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1、病毒性肝炎诊疗新进展病毒性肝炎诊疗新进展汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科概概述述v定定义义：是是由由肝肝炎炎病病毒毒（甲甲、乙乙、丙丙、丁丁、戊戊型型）引引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。v临临床床上上以以疲疲力力、食食欲欲减减退退、肝肝肿肿大大、肝肝功功能能异异常常，为为主主要要表表现现。部部分分病病例例出出现现黄黄疸疸，或或肝肝衰衰竭竭。乙乙、丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。vHGV、TTV致病性尚未明确致病性尚未明确。v其其他他病病毒毒如如CMV、EBV、单
2、单纯纯疱疱疹疹病病毒毒等等亦亦可可引引起起肝肝炎炎，但但各各有有特特点点，分分别别称称之之为为CMV肝肝炎炎、EBV肝肝炎等。炎等。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科vTransissionChannel:v甲甲型型和和戊戊型型肝肝炎炎病病毒毒主主要要引引起起急急性性感感染染，经经粪粪口口途途径径传传播播，有有季季节节性性，可可引起暴发流行。引起暴发流行。乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，要经血液传播，无季节性，多为散发，vConsequence:v乙乙、丙丙、丁丁型型肝肝炎炎常常表表现现为为慢慢性性
3、经经过过,并并可发展为肝硬化和肝细胞癌。可发展为肝硬化和肝细胞癌。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科一、病原学一、病原学v甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）v乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）v丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）v丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）v戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）v其它：庚型肝炎病毒（hepatitisGvirus，HGV）输血传播病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院
4、第一附属医院感染科甲型肝炎病毒（电镜）形态结构形态结构：微小的微小的RNA病毒，嗜肝病毒，嗜肝RNA病毒属，病毒属，球形，球形，27nm-28nm,无包膜。无包膜。为单股线状为单股线状RNA，7478bp组成。组成。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科甲肝病毒（甲肝病毒（HAV）v生生物物学学特特性性：人人、狨狨猴猴及及黑黑猩猩猩猩易易感感。在在细细胞培养中不引起细胞病变或死亡。胞培养中不引起细胞病变或死亡。v稳稳定定性性：抵抵抗抗力力强强，耐耐受受56。C30分分，室室温温1周周。在在干干粪粪中中25能能存存活活30d，在在贝贝壳壳类类、污污水、泥土中存活数月。水、泥土中
5、存活数月。煮煮 沸沸 5min全全 部部 灭灭 活活 ， 70%乙乙 醇醇 25。C3分分 可部分灭活。可部分灭活。vHAV复制复制：在肝细胞内复制。：在肝细胞内复制。vHAV分型分型：一个血清型和一个抗原抗体系统一个血清型和一个抗原抗体系统。故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科乙肝病毒（乙肝病毒（HBV）v形态与结构形态与结构：HBV是嗜肝是嗜肝DNA病毒科病毒科v电镜下电镜下HBV呈现三种颗粒：呈现三种颗粒：完整的完整的HBV颗粒颗粒：Dane颗粒，颗粒，42nm。结构：包膜（结构：包膜（HBsAg、糖
6、蛋白等）糖蛋白等）核心（环状双股核心（环状双股DNA、DNAp、HBcAg）球状颗粒球状颗粒：由：由HBV外膜蛋白组成外膜蛋白组成管状颗粒管状颗粒：由：由HBV外膜蛋白组成外膜蛋白组成汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科乙型肝炎病毒颗粒的三种形态乙型肝炎病毒颗粒的三种形态完整病毒颗粒完整病毒颗粒球状颗粒球状颗粒管状颗粒管状颗粒汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科中中表面表面抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医
7、院感染科HBV基因组基因组(重点)vHBV基因组： 即 不 完 整 的 双 股 环 状 DNA，3200bp,长链又称负链（L），短链称为正链（S）。v在L链上有4个开放读码框架区（ORF）：S区、C区、P区和X区。S区：编码外膜蛋白（即HBsAg）；C区：分为前C区：编码HBeAg；C区：编码核心蛋白（即HBcAg）；P区：编码DNA多聚酶（DNAp）；X区：编码X蛋白，与肝癌（PHC）的发生有关。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBV HBV 基因及表达产物基因及表达产物HBsAgHBVDNApHBxAgHBeAgHBcAgpre-c区区C区区S区区P区区X区区汕大
8、医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科核心基因乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HBeAg和和HBcAg的产生的产生汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科脱脱外壳外壳HBV抗原抗体的临床意义抗原抗体的临床意义vHBsAg:感染标志，最早出现。感染标志，最早出现。成成人人暴暴露露HBV后后最最早早12W，最最迟迟1112W在在血血清清中中首首先先出现。出现。急性自限性急性自限性HBV感染时感染时HBsAg持续持续16周，最长周，最长20周周在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。主要存在于血液、精液等各种体液中。主要存在于血液、精
9、液等各种体液中。共共有有10个个亚亚型型。主主要要是是adr、adw、ayr、ayw等等。我我国国以以adr、adw为主。有为主。有8个基因型（个基因型（AH）。）。v抗抗HBs：是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科vHBcAg:主主要要存存在在于于肝肝细细胞胞内内和和病病毒毒核核心心。血血液液中中的的HBV颗颗粒粒经经去去污污剂剂处处理理后后可可检检出出HBcAg。一一般般不做。不做。v是病毒复制及传染性强的标志。是病毒复制及传染性强的标志。v抗抗-HBc：是：是HBV感染的标志之一。感染的标志之
10、一。v窗口期窗口期：HBsAg已消失，但抗已消失，但抗HBs尚未出现，只尚未出现，只检出抗检出抗HBc。v低滴度：过去感染，低滴度：过去感染，v高滴度：高滴度：HBV有复制。有复制。v抗抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性发作期。急性期或慢肝急性发作期。v抗抗HBc-IgG出现晚，可保持多年，过去感染。出现晚，可保持多年，过去感染。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科vHBeAg:vHBV复制和传染性强的标志。复制和传染性强的标志。v在在HBsAg出现后才出现，并现于出现后才出现，并现于HBsAg消失。消失。v注注意意：前前C区区变变异异时时不不表表达达HBeAg,但但仍仍然
11、然有有HBV复制。复制。v抗抗HBe：vHBV复制减少或停止。复制减少或停止。vHBeAg消失后出现。消失后出现。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBV的分子生物学标记：的分子生物学标记：vHBVDNA：病病毒毒复复制制、传传染染性性强强的的最最直直接接、特特异异的指标。的指标。v定定量量检检测测，在在抗抗病病毒毒治治疗疗中中是是判判断断药药物物疗疗效效的的最最重重要要指指标标v病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院
12、感染科HBV标志物的俗称标志物的俗称v“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）v“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）v“大小三阳大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗- HBc（+）v“小二阳小二阳”： HBsAg、抗、抗-HBc（+）汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBV慢性感染自然史：慢性感染自然史：免疫逃避免疫逃避HBeAg+
13、veHBeAgve ALTHBV-DNA非活非活动状状态HBeAg阴性阴性慢性活慢性活动性肝炎性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治治疗治治疗监测监测109-10cp/ml107-8cp/ml105cp/ml10206780Anna Lok, AASLD guideline 2007汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBVv稳稳定定性性：HBV抵抵抗抗力力较较强强，煮煮沸沸10min，高高压压蒸蒸汽汽消消毒毒或或65。C10h可可灭灭活活。戊戊二二醛、过氧乙酸、碘伏均有较好消毒效果。醛、过氧乙酸、碘伏均有较
14、好消毒效果。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异 vmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶vHBV DNA序列易发生变异序列易发生变异vS区区 变变 异异 ： HBsAg亚亚 型型 转转 变变 及及 血血 清清HBsAg阴性阴性CHBvP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异vX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍v前前C区区变变异异：HBeAg阴阴性性抗抗-HBe阳阳性性CHB汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（HCV）vHCVHCV
15、为为RNARNA病病毒毒，属属黄黄病病毒毒属属，感感染染后后血血清清中中浓浓度度很很低。低。vHCVHCV基因结构（见图）。基因结构（见图）。vHCVHCV易易发发生生变变异异。HCVHCV具具有有显显著著的的异异质质性性，HCVHCV基基因因组组各区间变异程度有很大差别。各区间变异程度有很大差别。v有若干个基因型和亚型。有若干个基因型和亚型。v基因型分布具有明显地域性。基因型分布具有明显地域性。v我国主要为我国主要为1b1b型。型。v 氯仿、甲醛氯仿、甲醛6h6h及及6010h6010h可使可使HCVHCV灭活。灭活。v 仅人和黑猩猩对仅人和黑猩猩对HCVHCV易感。易感。汕大医学院第一附属
16、医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科准准种（种（quasispecies）v准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。不同，但又密切相关。vHCV为单股正链为单股正链RNA病毒，在感染、复制病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。的过程中可出现新的准种。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科 hypervariableregioncapsid envelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNA polymerasec2
17、25coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53丙型肝炎病毒的基因结构丙型肝炎病毒的基因结构核衣壳蛋白核衣壳蛋白胞膜蛋白胞膜蛋白蛋白酶蛋白酶/螺旋酶螺旋酶RNA多聚酶多聚酶高变区高变区汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科vHCV的的抗抗原原抗抗体体系系统统：因因为为HCV在在血血中中浓度很低，一般血清中测不出浓度很低，一般血清中测不出HCVAg。v抗抗HCV无无保保护护性性，阳阳性性说说明明HCV感感染染，可可能能有有传传染染性性。约约20%的的感感染染者者不不出出现现抗抗HCV。vHCV-RNA：复制及有传染性的标志。复制及有传染性的标志。vHCV感染易转为
18、感染易转为慢性感染慢性感染。HCV汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HCV的特性v黄黄病毒科病毒科1v有包膜有包膜2v单单股正链股正链RNA(9.6kb)1,3v3000氨基酸氨基酸组成的多聚蛋白组成的多聚蛋白3vRNA聚合聚合酶酶缺乏校正功能缺乏校正功能4准种准种4vT: 2.7小时小时2v每每日复制量：日复制量：10兆兆(1012)病毒病毒颗粒颗粒21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3
19、. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.HCV电镜照片电镜照片汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科结合结合囊泡融合与病毒释放囊泡融合与病毒释放RNA 复制复制正链正链负链负链翻译与多肽链加工翻译与多肽链加工脱壳脱壳与膜融合与膜融合病毒装配与成熟病毒装配与成熟胞饮作用胞饮作用Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.HCV生活周期汕大医学院第一附属医
20、院感染科汕大医学院第一附属医院感染科Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234Hepatitis C Virus InfectionTypical Serologic CourseTitreMonthsYearsTime after Exposure汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV）vHDV是一种缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助方可复制及表达抗原。vHDV只有一个抗原抗体系统。用ELISA或RIA法可检出总抗-HDV。v当HDV处于复制状态时，可在肝细胞、血液、体液中检出HDV-RNA。
21、v共共同同感感染染（co-infection)：同时感染两种或两种以上病毒。v重重叠叠感感染染(super-infection)：已经感染一种病毒，在此基础上又感染新的病毒。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBsAgRNA antigen丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒HepatitisD(Delta)Virus汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科anti-HBsSymptomsALT ElevatedTotalanti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgHBV - HDV CoinfectionTypical Serologic Cou
22、rseTime after ExposureTitre汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科JaundiceSymptomsALTTotal anti-HDVIgM anti-HDVHDV RNAHBsAgHBV - HDV SuperinfectionTypical Serologic CourseTime after ExposureTitre汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV）vHEV为一单股正链为一单股正链RNA病毒。病毒。vHEV只只有有1个个血血清清型型和和2个个亚亚型型（缅缅甸甸型型、墨墨西西哥哥型）。型）
23、。v猪猪可可能能是是人人类类传传染染源源带带有有HEV，（人人兽兽共共患患疾疾病）病）;vHEV主主要要在在肝肝细细胞胞内内复复制制,通通过过胆胆汁汁排排出出,并并持持续续存在至存在至ALT恢复正常。恢复正常。v抗抗HEV-IgM与与IgG在在血血清清中中基基本本上上同同步步出出现现，可用于现症感染的诊断。可用于现症感染的诊断。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒HepatitisEVirus汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科SymptomsALTIgG anti-HEVIgM anti-HEVVirus in stool012
24、345678910111213Hepatitis E Virus InfectionTypical Serologic CourseTiterWeeks after Exposure汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科病毒性肝炎的流行病学病毒性肝炎的流行病学v1、传染源、传染源v2、传播途径、传播途径v3、易感人群、易感人群传染源传染源传播途径传播途径易感人群易感人群汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科1、传染源、传染源v患者患者：甲、乙、丙、丁、戊：甲、乙、丙、丁、戊v病毒携带者病毒携带者:乙、丙、丁。乙、丙、丁。甲甲肝肝：起起病病前前2周周和和起起病
25、病后后1周周粪粪便便中中HAV的的数量最多。发病后数量最多。发病后3周一般无传染性。周一般无传染性。戊戊肝肝：起起病病前前9天天至至起起病病后后8天天粪粪便便中中可可检检出出HEV，一般发病后一般发病后23周无传染性。周无传染性。乙乙肝肝、丁丁肝肝和和丙丙肝肝：慢慢性性患患者者和和病病毒毒携携带带者者是是主主要要传传染染源源，传传染染性性的的大大小小取取决决于于病病毒毒复复制状态。制状态。急急性性丙丙肝肝50%以以上上转转为为慢慢性性，因因此此慢慢性性患患者者是丙肝的主要传染源。是丙肝的主要传染源。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科2、传播途径、传播途径v粪粪-口途径口途
26、径：HAV、HEV。v体体液液传传播播：HBV、HCV、HDV的的主主要要传传播播途途径径。包括输血、性接触、静脉药瘾、生活密切接触等。包括输血、性接触、静脉药瘾、生活密切接触等。v母母婴婴传传播播：HBV、HCV。母母体体通通过过胎胎盘盘、分分娩娩、哺哺乳乳、喂喂养养等等方方式式将将病病原原微微生生物物尤尤其其是是病病毒毒垂垂直直传传播给婴幼儿的传播方式。播给婴幼儿的传播方式。v性接触性接触：HBV、HCV。v医源性途径医源性途径：HBV、HCV、HDV（？）（？）汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科3、易感性、易感性v人群普遍易感。人群普遍易感。HAV：感染后一般认为可
27、终身免疫。HEV：感染后很少再患。HBV：感染多发生在婴幼儿及青少年，成人多为慢性或潜伏性感染，我国半数人可检出抗-HBs。HCV：尚不完全明了其免疫情况。HDV：尚不完全明了其免疫情况。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科流行特征流行特征v散发：散发：HAV、HBV、HCV、HDV、HEVv爆发：爆发：HAV、HEV、HCV（采血导致）采血导致）v季节分布：季节分布：HAV（秋冬季）；秋冬季）；HEV（夏秋季）夏秋季）HBV、HCV、HDV无季节性；无季节性；v地理分布（见图）地理分布（见图）汕大医学院第一附属医院感
28、染科汕大医学院第一附属医院感染科Adapted from Brown RS. Epidemiology and Natural History of Hepatitis C. Presented at: ACG Clinical Implications meeting; April 6, 2000; Dallas, TX.NIH Consensus Development Conference Statement. Hepatology. 2002;36(suppl. 1):S3.Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603
29、.Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110.Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240.丙肝(HCV)的疾病转归急性丙肝急性丙肝等待肝移植等待肝移植慢性丙肝慢性丙肝60%-85%60%-85%肝硬化肝硬化20%-50%20%-50%肝功能衰竭肝功能衰竭 20% 20%肝癌肝癌 20% 20%汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科病毒性肝炎的发病机制病毒性肝炎的发病机制汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科急性肝炎的发病机制急性肝炎的发病机制(以以HBV
30、为例为例)v特特异异性性免免疫疫引引起起的的肝肝损损伤伤：主主要要由由CTL引引起起，TH1/TH2细胞系、细胞因子等亦参与。细胞系、细胞因子等亦参与。v非特异性肝损伤：炎性细胞因子等引起。非特异性肝损伤：炎性细胞因子等引起。v其他肝炎病毒一般认为是通过免疫介导损伤所致，其他肝炎病毒一般认为是通过免疫介导损伤所致，而不是病毒对肝细胞的直接损伤。而不是病毒对肝细胞的直接损伤。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科肝肝细胞损伤机制细胞损伤机制汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科慢性肝炎的发病机制慢性肝炎的发病机制（以以HBV为例）为例）v损伤机制损伤机制：免疫
31、介导：免疫介导v慢性化机制慢性化机制：免疫耐受免疫耐受v病毒因素病毒因素v机体因素机体因素汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科病理生理病理生理v肝性脑病肝性脑病：肝肝硬硬化化或或重重型型肝肝炎炎所所导导致致的的不不同同程程度度的的神神经经精精神神症症状。状。主要有以下几种可能原因主要有以下几种可能原因：1、氨氨中中毒毒学学说说：血血氨氨及及其其他他毒毒性性物物质质蓄蓄积积,导导致致脑脑细细胞胞功功能异常，引起昏迷。能异常，引起昏迷。2、氨基酸比例失调氨基酸比例失调：支链：支链/芳香族氨基酸比例芳香族氨基酸比例。3、假假性性神神经经递递质质学学说说：芳芳香香族族氨氨基基酸酸进
32、进入入CNS，转转变变为为类似多巴胺或去甲肾上腺素结构的假递质，致类似多巴胺或去甲肾上腺素结构的假递质，致NS传导障碍传导障碍4、其他诱发、其他诱发因素：如电解质紊乱，出血，感染等因素：如电解质紊乱，出血，感染等。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科病理生理病理生理v出出血血：主主要要原原因因（1）肝肝脏脏合合成成凝凝血血因因子子减减少少;（2）血血小小板板减减少少;（3）DIC时时凝凝血血因因子子和和血血小小板板进进一一步步消消耗等。耗等。v急性能肾功能不全急性能肾功能不全（肝肾综合症）（肝肾综合症）:功能性肾衰功能性肾衰,一旦一旦出现则极难纠正。主要表现为少尿，无尿，氮
33、质血症。出现则极难纠正。主要表现为少尿，无尿，氮质血症。肝硬化或重型肝炎的严重并发症肝硬化或重型肝炎的严重并发症。v肝肝肺肺综综合合症症：慢慢性性肝肝炎炎、肝肝硬硬化化、重重型型肝肝炎炎出出现现的的以以低低氧氧血血症症、呼呼吸吸困困难难甚甚至至晕晕厥厥与与昏昏迷迷为为主主的的一一组组临临床床综合征。综合征。产产生生的的根根本本原原因因是是：肺肺内内毛毛细细血血管管扩扩张张，出出现现动动-静静脉分流。脉分流。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科病毒性肝炎临床类型病毒性肝炎临床类型v急性肝炎急性肝炎：急性黄疸型：急性黄疸型急性无黄疸型急性无黄疸型v重型肝炎重型肝炎:急性重型肝炎
34、急性重型肝炎亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎慢性重型肝炎v淤胆型肝炎淤胆型肝炎：v肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化慢性肝炎慢性肝炎：轻度：轻度中度中度重度重度汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科急性肝炎（急性肝炎（acutehepatitis）（以急性黄疸型肝炎为例）v潜伏期潜伏期：甲肝：甲肝3030天（天（5-455-45天）；乙肝天）；乙肝7070天（天（30-18030-180天）；丙天）；丙肝肝5050天（天（15-15015-150天）；戊肝天）；戊肝4040天（天（10-7010-70天）；丁肝尚未确定。天）；丁肝尚未确定。v黄疸前期黄疸前期：起病急，畏寒、发热
35、，起病急，畏寒、发热， 食欲不振、厌油、恶心、食欲不振、厌油、恶心、呕吐，尿色加深似浓茶色。（类似感冒样症状），肝功能异常。呕吐，尿色加深似浓茶色。（类似感冒样症状），肝功能异常。v黄疸期黄疸期: 发热减退，消化道症状减轻，皮肤巩膜出现黄疸、发热减退，消化道症状减轻，皮肤巩膜出现黄疸、肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮肤瘙痒。肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮肤瘙痒。v恢复期恢复期: 黄疸渐消退，症状减轻至消失。肝功逐渐恢复正常。黄疸渐消退，症状减轻至消失。肝功逐渐恢复正常。急性无黄疸型肝炎急性无黄疸型肝炎：除了无黄疸外，同急性黄疸型肝炎的表除了无黄疸外，同急性黄疸型肝炎的表现。现。汕大医学院第一
36、附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科慢性肝炎慢性肝炎（chronichepatitis）v轻轻度度：病程半年以上。反复乏力、纳差、肝区不适，病程半年以上。反复乏力、纳差、肝区不适， 可可有脾大。有脾大。 ALTALT反复或持续升高。反复或持续升高。 肝活检仅有轻度病理改变。肝活检仅有轻度病理改变。v中度中度：症状明显。肝肿大，质地中度。可伴有蜘蛛痣、肝掌、症状明显。肝肿大，质地中度。可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或肝面容；脾肿大等。肝功持续异常，可出现毛细血管扩张或肝面容；脾肿大等。肝功持续异常，可出现黄疸，尤其血浆蛋白改变（黄疸，尤其血浆蛋白改变（A/GA/G）明显。或伴有肝外器官损
37、明显。或伴有肝外器官损害，自身抗体害，自身抗体。 肝活检有活动性肝炎的病理改变。肝活检有活动性肝炎的病理改变。v重度：重度：除上述改变外，还有早期肝硬化或代偿性肝硬化的表除上述改变外，还有早期肝硬化或代偿性肝硬化的表现，可出现腹水。现，可出现腹水。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科重型肝炎（重型肝炎（severetypehepatitis）1.急性重型肝炎急性重型肝炎（暴发性肝炎，（暴发性肝炎，fulminanthepatitis）急性黄疸性肝炎起病，病情发展迅速，极度乏力、急性黄疸性肝炎起病，病情发展迅速，极度乏力、频繁恶心呕吐；频繁恶心呕吐；两周内出现肝性脑病症状（嗜
38、睡、睡眠颠倒、烦躁两周内出现肝性脑病症状（嗜睡、睡眠颠倒、烦躁不安、神志不清、昏迷，脑水肿或脑疝）；不安、神志不清、昏迷，脑水肿或脑疝）；黄疸迅速加深，黄疸迅速加深，肝脏进行性缩小，肝脏进行性缩小，有出血倾向（皮肤粘膜瘀点瘀斑、，消化道、阴道有出血倾向（皮肤粘膜瘀点瘀斑、，消化道、阴道出血）出血）中毒性鼓肠，中毒性鼓肠，急性肾功能不全（肝肾综合症）急性肾功能不全（肝肾综合症）汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科重型肝炎v亚亚急性重型肝炎急性重型肝炎：既往否认肝炎病史，急性黄疸性肝炎起病，两周以上半年以内出现肝性脑病，症状同急性重型肝炎。v慢性重型肝炎慢性重型肝炎：在慢性肝病
39、（慢性肝炎、肝硬化）基础上出现持续高黄疸、出血倾向、中毒性鼓肠、腹水或肝性脑病。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科特殊人群的肝炎特点特殊人群的肝炎特点v小儿肝炎小儿肝炎：隐性感染、无症状携带者多见，：隐性感染、无症状携带者多见，症状轻、无黄疸型多见；症状轻、无黄疸型多见；v老年肝炎老年肝炎：黄疸发生率高，程度深，持续时间长；：黄疸发生率高，程度深，持续时间长；淤胆多见，合并症多；淤胆多见，合并症多； 重型肝炎多，重型肝炎多， 病死率高。病死率高。v妊娠期肝炎妊娠期肝炎：消化道症状重，产后大出血多见，：消化道症状重，产后大出血多见，重症肝炎比例高，病死率高，重症肝炎比例高，
40、病死率高，对胎儿有影响（早产、对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。死胎、畸形）。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科实验室检查实验室检查一、一、肝功能检查肝功能检查v1. 1. 血清酶检查血清酶检查：v丙氨酸转氨酶（丙氨酸转氨酶（ALTALT）是非特异性肝损害指标。是非特异性肝损害指标。vALTALT明显，提示肝细胞损害。明显，提示肝细胞损害。v慢性肝炎慢性肝炎ALTALT可反复可反复，成为肝损害的唯一表现。，成为肝损害的唯一表现。v天天门门冬冬氨氨酸酸转转氨氨酶酶（ASTAST），肝肝损损害害指指标标，主主要要存在于心、肝细胞内，特异性较存在于心、肝细胞内，特异性较ALTA
41、LT低；低；汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科v2. 2. 白白蛋蛋白白（A A）：肝肝脏脏是是制制造造白白蛋蛋白白的的唯唯一一场场所所。半半衰衰期长期长v慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（A A），球蛋白（球蛋白（G G）。v重型肝炎：重型肝炎：AAv急性肝炎：无明显变化。急性肝炎：无明显变化。v3. 3. 凝血酶原时间（凝血酶原活动度）检测凝血酶原时间（凝血酶原活动度）检测 超过正常对照超过正常对照3 3秒，或秒，或PTAPTA70%70%为异常；为异常； 40%40%提示重型肝炎；提示重型肝炎； 20%20%提示预后不良；提示预后不良； 10%10
42、%死亡。死亡。 汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科间接胆红素间接胆红素脂溶性，不能脂溶性，不能透过肾小球滤透过肾小球滤过膜过膜直接胆红素肠肝循环尿尿胆原胆原RBC梗阻时梗阻时水溶性，可透过肾小球滤过膜水溶性，可透过肾小球滤过膜尿尿胆胆元元尿尿胆胆红红素素胆红素代谢示意图胆红素代谢示意图汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科3. 3. 胆红素胆红素v肝肝细细胞胞受受损损时时，直直接接胆胆红红素素和和间间接接胆胆红红素素，尿尿胆胆红红素和尿胆元均素和尿胆元均 。v血清胆红素血清胆红素程度与肝细胞受损在一定范围成正比。程度与肝细胞受损在一定范围成正比。v但是，
43、在肝内瘀胆时，类似于梗阻。但是，在肝内瘀胆时，类似于梗阻。v在肝衰竭时，出现在肝衰竭时，出现酶胆分离酶胆分离现象。现象。D-BiliI-BiliU-BiliU-Bli肝细胞性 梗阻性溶血性汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科实验室检查实验室检查肝炎病毒标志物检测（常用方法肝炎病毒标志物检测（常用方法)vHAV：测抗测抗HAV-IgM；HAVRNAvHBV:测测“两对半两对半”，HBV-DNA；vHCV:测抗测抗HCV，HCV-RNA；vHDV:测测HDVAg、抗、抗HDV和抗和抗HDV-IgM；HDVRNAvHEV:测抗测抗HEV-IgG、IgM；HEVRNA汕大医学院第一
44、附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科实验室检查实验室检查v肝组织活检肝组织活检：判断病变程度和阶段及预后：判断病变程度和阶段及预后。v影像学检查影像学检查：X线、B超、CT、MRI有助于鉴别诊断v内镜检查：汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科诊断诊断v流行病学资料流行病学资料：密切接触史；输血注射史；既往肝炎史密切接触史；输血注射史；既往肝炎史v临床诊断临床诊断：临床表现和体征：临床表现和体征v临床类型临床类型v炎症和纤维化分级炎症和纤维化分级v肝功能分级肝功能分级(Child-Pugh(Child-Pugh分级）分级）v病原学诊断病原学诊断：v病理诊断病理诊断：汕大
45、医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科鉴别诊断鉴别诊断v黄疸鉴别：v肝肝细胞性黄疸细胞性黄疸：v各种原因引起的肝细胞损伤，ALT，直胆、间胆。v溶血性黄疸溶血性黄疸:v溶血的原因(血型不合、自身免疫、先天性红细胞异常）v贫血的表现和体征以及溶血的实验室检测证据v肝外梗阻性黄疸肝外梗阻性黄疸：v结石、肿瘤，ALT正常或略，皮肤瘙痒，陶土便。影象学检查显示：肝内外胆管扩张。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科v其他原因引起的肝炎：其他病毒：EBV、CMV等感染中毒性药物性酒精性与非酒精性脂肪肝遗传性：Wilson病、血色病、糖原累积症等鉴别诊断鉴别诊断汕大医学院第
46、一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科慢性乙型肝炎自然病程慢性乙型肝炎自然病程急性感染急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌肝癌死亡死亡恢复静止代偿性肝硬化代偿性肝硬化慢性携带状态进展性进展性失失代偿性肝硬化代偿性肝硬化死亡死亡汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科治疗治疗v目前以护肝、降酶和抗病毒治疗。目前以护肝、降酶和抗病毒治疗。v以休息、营养为主，辅以适当药物治疗以休息、营养为主，辅以适当药物治疗。v避免饮酒、过度劳累和损肝药物避免饮酒、过度劳累和损肝药物急性肝炎急性肝炎v以一般护肝、降酶及对症治疗为主。以一般护肝、降酶及对症治疗为主。v清淡饮食，足够热量、蛋白质和维生素。清
47、淡饮食，足够热量、蛋白质和维生素。v急急性性丙丙肝肝则则主主张张用用IFN联联合合利利巴巴韦韦林林治治疗疗可可减减少少转变为慢性转变为慢性汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科慢性肝炎治疗慢性肝炎治疗v对对症症及及支支持持治治疗疗：注注意意休休息息，动动静静结结合合，补补充充蛋蛋白白质质和和维维生生素素，保保肝肝降酶药物（注意：勿用药过多，否则增加肝脏负担）降酶药物（注意：勿用药过多，否则增加肝脏负担）v抗病毒治疗抗病毒治疗：公认的抗病毒药物：公认的抗病毒药物：干扰素干扰素:有抗病毒活性和免疫调节活性。有抗病毒活性和免疫调节活性。-HBV、HCV拉米夫定（贺普丁）拉米夫定（贺
48、普丁）（lamivudine,3TC)阿德福韦（贺维力）（阿德福韦（贺维力）（adevuvir)恩替卡韦（博路定）恩替卡韦（博路定）(enticavir)替诺福韦（替诺福韦（Tenovuvir）抑制抑制HBV-DNAP的活性而抑制的活性而抑制HBV-DNA复制。复制。v免疫调节：免疫调节：干扰素、胸腺肽等干扰素、胸腺肽等v减轻肝脏炎症，防止纤维化减轻肝脏炎症，防止纤维化等等v肝移植：肝移植：适用于终末期肝病适用于终末期肝病汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科慢性乙型肝炎抗病毒治疗的总体目标慢性乙型肝炎抗病毒治疗的总体目标v最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HB
49、V，v减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，v延缓和阻止疾病进展，延缓和阻止疾病进展，v减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科我国用于慢性乙型肝炎治疗的药物我国用于慢性乙型肝炎治疗的药物基因名商品名 美国获准用于治疗慢性乙型肝炎的日期重组干扰素-2b干扰能1992拉米夫定贺普丁1998,1999阿德福韦酯贺维力2002,2005恩替卡韦博路定2005,2006替比夫定 素比伏2006,200
50、7聚乙二醇化干扰素 -2a派罗欣2005.5.13聚乙二醇化干扰素-2b被FDA和SFDA批准2007年汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科干扰素的作用机制及注意事项干扰素的作用机制及注意事项v干扰素的作用机制：v1.诱导宿主细胞产生2，5寡核苷酸酶，可降解病毒mRNA；v2.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和复制；v3.诱导宿主细胞表达MHCI型抗原，增强CTL的识别和杀伤作用。v使用干扰素指征：vHBV复制；肝炎活动；HBVDNA含量低；无重叠感染v干扰素的禁忌症：肝硬化失代偿期；心、肝、肾功能不全；自身免疫性疾病v不良反应：流感样症状；白细胞下降；全身酸痛等汕
51、大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科 HBeAg阳性病人的治疗流程阳性病人的治疗流程 汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBeAg阴性病人的治疗流程汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBV肝硬化病人的治疗流程汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科HBV耐药变异耐药变异面临的挑战面临的挑战变异是病毒重要生物学特征之一l慢性慢性HBV感染者体内每天可产生感染者体内每天可产生101113个病毒体个病毒体l复制过程中复制过程中DNA多聚酶可发生错误导致病毒多聚酶可发生
52、错误导致病毒DNA中出中出现核苷错误配对现核苷错误配对lHBVDNA每个复制循环中每每个复制循环中每10,000个碱基对可发生个碱基对可发生1个个核苷错误，因而形成核苷错误，因而形成HBV突变株：突变株：可能改变了宿主对病毒的免疫反应可能改变了宿主对病毒的免疫反应可能增强了病毒的复制能力可能增强了病毒的复制能力1Carman WF, London: Churchill Livingstone, 1998;141-172汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科不同核苷类药物主要耐药位点M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILA
53、MADVETVLdTFTC汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科耐药处理加用药物加用药物拉米夫定拉米夫定 优选加用替诺福韦，次选阿德福韦（优选加用替诺福韦，次选阿德福韦（B1） 阿德福韦阿德福韦 替换成替诺福韦，加用第二种无交叉耐药的药物替换成替诺福韦，加用第二种无交叉耐药的药物 N236T突变：突变： 加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定或换成替诺福韦加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定或换成替诺福韦 A181T/V突变：突变： 加用恩替卡韦或换成替诺福韦（加用恩替卡韦或换成替诺福韦（B1) 替比夫定替比夫定 优选加用替诺福韦，次选加用阿德福韦，长期安全性未知优选加用替诺福韦，次选
54、加用阿德福韦，长期安全性未知 恩替卡韦恩替卡韦 加用替诺福韦，安全性未知（加用替诺福韦，安全性未知（C1）耐受药物耐受药物汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科治疗失败v初始无应答v顺应性病人可能耐药（B1）v阿德福韦在核苷类中最常见(10-20%)，迅速转换成替诺福韦和恩替卡韦（B1）v部分病毒学应答v换成抗病毒效力强的药（A1）v加用无交叉耐药的药（C1）v病毒学突破v早期确诊病毒耐药（A1）v加用第二种无交叉耐药的药物汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定耐耐药药突突变变的的患患者者比比例
55、例（ % ）0204060801年年2年年3年年4年年5年年“初治患初治患者者”阿德福韦替换阿德福韦替换加用阿德福韦加用阿德福韦恩替卡韦替换恩替卡韦替换耐耐药药突突变变的的患患者者比比例例（ % ）0102030401年年2年年3年年基线基线“LAM耐药患者耐药患者”药物耐药变异情况比较药物耐药变异情况比较8060402040302010汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科诊断治疗失败的原因诊断治疗失败的原因v治疗失败的定义 血清HBV DNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳 1.0 logv排除非HBV相关的导致治疗失败的原因依从性患者个体的代谢因素?v通过HBV
56、变异株的检测确定耐药的发生识别变异株有利于确定后续的治疗策略 (交叉耐药)1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9: 679-693.2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科里程碑式的前瞻性研究：试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展3 3年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅7.8%(34/436)7.8%(34/436)出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展* *，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则17.
57、7%(38/215)(17.7%(38/215)(P P=0.001)=0.001)出出出出现疾病进展现疾病进展现疾病进展现疾病进展* *，贺普丁治疗使出现疾病进展，贺普丁治疗使出现疾病进展，贺普丁治疗使出现疾病进展，贺普丁治疗使出现疾病进展* *的风险概率降低了的风险概率降低了的风险概率降低了的风险概率降低了5555 LiawLiaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver YF, Leung N, Guan R et al. . Liver IntInt 2005: 25; 472-489. 2005: 25; 472-489. LiawYFLiawYF, S
58、ung , Sung JJY,ChowJJY,Chow WC,etWC,et al. N al. N EnglEngl J Med 2004;351: 1521-31. J Med 2004;351: 1521-31.17.7%17.7%7.8%7.8%* *疾病进展：疾病进展：疾病进展：疾病进展：Child-PughChild-Pugh评分增加评分增加评分增加评分增加 2 2分，分，分，分，BSPBSP，肾功能不全，肾功能不全，肾功能不全，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂胃或食管静脉曲张破裂胃或食管静脉曲张破裂胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡出血，发生肝细胞癌或与肝
59、病相关的死亡出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科试验试验3年数据证实：年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率贺普丁显著降低肝癌发生率3 3年贺普丁组年贺普丁组年贺普丁组年贺普丁组3.9%(17/436)3.9%(17/436)发生发生发生发生HCCHCC，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则，安慰剂组则7.4%(16/215)(7.4%(16/215)(P P=0.047) =0.047) 发生发生发生发生HCCHCC，使，使，使，使HCCHCC发生风险概率降低了发生风险概率降低了发生风险概率降低了发生风险
60、概率降低了5151LiawLiaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver YF, Leung N, Guan R et al. . Liver IntInt 2005: 25; 472-489. 2005: 25; 472-489.LiawYFLiawYF, Sung , Sung JJY,ChowJJY,Chow WC,etWC,et al. N al. N EnglEngl J Med 2004;351: 1521-31. J Med 2004;351: 1521-31.7.4%7.4%3.9%3.9%汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科
61、随访10年数据证实：贺普丁长期治疗组织学明显改善，贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展v所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4v随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查v12例（75%）达到组织学改善v3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线(n=16)随访末随访末(n=16)P值值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.42000IU/mLHBVDNA2000IU/mLHBVDNAHBVDNA可检出可检出可检出可检出EASL20EASL201212只要可检出只要可检出只要可检出只要可检出HBVDNAHBVDNA就就就就应该治疗应该治疗应该治
62、疗应该治疗即使即使即使即使HBVDNAHBVDNA很低，很低，很低，很低，也要治疗也要治疗也要治疗也要治疗AASLD20AASLD201212HBVDNA2000HBVDNA2000IU/IU/mLmLorHBVDNA2orHBVDNA2000IU/000IU/mLmL,ALT,ALTHBVDNAHBVDNA可检出可检出可检出可检出汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科丙肝的治疗目标v清除体内的HCV，获得SVRv改善肝脏组织学v阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌v延长生存期汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科治疗指征治疗指征v所有慢性所有慢性HCV感染者
63、都需要治疗感染者都需要治疗v病人分类：病人分类：vALT异常异常vALT正常（肝活检示活动性病变，需要正常（肝活检示活动性病变，需要治疗）治疗）v治疗后复发治疗后复发/无应答病人无应答病人1. NIH HCV consensus 2002汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科慢性丙型肝炎标准治疗慢性丙型肝炎标准治疗v12KD-聚乙二醇干扰素 -2b (按体重给药，1.5g/kg/周)v40KD-聚乙二醇干扰素 -2a (固定剂量，180 g/周)v普通干扰素 3百万6百万单位v干扰素联合利巴韦林（0.8-1.2/d）v可加用特拉匹韦或博赛匹韦v疗程6-12月汕大医学院第一附属
64、医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科治疗重型肝炎重型肝炎原则：原则：去除诱因，保护残存肝细胞功能，促进去除诱因，保护残存肝细胞功能，促进肝细胞再生，防治并发症。肝细胞再生，防治并发症。v一般对症和支持治疗一般对症和支持治疗:v绝对卧床休息，绝对卧床休息，v低蛋白饮食，减少肠道氨的来源。低蛋白饮食，减少肠道氨的来源。v补充热量和电解质。补充热量和电解质。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科对症治疗对症治疗v1.肝性脑病的防治：肝性脑病的防治：v氨中毒的防治：氨中毒的防治：v减少氨的来源减少氨的来源低蛋白饮食；低蛋白饮食；v酸化肠道酸化肠道口服乳果糖；口服乳果糖；v抑制肠道细
65、菌生长抑制肠道细菌生长抗菌药物；抗菌药物；v驱除血氨驱除血氨精氨酸、乙酰谷酰胺精氨酸、乙酰谷酰胺v针对假递质针对假递质：左旋多巴口服或静点：左旋多巴口服或静点v针对氨基酸失衡针对氨基酸失衡：静点支链氨基酸：静点支链氨基酸250750ml/天天v防治脑水肿防治脑水肿：脱水剂、白蛋白、新鲜血浆：脱水剂、白蛋白、新鲜血浆汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科v2.出血的防治出血的防治：止血药、：止血药、输注新鲜血浆、全血、血小板等；输注新鲜血浆、全血、血小板等；v3.肝肾综合症的防治肝肾综合症的防治：v避免引起血容量降低的各种因素避免引起血容量降低的各种因素v扩血容量扩血容量输白蛋
66、白、血浆、低分子右旋糖酐输白蛋白、血浆、低分子右旋糖酐v增加肾血流量增加肾血流量多巴胺、前列腺素多巴胺、前列腺素E2，必要时用速尿。必要时用速尿。v出现少尿或无尿时，按肾功能不全的原则处理出现少尿或无尿时，按肾功能不全的原则处理v4.感染感染：一旦怀疑有感染，针对可能的感染给予抗菌药物。：一旦怀疑有感染，针对可能的感染给予抗菌药物。应用高效、广谱杀菌药物，联合应用。应用高效、广谱杀菌药物，联合应用。v5.促进肝细胞再生促进肝细胞再生：促肝细胞生长因子；肝细胞移植：促肝细胞生长因子；肝细胞移植v6.肝移植或肝细胞移植肝移植或肝细胞移植：对肝衰竭、晚期肝硬化和癌变患者：对肝衰竭、晚期肝硬化和癌变患
67、者v7.人工肝支持系统人工肝支持系统：人工肝替代治疗，为肝细胞再生或肝移：人工肝替代治疗，为肝细胞再生或肝移植争取时间。植争取时间。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科肝衰竭的抗病毒治疗肝衰竭的抗病毒治疗v1 1抗病毒治疗：鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不抗病毒治疗：鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗。同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗。v一般主张根据一般主张根据HBV DNA HBV DNA 定量结果进行，选择药物有核苷定量结果进行，选择药物有核苷类似物拉米夫定及膦甲酸钠等。类似物拉米夫定及膦甲酸钠等。v由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时，常
68、伴明显的由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时，常伴明显的病毒清除；或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致病毒清除；或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低，但仍进行抗病毒治疗。使病毒载量偏低，但仍进行抗病毒治疗。v对对HBeAg HBeAg 阳性者阳性者HBV DNA10HBV DNA104 4 拷贝拷贝/ml/ml、HBeAg HBeAg 阴性者阴性者HBV DNA10HBV DNA103 3 拷贝拷贝/ml /ml 者，亦可酌情行抗病毒治疗。者，亦可酌情行抗病毒治疗。汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科肝衰竭的抗病毒治疗肝衰竭的抗病毒治疗v表拉米夫定治疗后重
69、型肝炎患者转归情况例例 数数治愈或好转（治愈或好转（% %）无效或死亡（无效或死亡（% %）495495（对照组）（对照组）291291（58.858.8）204204（41.241.2）541541（治疗组）（治疗组）389389（71.971.9）152(28.1)152(28.1)汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科v拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长，生活质量拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长，生活质量改善，而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。改善，而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。v恩替卡韦恩替卡韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒成为目前重型乙型病毒
70、性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物，治疗的首选药物，v恩替卡韦具有强效快速抑制恩替卡韦具有强效快速抑制HBV-DNA HBV-DNA 的优点，可通的优点，可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。肝衰竭的抗病毒治疗肝衰竭的抗病毒治疗汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见v1 1在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗：在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗：v由于乙肝肝功能衰竭的发病机理十分复杂，由多种致病因由于乙肝肝功能衰竭的发病机理十分复杂，由多种致病因素互相作
71、用结果，抗病毒治疗应在综合治疗（包括人工肝素互相作用结果，抗病毒治疗应在综合治疗（包括人工肝支持系统和肝移植）的基础上使用，才能收到更好的疗效。支持系统和肝移植）的基础上使用，才能收到更好的疗效。v2 2应早期、及时应用有效的抗病毒药：应早期、及时应用有效的抗病毒药：v乙肝肝功能衰竭病情凶险，发展迅速、病死率很高，应早乙肝肝功能衰竭病情凶险，发展迅速、病死率很高，应早期、及时应用有效的抗病毒药，迅速有效地抑制期、及时应用有效的抗病毒药，迅速有效地抑制HBV HBV 和改和改善肝功能和肝组织病变，才能减轻及阻断疾病的进展。善肝功能和肝组织病变，才能减轻及阻断疾病的进展。汕大医学院第一附属医院感染
72、科汕大医学院第一附属医院感染科v3 3放宽抗放宽抗HBV HBV 治疗的指征：治疗的指征：v乙肝肝功能衰竭患者血清乙肝肝功能衰竭患者血清HBV DNA HBV DNA 水平不高，甚至检水平不高，甚至检测不出，但肝细胞内仍有测不出，但肝细胞内仍有HBV HBV 复制，使病变进展，因复制，使病变进展，因此，尽可能最大限度抑制此，尽可能最大限度抑制HBV HBV 复制。不仅对复制。不仅对HBV DNA HBV DNA 阳性者，而且对血清阳性者，而且对血清HBsAg HBsAg 阳性，血清阳性，血清HBV DNAHBV DNA阴性者，阴性者，亦应抗亦应抗HBV HBV 治疗。治疗。v4 4应选用强效、
73、速效的抗应选用强效、速效的抗HBV HBV 药：药：v建议首选恩替卡韦或拉米夫定治疗。建议首选恩替卡韦或拉米夫定治疗。v对慢性失代偿期乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患对慢性失代偿期乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患者须长期治疗，不宜轻易停药。者须长期治疗，不宜轻易停药。v对肝功能衰竭患者，不宜应用干扰素治疗。对肝功能衰竭患者，不宜应用干扰素治疗。乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科淤胆型肝炎淤胆型肝炎v肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素强地松、地塞米松等强地松、地塞米松等v熊去氧胆酸、思美泰（蛋氨酸腺苷）熊
74、去氧胆酸、思美泰（蛋氨酸腺苷）v血浆置换血浆置换v中医中药中医中药汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科预防预防v甲肝、戊肝甲肝、戊肝：v注射甲肝疫苗，免疫球蛋白注射甲肝疫苗，免疫球蛋白v把好把好“病从口入病从口入”关关v乙肝、丙肝、丁肝乙肝、丙肝、丁肝：v新生儿和易感者接种乙肝疫苗（新生儿和易感者接种乙肝疫苗（10ug，0、1、6月）月）v减少或不输血、注射，提倡使用一次性注射用具减少或不输血、注射，提倡使用一次性注射用具v严格筛选鲜血员，阳性者不得鲜血严格筛选鲜血员，阳性者不得鲜血v对对HBsAg母母亲亲生生的的新新生生儿儿注注射射乙乙肝肝疫疫苗苗和和抗抗乙乙肝肝免免疫疫球蛋白球蛋白汕大医学院第一附属医院感染科汕大医学院第一附属医院感染科
