床应用- -脑血管疾病及其它脑血管疾病及其它钙阻滞药的临床应用比较表钙阻滞药的临
21、床应用比较表 疾病疾病维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓 心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 + + + + + + 变异型变异型 + + + + + + 不稳定型不稳定型 + + + + + +阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 + + - - + +心房扑动、颤动心房扑动、颤动 + + - - + + 高血压高血压 + + + + + +肥厚性心肌病肥厚性心肌病 + + - - - - 雷诺氏病雷诺氏病 + + + + + +脑血管痉挛（出血后）脑血管痉挛（出血后） - - + + - -+很常用；很常用；+常用；常用；+ +可用，可用，- -不用不用三种钙阻滞剂的药物代谢动力
22、学参数三种钙阻滞剂的药物代谢动力学参数维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓口服吸收率口服吸收率(%)909090生物利用度生物利用度(%)1020607020起效时间起效时间(分分)iv 1舌下舌下3舌下舌下3口服口服(分分)302030达峰时间达峰时间(分分)iv 5舌下舌下20-口服口服(小时小时)35120.5治疗血药浓度治疗血药浓度(ng/ml)303002510050200蛋白结合率蛋白结合率(%)909085消除消除t1/2(小时小时)855代谢部位及产物代谢部位及产物肝，有活性代谢物肝，有活性代谢物肝，无活性代谢物肝，无活性代谢物肝，有活性代谢物肝，有活性代谢物首关消
23、除效应首关消除效应(%)85203090分布容积（分布容积（L.kg-1）6.11.35.3排泄排泄(%)消化道消化道151060 肾肾709030l过度扩张血管：过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; ; 体位性低血压；体位性低血压； 硝苯地平：扩血管硝苯地平：扩血管反射性心率反射性心率诱发心绞痛诱发心绞痛l 心脏抑制：心脏抑制： 维拉帕米维拉帕米: :房室传导阻滞房室传导阻滞, , 心动过缓心动过缓, , 负性肌力负性肌力加重心衰加重心衰不良反应不良反应【禁禁忌忌证证】维维拉拉帕帕米米及及地地尔尔硫硫卓卓忌忌用用于于严严重重心心衰衰、病病窦综合征、窦综合
24、征、度房室传导阻滞、窦性心动过缓。度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。低血压者忌用硝苯地平。Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞组织细胞 细胞过程细胞过程 钙拮抗药的效应钙拮抗药的效应 窦房结、房室结窦房结、房室结 除极除极 抑制窦房结起搏，抑房室结传导抑制窦房结起搏，抑房室结传导 心脏工作肌心脏工作肌 除极除极, 收缩收缩 抑制动作电位抑制动作电位2相，降低收缩性相，降低收缩性 动动脉脉(冠冠状状,外外周周) 收收缩缩 降降低低外外周周阻阻力力，解解冠冠脉脉痉痉缩缩，降降肺肺动动脉脉阻阻力力 静脉静脉 收缩收缩 减少静脉回流减少静脉回
25、流 支气管支气管,胃肠道胃肠道, 收缩收缩 缓解哮喘缓解哮喘, 食管痉挛食管痉挛, 胆绞痛胆绞痛, 痛经痛经,泌尿道泌尿道,子宫平滑肌子宫平滑肌 解输尿管解输尿管, 膀胱疼痛膀胱疼痛 胰腺胰腺,脑垂体脑垂体 分泌分泌 减少胰岛素，垂体激素，减少胰岛素，垂体激素，肾上腺髓质肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌儿茶酚胺的分泌唾液腺唾液腺,泪腺泪腺,胃黏膜胃黏膜 分泌分泌 减少唾液减少唾液,泪泪,胃液的分泌胃液的分泌肥大细胞肥大细胞 组胺释放组胺释放 抑制脱颗粒抑制脱颗粒多形核白细胞多形核白细胞 运动运动, 释溶酶体酶释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活抑制中性白细胞的激活血小板血小板 聚集聚集, 收缩收缩, 胞
26、排胞排 抑制血小板的激活抑制血小板的激活神经细胞神经细胞 递质释放递质释放 减少递质释放减少递质释放 小结小结钙拮抗药钙拮抗药-电压依赖性通道电压依赖性通道作用机理作用机理-频率依赖性频率依赖性药理作用药理作用-心脏、血管心脏、血管临床表现临床表现-高血压、心绞痛、抗心律失常高血压、心绞痛、抗心律失常Thank you!郑州大学2007级硕士研究生毕业论文答辩Thank you! Nif失活态失活态(d=1, f=0)(d=1, f=0) 细胞膜外侧细胞膜外侧 细胞膜内侧细胞膜内侧静止态静止态 (d=0, f=1)(d=0, f=1) 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化去极化复极化复极化( (复活复活) ) ( (失活）失活） Ca2+激活态激活态(d=1,f=1)(d=1,f=1)Ver维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝苯地平硝苯地平尼莫地平尼莫地平外周血管外周血管 + + + + + + + +冠脉血管冠脉血管 + + + + + + + +脑血管脑血管 + + + + + + + +药理作用药理作用- -对平滑肌的作用对平滑肌的作用+ +轻度作用；轻度作用；+中毒作用；中毒作用；+明显作用明显作用钙拮抗剂对各类血管的选择性钙拮抗剂对各类血管的选择性
