MRSA感染的抗菌治疗

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1、 MRSA感染的抗菌治疗 8/26/20241McDonald LC. Clin Infect Dis. 2006;42:S65-S71.Nosocomial infectionCommunity-acquired infectionPenicillinase-producing S aureus02550751001940196019802000YearResistant isolates (%)Methicillin-resistant S aureus02550751001940196019802000YearResistant isolates (%)Progression of re

2、sistant Staphylococcus aureusA similar trend in the increase in nosocomial infections caused by antimicrobial-resistant S aureus isolates can be observed in community-acquired infections8/26/20242Emergence of resistant pathogensIncrease in nosocomial Increase in nosocomial S aureusS aureus bacteremi

3、a bacteremia predominantly due to the increase in MRSA in the UKpredominantly due to the increase in MRSA in the UKWyllie D, et al. BMJ. 2006;333:281-284.Cohort study in Oxfordshire, UK; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureusa Per 100,000 admissions; b P .2.Year40050030020015010050199719

4、99200020012002200320041998Cases of S aureusBacteremia*Year4005003001501005019971999200020012002200320041998Cases of S aureusBacteremiaaAll Nosocomial S aureus BacteremiabYear4005003002001501005019971999200020012002200320041998Cases of S aureusBacteremia*Year400500300200150100501997199920002001200220

5、0320041998Cases of S aureus BacteremiaaMSSAMRSAcb8/26/2024348/26/20244HA-MRSA StrainsHA-MRSA Strainsn nHigh local prevalenceHigh local prevalencen nHistory of MRSA infection History of MRSA infection or colonizationor colonizationn nClose contact with Close contact with infected individualinfected i

6、ndividualn nExtended hospitalizationExtended hospitalizationn nResident of nursing home or Resident of nursing home or long-term-care facilitylong-term-care facilityn nInvasive devicesInvasive devicesn nDialysisDialysisn nCatheterizationCatheterizationn nEnteralEnteral feeding feedingn nRecent antib

7、iotic useRecent antibiotic useRisk factors for infection with MRSACA-MRSA StrainsCA-MRSA Strainsn nHigh local prevalenceHigh local prevalencen nHistory of MRSA infection History of MRSA infection or colonizationor colonizationn nClose contact with Close contact with infected individualinfected indiv

8、idualn nCrowded and/or Crowded and/or unsanitary conditionsunsanitary conditionsn nPrisonPrisonn nMilitary campMilitary campn nDepressed immune Depressed immune systemsystemn nParticipation in contact Participation in contact sportssportsn nSharing athletic Sharing athletic equipment/towelsequipment

9、/towelsn nIntravenous drug abuseIntravenous drug abuse1. MRSA Infection. 2007. Availabe at: . 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74. 8/26/202458/26/20246MRSA感染的

10、危害感染的危害n nMRSAMRSA感染可能感染可能n n增加死亡增加死亡风险风险1 1n n增加患病率增加患病率2,32,3n n延延长长住院住院时间时间2,32,3n n增加住院增加住院费费用用1,2,41,2,41. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol.

11、2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.死亡率相关性比死亡率相关性比死亡率相关性比死亡率相关性比较较5 5： MRSA vs MRSA vs MSSAMSSA比比比比值值比比比比研研研研究究究究MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureusMSSA:methicillin-sensitive staphyloco

12、ccus aureus8/26/2024788/26/2024898/26/20249108/26/202410118/26/202411128/26/202412VAP致病菌与致病菌与经验性抗生素治性抗生素治疗错误的的比例比例铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 20008/26/202413肺炎肺炎(包括包括VAP)需要覆盖需要覆盖MRSA的考的考虑n n流感、糖尿病、流感、糖尿病、颅脑外外伤、肾衰、昏迷并衰、昏迷并发肺炎肺炎n n已接受已接受长疗程程SCs,FQs 治治疗n n已接受多种

13、抗已接受多种抗GNB治治疗不效不效n n所在社区流行所在社区流行MRSAn n吸毒者吸毒者n nMV7dn n气管插管患者下呼吸道分泌物涂片气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC8/26/202414n近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。虽然80出现另一种糖肽类药物替考拉宁，但万古霉素似乎仍是治疗MRSA的主流品种。而且随着制剂进一步纯化，从“Mississippi Mud”到很高纯度的白色粉末，消除了耳毒性。除非与AMG联合使用，肾毒性很少出现。n万古霉素经历的辉煌：抗MRSA的经典药物！8/26/202415n随着MRSA 的增加，激起抗MRSA药物开发的

14、高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。n万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。n日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。8/26/202416CLSI关于万古霉素敏感性折点VRSAVISAVSSAMIC(g/ml)164-82hVISA （ MIC2g/ml ）heterogeneous Vancomycin-intermediate Staphylococcus Aureus不均质万古霉素中介金葡菌SA-RVS（ MIC4,8

15、-16g/ml ）Staphylococcus Aureus with Reduced Susceptibility to Vancomycin万古霉素敏感性减低金葡菌8/26/202417VRSAVISAhVISAVSSAConcentration of vancomycin,g/mlFigure:Population analysis pro vancomycin-resisitant Staphylococcus aureus(VRSA),vancomycin-intermediate S.aureus(VISA),heteroresistant VISA(hVISA),and vaco

16、mycin-susceptible S.aureus(VSSA)strains.8/26/202418Shift in Vancomycin MICs1Vancomycin MIC (mg/mL)YearS aureus Strains (n) 0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa P .01 compared to 2000.Implications of decreasing susceptibility to vancomycinn nGradual reductions in Gradual reductions in vancomycin

17、vancomycin susceptibility in susceptibility in S aureusS aureus1,21,2n nVancomycinVancomycin-intermediate -intermediate S S aureusaureus (VISA) strains (VISA) strains have emergedhave emergedn nTreatment failure in MRSA Treatment failure in MRSA bacteremiabacteremia may occur within the may occur wi

18、thin the susceptible susceptible vancomycinvancomycin MIC MIC rangerange2 2 1. Wang G, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886. 2. Sakoulas G, et al. J Clin Microbiol. 2004;42:2398-2402. Vancomycin MIC (g/mL)nClinical Success 0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSI MIC breakpoints: 2 m mg/mLSusceptible4-8 m m

19、g/mLIntermediate 16 m mg/mL ResistantCLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute. 8/26/202419SENTRY药敏监测（19982003）：金葡菌年份菌株数MIC50MIC90根据MIC，分离株2g/mL4g/mL8g/mL19985966115.30019995011114.80020006346117.80.10.120015907116.50.1020027046116.40020035182114.700CID 2006；42（S1）：）：S13-S248/26/202420Vanco

20、mycin MIC,0.5g/mlg/mlZone diameter,17mmZone diameter,17mmVancomycin MIC,2g/mlg/mlZone diameter,17mmZone diameter,17mmVancomycin MIC,8g/mlg/mlZone diameter,17mmZone diameter,17mmFigure:Inability disk diffusion to detect methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced susceptibillity to vanco

21、mycin.8/26/202421hVISA临床意义不能肯定目前被广泛引用的Charles等关于hVISA菌血症的研究 hVISA MRSA 治治疗失效失效 5/5(100%) 1/48(2.1%) 菌血症持菌血症持续（d） 39 6.4万古血清低谷万古血清低谷浓度比例度比例 5/5(100%) 11/36(31%)低谷低谷浓度：菌血症度：菌血症发病用万古治病用万古治疗最初最初7天天间谷谷浓度度32与治疗失败存在相关，而不论MIC是否“敏感”n一组MRSA菌血症万古霉素100%敏感，但临床有效率仅23%n有研究表明在低MIC菌株且体外以16g/ml万古霉素孵育72h其体外杀菌显示增加的亚组临床

22、疗效提高n万古霉素疗效降低不仅与耐药基因有关，还与菌株合有型辅助基因调节蛋白有关 Ann intern Med 1982;97:344-350 J Clin Microbiol 2004;42:2398-2402 AAC 2005;49:2687-2692 CID 2004;38:1708-17158/26/202425Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.治治治治疗时间疗时间 ( (天数天数天数天

23、数) ) 101020203030细细菌培养阳性率菌培养阳性率菌培养阳性率菌培养阳性率(%)(%)0 0202040406060808010100 0AUCAUC2424/MIC/MIC400(n=16)400(n=16)AUCAUC2424/MIC/MIC400(n=18)400(n=18)治治治治疗疗金葡菌肺炎，万古霉素金葡菌肺炎，万古霉素金葡菌肺炎，万古霉素金葡菌肺炎，万古霉素 AUC AUC2424/MIC 400/MIC 400时时，细细菌培养阳性率更菌培养阳性率更菌培养阳性率更菌培养阳性率更低低低低万古霉素万古霉素AUC/MIC比比值越高，越高，疗效越佳效越佳8/26/202426

24、n有人认为疗效不改善的原因是剂量提高还不足够。为保证疗效，需要AUC0-24/MIC400(总浓度的AUC)，欲使达标机率95%100%，每天总剂量需要5670mg/kg。n药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg。n提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）

25、59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）。 CID 2007；44：15438/26/202427万古霉素剂量、疗效与安全性nIDSA/ATS在HAP指南中主张治疗MRSA引起的重症HCAP，万古霉素血清浓度维持在1520g/mL，但提高剂量能否改善疗效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中应用万古霉素治疗的回顾性研究表明，生存组和死亡组万古霉素血清谷浓度分别为20.8 3.4和20.4 5.2g/mL,没有统计学差异。n在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高剂量万古霉素（40mg/kgd,谷浓度2025g/mL）与常规剂量（20 mg/kgd,谷浓度1015g/mL ）在减少

26、MRSA上，两种剂量无统计学差异。8/26/202428决未过时论（Not Obsolescence）nVRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床意义不肯定。n万古霉素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功率之间没有联系（disconnect）。n关于万古霉素的药效学目前折点是合理的n与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。8/26/202429MRSA耐万古霉素nCLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC4g/mL改为2g/mL，但FDA规定的折点仍是4g/mL。nMRSA对万古霉素高耐药（MIC 32g/mL）仍然极少。目前仅报道6株MRSA检测到含VanA基因（位于质粒），可能

27、源于VRE（存在多微生物环境如伤口）n19972000年12个亚洲国家MRSA监测，1357株MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%7.8%，没有显示逐渐增加的趋势。8/26/202430评述与结论nMRSA出现万古霉素耐药值得重视，目前VRSA、VISA很少，而争议的焦点是hVISAnhVISA的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的检测技术、优化临床治疗的剂量方案n万古霉素仍然治疗MRSA感染的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面超

28、优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。即使存在hVISA，但其发生率不高。因此，认为万古霉素“过时”或“即将过时”是没有依据的！8/26/202431n关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：n监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；n联合用药；n增加给药次数或24h持续滴注n万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。8/26/202432n n4242例例例例 EMRSA-15EMRSA-15菌血症患者的回菌血症患者的回菌血症患者的回菌血症患者的回顾顾

29、性分析性分析性分析性分析n n病原菌病原菌病原菌病原菌对对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗疗的病死率是的病死率是的病死率是的病死率是4%4%n n使用万古霉素和利福平治使用万古霉素和利福平治使用万古霉素和利福平治使用万古霉素和利福平治疗疗患者的病原菌在治患者的病原菌在治患者的病原菌在治患者的病原菌在治疗过疗过程中程中程中程中变变成成成成对对利福平耐利福平耐利福平耐利福平耐药药，则则病死率病死率病死率病死率为为38%38%n n病原菌病原菌病原菌病原菌对对利福平耐利福平耐利福

30、平耐利福平耐药药或有使用利福平禁忌症的患者，病或有使用利福平禁忌症的患者，病或有使用利福平禁忌症的患者，病或有使用利福平禁忌症的患者，病死率可达死率可达死率可达死率可达78%78% ( (P P 0.0001) 0.0001)Burnie J et al. Clin Infect Dis 2000; 31: 684-9MRSA菌血症菌血症单药治治疗vs 联联合治合治疗疗8/26/202433斯沃与斯沃与对照照药比比较治治疗G+菌感染菌感染荟萃分析萃分析研究试验设计人群对照组肺炎 菌血症SSTICepeda et al(2004)双盲、多中心替考拉宁Wilcox et al(2004)多中心替考

31、拉宁Kaplan et al(2003)多中心万古霉素Wunderink et al(2003)双盲、多中心万古霉素San pedro et al(2002)多中心头孢菌素Stevens et al(2002)多中心万古霉素Rubinstein et al(2001)双盲、多中心万古霉素Sharpe et al(2005)标准万古霉素Weigelt et al(2005)多中心万古霉素Lipsky et al(2004)多中心阿莫西林+克拉维酸Wible et al(2003)单盲、多中心头孢菌素Stevens et al(2000)双盲、多中心双氯西林8/26/202434斯沃治斯沃治疗G+

32、菌感染菌感染临床床疗效效评价价n斯沃治斯沃治疗肺炎肺炎临床床疗效与效与对照照组相当相当n斯沃治斯沃治疗SSTI临床床疗效效显著著优于于对照照组n斯沃治斯沃治疗菌血症菌血症临床床疗效效显著著优于于对照照组Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 肺炎肺炎肺炎肺炎SSTISSTI1.67(1.31-2.12)1.67(1.31-2.12)菌血症菌血症菌血症菌血症2.07(1.13-3.78)2.07(1.13-3.78)1.03(0.75

33、-1.41)1.03(0.75-1.41)0.010.010. 10. 11 11010100100偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向偏向偏向偏向对对照照照照组组P P0.00010.0001P P0.020.028/26/202435斯沃与斯沃与对照照组治治疗G肺炎肺炎疗效相当效相当0.010.010. 10. 11 11010100100Cepeda et al(2004)Cepeda et al(2004)1.04(0.22-5.01)1.04(0.22-5.01)Kaplan et al(2003)Kaplan et al(2003)0.3(0.01-8.33)0.3(0.01-8.

34、33)Rubinstein et al(2002)Rubinstein et al(2002)1.04(0.51-1.67)1.04(0.51-1.67)San pedro et al(2002)San pedro et al(2002)0.89(0.3-2.60)0.89(0.3-2.60)Stevens et al(2002)Stevens et al(2002)1.00(0.18-5.63)1.00(0.18-5.63)Wilcox et al(2004)Wilcox et al(2004)1.33(0.28-6.33)1.33(0.28-6.33)Wunderink et al(200

35、3)Wunderink et al(2003)1.14(0.75-1.79)1.14(0.75-1.79)合合合合计计 1.03(0.75-1.41)1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向偏向偏向偏向对对照照照照组组Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 8/26/202436控制措施控制措施实验室室监测：十分重要。但：十分重要。但监测对 象及其范象及其范围有很大争有很大争议。环境控制：在境控制：在烧伤病

36、室和病室和ICU实施施 有意有意义。洗手：极其重要洗手：极其重要隔离：暴隔离：暴发流行流行时有意有意义，非流行，非流行时意意义不大。不大。单人房人房间?非流行非流行时期可行的期可行的办法接触隔离法接触隔离8/26/202437 5. 5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 8/26/202438结 论n治治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃(利奈利奈唑胺胺)具有具有显著意著

37、意义n生存率提高生存率提高16.5% (P=0.03)n临床治愈率提高床治愈率提高23.5% (P0.01)n斯沃治斯沃治疗是生存和是生存和临床治愈的重要床治愈的重要预测指指标n治治疗下述疑似下述疑似MSA院内肺炎，院内肺炎，应考考虑早期早期经验性使用性使用 斯沃斯沃(利奈利奈唑胺胺)n入住存在入住存在MRSA的医的医疗机构机构n染色提示染色提示为G球菌感染球菌感染n存在存在MRSA的高危因素的高危因素1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.8/26/20

38、2439本本荟萃分析未萃分析未对G做做亚组疗效分析效分析Pro. Pro. WunderinkWunderink 于于于于20032003年斯沃治年斯沃治年斯沃治年斯沃治疗疗医院医院医院医院获获得性肺炎得性肺炎得性肺炎得性肺炎研究提示：研究提示：研究提示：研究提示：斯沃治斯沃治斯沃治斯沃治疗疗MRSAMRSA所致医院所致医院所致医院所致医院获获得性肺炎：得性肺炎：得性肺炎：得性肺炎： 生存率生存率生存率生存率较较万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高16.5%16.5% 临临床治愈率床治愈率床治愈率床治愈率较较万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高23.5%23.5%Pro

39、f. Prof. KollefKollef 于于于于20042004年斯沃治年斯沃治年斯沃治年斯沃治疗疗呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎研究提示：斯研究提示：斯研究提示：斯研究提示：斯沃治沃治沃治沃治疗疗MRSAMRSA所致呼吸机相关性肺炎：所致呼吸机相关性肺炎：所致呼吸机相关性肺炎：所致呼吸机相关性肺炎： 生存率生存率生存率生存率较较万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高22.4%22.4% 临临床治愈率床治愈率床治愈率床治愈率较较万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高万古霉素提高41%41% 细细菌清除率菌清除率菌清除率菌清除率较较万古霉素提高万古霉

40、素提高万古霉素提高万古霉素提高37.6%37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究对G进行更深入的亚组分析：8/26/202440除定植（除定植（decolonizatiou）1.治治疗MRSA药物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随的的MRSA定植；定植；2.除定植：利福平口服或莫匹除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴星局部涂布。暴发流行流行时有效，有效，但停但停药后会恢复定植，而且耐后会恢复定植，而且耐药；3.除定植指征：除定植指征： 1)MRSA引起的复引起的复发性感染患者性感染患者 2)与暴与暴发流行或集聚性流行或集聚性发病相关的、病相关

41、的、MRSA定植的医定植的医护人人员 3)已采取其他控制措施，但暴已采取其他控制措施，但暴发流行依然持流行依然持续改改进抗生素抗生素处方方 减少广减少广谱抗生素特抗生素特别是是II、IIICS的的应用用 合理使用万古霉素合理使用万古霉素8/26/202441Prevention and Control of CAMRSAnHygienenHand hygienenShowering with soapnCleaning and disinfectionnLaundering personal items such as towels after each usenCleaning or lau

42、ndering shared materialsnWound carenCovering cuts and abrasions until healednConsulting a health-care provider for wounds that do not heal or appear infected, diagnosis and treatmentnRole for decolonization if recurrence?8/26/202442Use Antimicrobials WiselyDont treat colonizationTreat pneumonia, not

43、 the endotracheal tubeTreat urinary tract infection, not the Foley catheterTreat bacteremia, not the catheter tipTreat the bone infection, not the skin flora8/26/202443Use Antimicrobials WiselyQuit when you are aheadStop antimicrobialsWhen infection is not diagnosedWhen infection is unlikelyWhen cultures are negative8/26/202444总 结nMRSA新的流行学特点和发展趋势要求临床高度重视，及早诊断和治疗。n抗MRSA药物的选择需要参考多种因素。n加强MRSA防控和治疗同样甚至更重要，其中也包括合理用药。8/26/202445n关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：n监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；n联合用药；n增加给药次数或24h持续滴注n万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。8/26/2024468/26/202447