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1、骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征MyelodysplasticMyelodysplastic syndrome, MDSsyndrome, MDSMDS难治性贫血难治性贫血骨髓增生异常骨髓增生异常病态造血病态造血全血细胞减少全血细胞减少转变为白血病转变为白血病一、概述一、概述1. 定义定义 一组异质性的综合征，临床上一组异质性的综合征，临床上以难治性贫血伴白细胞和以难治性贫血伴白细胞和/或血小或血小板减少，骨髓增生正常或亢进，伴板减少，骨髓增生正常或亢进，伴病态造血的易发生急性白血病转变病态造血的易发生急性白血病转变的综合征，其病变基础为干细胞水的综合征，其病变基础为干细胞水平克隆性疾病。
2、平克隆性疾病。造血干细胞克隆性疾病造血干细胞克隆性疾病无效造血和外周血全血细胞减少无效造血和外周血全血细胞减少白血病前期（白血病前期（preleukemic disorder）2. 病因和发病机制病因和发病机制- 病毒作用和病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变或细胞原癌基因发生突变- 经常接触苯、化疗药物、放射线等经常接触苯、化疗药物、放射线等Known molecular abnormalities in MDSGene Type of anomalyIncidence (%)RASPoint mutation (codon 12, 13 or 61)10-30%P53Point mutati
3、on or deletion of other allele5FMS(encodes M-CSF receptor)Point mutation (codon 969 or rarely 301)5-10病理生理学病理生理学干细胞首先受损干细胞首先受损:克隆生长优势增加克隆生长优势增加伴有伴有p53, FLT3(fam样酪氨酸激酶样酪氨酸激酶3), RAS突变突变促进继发性遗传事件的发生促进继发性遗传事件的发生 (e.g. -5, -7, etc.)病理生理学病理生理学干细胞改变干细胞改变干细胞中抗原的改变干细胞中抗原的改变直接针对骨髓的自身免疫反应直接针对骨髓的自身免疫反应:最终结局最终结局
4、:无效造血无效造血病理生理学病理生理学异常的细胞因子生成异常的细胞因子生成:干细胞粘附至干细胞粘附至 基质基质/内皮发生改变内皮发生改变: 导致凋亡增加导致凋亡增加骨髓微环境异常骨髓微环境异常病程早期病程早期:无效造血和骨髓衰竭无效造血和骨髓衰竭急性白血病转变急性白血病转变:凋亡减少凋亡减少主要为成人发病主要为成人发病 轻微的男性发病优势轻微的男性发病优势3.流行病学流行病学4. 分类分类原发性原发性 继发性继发性 原发性原发性MDS幼儿粒单核细胞白血病（幼儿粒单核细胞白血病（JMML）婴儿婴儿 7 号染色体单体综合征号染色体单体综合征先天性先天性 MDS成人型成人型 MDS Refracto
5、ry Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)RAEB in Transformation (RAEB-t)CMML继发性继发性MDS家族性家族性 MDS可见于先天性骨髓衰竭综合征可见于先天性骨髓衰竭综合征治疗后治疗后MDS可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可继发于可继发于AA 烷化剂烷化剂相关病例相关病例 85% 环磷酰胺环磷酰胺,马利兰马利兰,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥（瘤可宁）瘤可宁）, MOPP, 亚硝基脲亚
6、硝基脲 间隔时间通常为间隔时间通常为 5-7 年年表鬼臼毒素表鬼臼毒素相关病例相关病例 15% VP-16,依托泊甙依托泊甙,替尼泊甙替尼泊甙 间隔时间短于间隔时间短于 2 年年Both rapidly progressive to AML - poor prognosis5. 临床表现临床表现可无症状可无症状贫血症状贫血症状二、实验室检查二、实验室检查1. 外周血外周血下一张下一张2. 骨髓象骨髓象 下一张下一张 见图见图3. 骨髓活检：骨髓活检：ALIP现象现象4. 祖细胞培养：祖细胞培养：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5. 染色体检查：染色体检查：染色体易位、缺失等染色体易位、缺失
7、等6. 免疫异常免疫异常7. 其他其他 下一张下一张8. 血型改变或血型抗原减弱血型改变或血型抗原减弱 下一张下一张全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减少或合并血小板减少，很少见有白细胞合少或合并血小板减少，很少见有白细胞合并血小板减少者。一系血细胞减少则更少并血小板减少者。一系血细胞减少则更少见见红细胞形态体积偏大，红细胞形态体积偏大，MCVMCV常常9595flfl。红细红细胞可见大小不等，异形红细胞增多，色素胞可见大小不等，异形红细胞增多，色素减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见巨大红细胞（直径巨大红细胞（直径 正常
8、红细胞的正常红细胞的2 2倍）倍）网织红细胞减低或增高网织红细胞减低或增高中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值2102109 9/ /L,L,可见单核细可见单核细胞胞粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、分叶减少（假性分叶减少（假性Pelger-HuPelger-Hut t异常）。这异常）。这二种异常见于二种异常见于9090以上病例，有助于和其以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鉴别他骨髓增殖性疾患相鉴别白细胞减少者多有淋巴细胞增高白细胞减少者多有淋巴细胞增高血涂片中有时可见幼稚粒细胞血涂片中有时可见幼稚粒细胞缺少颗粒的中性粒细胞：缺少颗粒的中性粒细胞：血小板减
9、少见于血小板减少见于1/2-2/31/2-2/3病例，伴有血小病例，伴有血小板形态异常，如巨大血小板和病态的颗板形态异常，如巨大血小板和病态的颗粒形成粒形成超微结构检查可见膜系统延伸。如能见超微结构检查可见膜系统延伸。如能见到血小板由到血小板由ADPADP诱导的聚集反应表现第二诱导的聚集反应表现第二波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第二波异常有助于和其他疾患鉴别二波异常有助于和其他疾患鉴别个别患者的血涂片可见淋巴样小巨核或个别患者的血涂片可见淋巴样小巨核或单圆核小巨核细胞单圆核小巨核细胞 返回返回骨髓增生程度多为明显活跃骨髓增生程度多为明显活跃红细胞系多增生亢进
10、，骨髓表现各系的红细胞系多增生亢进，骨髓表现各系的细胞形态学异常。以红细胞系的形态异细胞形态学异常。以红细胞系的形态异常显著常显著中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺乏乏 返回返回5050的患者有幼稚前体细胞异常定位的患者有幼稚前体细胞异常定位（ALIPALIP），），表现原始及幼稚粒细胞不是表现原始及幼稚粒细胞不是沿骨内膜分布而呈簇状（沿骨内膜分布而呈簇状（5 58 8个以上）个以上）聚集于骨髓腔的中央聚集于骨髓腔的中央骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上的原始细胞簇，此与的原始细胞簇，此与ALIPALIP有同等意义有同等意义
11、返回返回多向祖细胞（多向祖细胞（CFU-mixCFU-mix）多表现为生长不良，多表现为生长不良，证明证明MDSMDS病变从多能干细胞开始。病变从多能干细胞开始。 CFU-GM CFU-E,BFU-ECFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS RA,RAS 正常正常/ /减少减少 正常正常/ /减少减少RAEB RAEB 减少减少 减少减少RAEBtRAEBt 减少减少 减少减少CMMOL CMMOL 增加增加 减少减少 返回返回MDSMDS骨髓细胞染色体异常检出率为骨髓细胞染色体异常检出率为40407070常见染色体异常为常见染色体异常为+8,20+8,20q q- -, -5/5q,
12、 -5/5q- -, -7/7q, -7/7q- - MDSMDS病人的染色体异常还可能累及多条染色体。病人的染色体异常还可能累及多条染色体。 RAEBRAEB表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将发生发生 返回返回幼红细胞异常：幼红细胞异常：MDS - Dysplastic Erythroblasts 红细胞生成障碍红细胞生成障碍 (dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHowell-Jolly小体小体：多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：巨晚幼粒细胞巨晚幼粒细胞：巨核细胞异常：巨核细胞
13、异常：巨核细胞异常巨核细胞异常：MDS-RARS(铁染色铁染色)：Ringed sideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核细胞小巨核细胞)： 返回返回红细胞方面：有红细胞方面：有PNH样红细胞缺陷；样红细胞缺陷； HbF升高升高中性粒细胞：粒细胞功能减低中性粒细胞：粒细胞功能减低血小板：功能减低血小板：功能减低 返回返回三、分型及诊断三、分型及诊断分型分型诊断诊断临床表现以贫血症状为主临床表现以贫血症状为主, ,可兼有发热、出血和感染；可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大血象：全血
14、細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可血象：全血細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血現象現象骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病态骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病态造血造血除外其他引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨除外其他引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障 FAB Clas
15、sification% Ringed SideroblastsPB BlastsBM BlastsPB MonocytesRA 1% 15% 1% 5%RAEB 5%21-30%CMML 1 X 109 /LWHO Classification SystemMyelodysplastic Syndromes（MDS）:Refractory Anemia (RA):With ringed sideroblasts (RARS)Without ringed siderblastsRefractory Cytopenia (MDS) with Multilineage Dysplasia (RCMD
16、)Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)5q- syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiableWHO Classification SystemMyelodysplastic/Myeloproliferative Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)Atypical Chronic Myelogenous Leukemia (aCML)Leukemia (幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病JMML)四、与其他疾病关系四、与其他疾病
17、关系AA AML MDS AL ALLPNH 混合型混合型 MPD预后（预后（Prognosis）longest median survival for RARS and RA(生存生存期常期常5年年)worst for RAEB and RAEB-T(常常1年年)increased risk of developing AML, especially for RAEB-T50%患者在转变为急性患者在转变为急性白血病之前死于感染或白血病之前死于感染或出血出血感染、出血及向感染、出血及向AML转转化为主要死亡原因化为主要死亡原因Cytogenetics and prognosisGood riskNormal, isolated 5q-, isolated 20q-, -YPoor riskComplex changes ( 3 abnormalities)Chromosome 7 abnormalitiesIntermediate riskAll other changes复习思考题复习思考题何谓何谓MDS？试述试述MDS的分型及各型的实验室特点的分型及各型的实验室特点试述试述MDS与与AL、AA、MPD的区别与联的区别与联系系
