地中海贫血分子机制

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1、地中海贫血的分子机制东莞塘厦医院何海洪起因一只虫子引发的“血案”？公认的推测：疟原虫+蚊子 地贫基因的产生 概述是一组遗传性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成。导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。 分类通常将地中海贫血分为：型：较为常见型：较为常见型：不常见型：不常见 地中海贫血地中海贫血分类静止型中间型轻型重型地中海贫血静止型地中海贫血静止型患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Barts含量为，但3个月后即消失。 地中海贫血轻型地中海贫血轻型患者无症状。红细胞形态有

2、轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红纽胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性； HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Barts含量为，于生后6个月时完全消失。 地中海贫血中间型地中海贫血中间型又称血红蛋白H病。此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽；年龄较大患者可出现类似重型地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。 地中海贫血中间型地中海贫血中间型实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含

3、量正常。出生时血液中含有约0. 25Hb Barts及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Barts，其含量约为。包涵体生成试验阳性。 地中海贫血重型地中海贫血重型又称又称 Hb Barts Hb Barts 胎儿胎儿水肿综合征。胎儿常于水肿综合征。胎儿常于30304040周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。水。胎盘巨大且质脆。 实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型 地贫，有核红细胞和网织红细

4、胞明显增高。血红地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是蛋白中几乎全是 Hb Barts Hb Barts 或同时有少量或同时有少量HbHHbH，无，无 HbAHbA、 HbA2 HbA2和和HbFHbF。 地中海贫血发病机制地中海贫血发病机制人类珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。每条染色体各有2个珠蛋基因，一对染色体共有4个珠蛋白基因。大多数地中海贫血（简称地贫）是由于珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个基因缺失或缺陷，则链的合成部分受抑制，称为+地贫；若每一条染色体上的2个基因均缺失或缺陷，称为0地贫。 地中海贫血致愚、致残、致死情

5、况地中海贫血致愚、致残、致死情况地中海贫血：胎儿水肿综合征、HbH重型宫内死亡。 诊断根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时、可作基因诊断。 鉴别诊断1 1缺铁性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血 轻型地中海贫血的临床表现和红轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与细胞的形态改变与缺铁缺铁性贫血有相似之处，故易性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁减被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁减低，总铁结合力升高、低，总铁结合力升高、血清铁蛋白血清铁蛋白含量减低，骨含量减低，骨髓内、外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卜髓内、外铁粒幼红细胞减少，

6、红细胞游离原卜琳琳升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。 2 2传染性肝炎传染性肝炎传染性肝炎传染性肝炎或或或或肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化 因因HbHHbH病贫血较轻，还病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疽，少数病例还可有肝功能损伴有肝脾肿大、黄疽，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疽型肝炎或肝硬化。但通过害，故易被误诊为黄疽型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。蛋白电泳检查即可鉴别。 治疗1.一般治疗一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。 2.输血和去铁治

7、疗输血和去铁治疗 此法在目前仍是重要治疗方法之一。 3铁鳌合剂铁鳌合剂 治疗4.脾切除脾切除 5.造血干细胞移植造血干细胞移植6.基因活化治疗基因活化治疗 地中海贫血分为三型重型轻型中间型地中海贫血重型重型重型 又称Cooley 贫血。患儿出生时无症状，至312个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疽，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨； 1 岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉

8、着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。 患儿颅骨及面颊部骨骼增大，患儿颅骨及面颊部骨骼增大，患儿颅骨及面颊部骨骼增大，患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧头颅变大，额部隆起，颧头颅变大，额部隆起，颧头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离高，鼻梁塌陷，两眼距离高，鼻梁塌陷，两眼距离高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地增宽，眼睑浮肿，形成地增宽，眼睑浮肿，形成地增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。中海贫血的特殊面容。中海

9、贫血的特殊面容。中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺地中海贫血重型地贫实验室检查外周外周血象血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、细胞和有核红细胞、点彩红细胞点彩红细胞、嗜多染性红细、嗜多染性红细胞、豪胞、豪- -周氏小体等；周氏小体等；网织红细胞网织红细胞正常或增高。骨正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红晚幼红细胞细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相

10、同。红占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞细胞渗透脆性渗透脆性明显减低。明显减低。HbFHbF含量明显增高，大含量明显增高，大含量明显增高，大含量明显增高，大多，这是诊断重型多，这是诊断重型多，这是诊断重型多，这是诊断重型 地贫的重要依据地贫的重要依据地贫的重要依据地贫的重要依据。颅骨颅骨 X X 线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。间出现垂直短发样骨刺。 地中海贫血轻型 临床表现：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。 实验室检查：成熟红细胞有轻

11、度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳血红蛋白电泳显示显示HbA2含量增高（含量增高（0.060)，这是本型，这是本型的特点。的特点。HbF含量正常。含量正常。 地中海贫血中间型临床表现： 多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疽可有可无，骨骼改变较轻。实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF 含量约含量约为为0.80, HbA2含量正常或增高。含量正常或增高。 地中海贫血的遗传和预防地中海贫血的遗传和预防 一般来说，如果两名属同一类型的地中海贫血患者一般来说，如果两名属同一类型的地中海贫血患者结合，便有机会生下重

12、型贫血患者。在广西最常见结合，便有机会生下重型贫血患者。在广西最常见的便是同属极轻型和轻型的便是同属极轻型和轻型 或或 地贫父母生下的地贫父母生下的 或或 甲重型地贫患者。甲重型地贫患者。 要想知道自己是否有极轻型或轻型地中海贫血，需要想知道自己是否有极轻型或轻型地中海贫血，需抽血进行肽链检测和抽血进行肽链检测和基因分析基因分析，但目前区内能准确，但目前区内能准确检出的单位不多。若证实本身和配偶同属检出的单位不多。若证实本身和配偶同属 型极轻型极轻型或轻型地贫患者，你们的儿女将有四分之一的机型或轻型地贫患者，你们的儿女将有四分之一的机会完全正常、二分之一的机会成为轻型贫血患者和会完全正常、二分

13、之一的机会成为轻型贫血患者和四分之一的机会成为中型或重型贫血患者。由于四分之一的机会成为中型或重型贫血患者。由于 型地中海贫血的型地中海贫血的遗传基因遗传基因病变较为复杂，同属病变较为复杂，同属 型型轻型贫血者的配偶需要作详细的遗传基因分析才能轻型贫血者的配偶需要作详细的遗传基因分析才能预测下一代成为中型或重型地中海贫血患者的机会。预测下一代成为中型或重型地中海贫血患者的机会。 第二节第二节 分子机制分子机制血红蛋白概述血红蛋白概述 - -HbHb的组成、结构及类型的组成、结构及类型正常Hb的组成 是一种结合蛋白： 血红素 珠蛋白 （Heme) (globin)n每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽

14、链 和一个血红素组成的。 n个Hb单体 一个球形四聚体一一血红蛋白的类型血红蛋白的类型成人成人Hb Hb ：HbHb A A 2 2 2 2 979798% 98% HbHb A A2 2 2 2 2 2 2 23 3 % % 胎儿胎儿HbHb： Hb F Hb F 2 2 2 2 2 2G G2 2 2 2A A2 2胚胎胚胎HbHb： Hb Gower Hb Gower 2 2 2 2 2 2G G2 2 2 2A A2 2 ( (妊娠妊娠1212周内周内) ) Hb Gower Hb Gower 2 2 2 2 Hb Portland Hb Portland 2 2 2 2 三三血血 红

15、红 蛋蛋 白白 类类 型型 血红蛋白基因血红蛋白基因排列紧密，有共同起源，含有假基因7个基因，定位于16p13 5- - - 1 - 2 -2 -1- - 36个基因，定位11p15 5-2 - G- A-1 - - -3-3 珠蛋白基因特点珠蛋白基因特点珠蛋白珠蛋白Gene Gene 簇簇 珠蛋白珠蛋白GeneGene簇簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇16珠蛋白基因簇: 二、二、HbHb发育演变与遗传控制发育演变与遗传控制 胚胎早期先合成和Hb Gower（ 2 2 ） 同时或稍后合成和Hb Gower （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ） 12周时和逐渐消失， 链迅速增加，

16、开始合成，HbF为主（ 2 2 ）。 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（ 2 2 ）。HbHb发育演变发育演变三、三、珠蛋白基因结构及表达珠蛋白基因结构及表达 珠蛋白基因：珠蛋白基因： IVS1 IVS1由由117bp117bp组成，位于组成，位于3131和和3232密码子之间，密码子之间， IVS2 IVS2由由149149或或140bp140bp组成，位于组成，位于9999和和100100密码子之间。密码子之间。珠蛋白基因：珠蛋白基因： IVS1IVS1含含130bp130bp，位于，位于3030和和3131密码之间，密码之间， IVS2 IVS2大约含大约含85

17、0bp850bp，位于，位于104104和和105105密码子之间。密码子之间。 基因结构基因结构: :非常相似，均为非常相似，均为3 3个外显子，个外显子，2 2个内含子个内含子(IVS1(IVS1、IVS2IVS2）131329910014113031104105146珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达珠蛋白基因表达E1E2E35-3TranscriptionProcessing5-Cap-polyAAAAAmRNATranslation珠蛋白基因表达特点珠蛋白基因表达特点n发育阶段特异性 53顺次表达、关闭n合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓n表达数量

18、协调性 类、类链维持1：1的比例 珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性地中海贫血地中海贫血由于由于 珠蛋白基因的缺珠蛋白基因的缺 失或缺陷使失或缺陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。贫血。特点：特点：b b 都表现为低色素性贫血都表现为低色素性贫血地地中中海海贫贫血血由由于于 珠珠蛋蛋白白基基因因的的缺缺失失或或缺缺陷陷使使 链链的的合合成成受受到到抑抑制制而而引引起起的的溶溶血性贫血。血性贫血。地地中中海海贫贫血血地中海贫血地中海贫血每条16号染色体上有两个Gene缺失程度不同，链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。若一条染色体上缺失一个基

19、因（）为+地贫，链合成减少。若一条染色体上两个基因均缺失（ ）为0地贫，链不能合成。临床类型类 型症 状正常人静止型+地贫杂合子无症状轻 型（标准型）0地贫杂合子轻度贫血+地贫纯合子血红蛋白H病0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血Hb Barts胎儿水肿综合征0地贫纯合子胎儿水肿胎胎 儿儿 水水 肿肿 地贫的分子基础地贫的分子基础n依基因缺陷程度分为：1Gene缺失型（缺失1个基因）2非Gene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等结果 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb地中海贫血地

20、中海贫血 珠蛋白Gene突变或缺失珠蛋白链合成速率下降溶血性贫血 0 地贫：链完全不能合成 + 地贫：链可部分合成-地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类临 床 类 型基 因 型基 因 产 物临 床 表 现重型地贫+/+、0/0 0/0、+/0 链几乎不能合成链合成相对增加Hb F和Hb A2增高地中海贫血面容溶血性贫血（需输血）轻型地贫+/A、0/A0/A能合成适量的链贫血不明显或轻度贫血中间型地贫+/+ 链部分合成介于重型和轻型之间（不需输血）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症缺失或突变链和链合成受抑制链合成明显增加成人Hb F持续增加，无症状X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出

21、现垂直短发样骨刺 -地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 地中海贫血包括点突变（最常见）和基因缺失（少见）。地中海贫血包括点突变（最常见）和基因缺失（少见）。 绝大多数绝大多数 地中海贫血是由于地中海贫血是由于 基因发生点突变所致，突基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。变涉及基因内及侧翼序列。（1 1）编码区突变）编码区突变（2 2）非编码区突变）非编码区突变（3 3）启动子区突变）启动子区突变（4 4）RNARNA裂解信号突变裂解信号突变（5 5）加帽位点单个碱基突变）加帽位点单个碱基突变地中海贫血发病机制n地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达地贫基因突变较多，迄今已发现的突变点达200多种，国内已发现多种，国内已发现34种。其中常见的突变有种。其中常见的突变有6种：种： 41-42（-TCTT )，约占，约占45%； IVS-654 ( C T )，约占，约占24%；17 ( A T )；约占；约占14%；TATA盒盒- 28 ( A T )，约占，约占9%； 71-72（+A ), 约占约占2%； 26( G A )，即，即HbE26，约占，约占2。