《慢性病毒性肝炎的诊治进展课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢性病毒性肝炎的诊治进展课件.ppt（131页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、四川大学华西医院四川大学华西医院感染性疾病中心感染性疾病中心唐唐 红红慢性病毒性肝炎的诊治进展慢性病毒性肝炎的诊治进展肝肝 炎炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性非感染性 中毒性：中毒性：酒精、药物、化学、生物酒精、药物、化学、生物 免疫性：免疫性：自身免疫性肝病自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎硬化性胆管炎感染性感染性寄生虫、原虫寄生虫、原虫: :血吸虫血吸虫、肝吸虫肝吸虫、阿米巴病阿米巴病、疟疾疟疾细菌细菌: : 伤寒伤寒、败血症败血症病毒病毒: : YFV, CMV, EBV, HSV s
2、econdary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis 病毒性肝炎病毒性肝炎 由由肝炎病毒所致肝炎病毒所致以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的一组感染性疾病一组感染性疾病 临床特点：临床特点： 乏力乏力 食欲减退、恶心、呕吐食欲减退、恶心、呕吐 黄疸黄疸 肝脾大肝脾大 肝功异常肝功异常 (e.g ALT , AST )(e.g ALT , AST )肝炎病毒肝炎病毒 Hepatitis A virus (HAV) 甲型肝炎甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎乙型肝炎 Hepatitis C vir
3、us (HCV) 丙型肝炎丙型肝炎 Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)?病毒性肝炎的类型病毒性肝炎的类型HAV甲肝甲肝HEV戊肝戊肝HDV丁肝丁肝HBV 乙肝乙肝急性肝炎急性肝炎重症重症肝炎肝炎慢性肝炎慢性肝炎原发性肝原发性肝细胞癌细胞癌肝肝硬化硬化肝肝纤维化纤维化HCV丙肝丙肝慢性肝炎的临床诊断慢性肝炎的临床诊断肝炎病程或血清病毒标志物阳性肝
4、炎病程或血清病毒标志物阳性 超过超过6 6个月个月有确切慢肝体征和有确切慢肝体征和/ /或肝功异常或肝功异常肝活检病理报告提示慢肝肝活检病理报告提示慢肝许多患者（携带者）无明显症状体征许多患者（携带者）无明显症状体征在体检时发现在体检时发现慢性肝炎的病原学诊断慢性肝炎的病原学诊断 肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断 如血清如血清: : HBVmHBVm、HBV DNAHBV DNA 抗抗HCVHCV、HCV RNAHCV RNA HDAgHDAg、 抗抗HDVHDV等等 肝组织：肝组织：HBsAgHBsAg、HBcAgHBcAg、HBV DNAHBV DNA HC
5、VAgHCVAg等等乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病 慢性慢性HBVHBV携带者携带者：3.53.5亿亿( (中国中国:9:9千万千万) )慢性乙肝患者：慢性乙肝患者： 2 2千千3 3百万百万 1020% 肝硬化肝硬化 1 5 肝癌肝癌全球死于全球死于HBV感染相关疾病感染相关疾病: 100: 100万人万人/ /每年每年中国：约中国：约3030万人万人/ /每年每年慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作所面临的巨大挑战所面临的巨大挑战 20052005年第一版年第一版近近5 5年的主要进展年的主要进展治疗目标更加实际治疗
6、目标更加实际检测技术不断提高检测技术不断提高RGTRGT治疗治疗应答分类更加明确应答分类更加明确优化治疗有了新的认识优化治疗有了新的认识联合治疗的新认识和应用联合治疗的新认识和应用特殊人群的治疗有了新认识特殊人群的治疗有了新认识强调病人依从性的重要性强调病人依从性的重要性治疗药物增多了治疗药物增多了其他指南进行了更新其他指南进行了更新 HBVHBV属嗜肝属嗜肝DNADNA病毒病毒HBVHBV通过逆转录机制复制通过逆转录机制复制9 9、I I基因型与干扰素治疗的应答率有关：基因型与干扰素治疗的应答率有关： （A A高于高于D D，B B高于高于C C，A A和和D D又高于又高于B B和和C C
7、）基因型是否影响核苷基因型是否影响核苷 ( (酸酸) ) 类似物的疗效尚未确定类似物的疗效尚未确定 中国已经由中国已经由HBVHBV感染感染高度高度流行区域成为流行区域成为中度中度流行区域流行区域HBsAg Prevalence8% - High 2-7% - Intermediate 2% - LowCDC 乙型肝炎是血源传播性疾病乙型肝炎是血源传播性疾病 经血途径传播经血途径传播 经经输血或血液制品输血或血液制品：已较少发生：已较少发生 经经皮肤黏膜皮肤黏膜传播主要发生于：传播主要发生于： 使用未经严格消毒的医疗器械使用未经严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术侵入性诊疗操作和手术 以及
8、静脉内滥用毒品等以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀 医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露 母婴传播：母婴传播：围生围生 ( (产产) ) 期传播期传播 性接触传播：性接触传播：日常工作或生活接触一般不会传染日常工作或生活接触一般不会传染HBVHBV 同一办公室工作同一办公室工作 ( (包括共用计算机等办公用品包括共用计算机等办公用品) ) 握手、拥抱握手、拥抱 同住一宿舍同住一宿舍 同一餐厅用餐同一餐厅用餐 共用厕所等共用厕所等经吸血昆虫经吸血昆虫 ( (蚊、臭虫等蚊、臭虫等) ) 传播：传播： 未被证实未被证实
9、HBVHBV不经呼吸道和消化道传播不经呼吸道和消化道传播 临床诊断慢性HBV感染的定义及临床类型实验室检查生化学检测血清学检测病毒学、基因型和变异检测影像学检查目的及方法(B超、CT、MRI、肝脏弹性测定的优缺点)病理学诊断肝组织活检的目的慢性乙型肝炎的病理学特点组织学诊断内容(概述)对慢乙肝肝硬化的日益重视慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的诊断HBVHBV感染的诊断感染的诊断血清学检测：血清学检测：HBVm:HBV血清学标志血清学标志(两对半）两对半） 血清血清病毒学检测：病毒学检测：HBVDNA定性和定量检测定性和定量检测HBV基因分型基因分型HBV耐药突变株检测耐药突变株检测组织组织病毒学
10、检测：病毒学检测：HBsAgHBcAgHBVDNA乙肝两对半及其意义乙肝两对半及其意义 感染（过）与否？感染（过）与否？ 病毒存在与否？病毒存在与否？ 病毒存在状况？病毒存在状况？ 有无传染性？（与有无传染性？（与HBV DNAHBV DNA结合）结合） 有无免疫力？有无免疫力？HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBcHBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb +大三阳大三阳HBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb -病毒复制病毒复制 具有传染性具有传染性双抗原阳性双抗原阳性HBsAg +HBeAg -HBsAb -
11、HBeAb +HBcAb +小三小三阳阳HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +病毒停止复制或复制水平低病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小不再具传染性或传染可能性小但如为但如为HBV-DNAHBV-DNA阳性，则有复制和传染性！阳性，则有复制和传染性！小二阳小二阳HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb -HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb +HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb +HBcAb +接种乙肝疫苗成功接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期或乙肝病毒感染恢复期对乙肝已
12、有免疫力对乙肝已有免疫力HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +既往既往感染感染单独抗单独抗HBcHBc阳性阳性不是传染性的指标不是传染性的指标HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +但需注意但需注意隐匿性慢性乙肝隐匿性慢性乙肝（HBV DNAHBV DNA阳性）阳性）HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb -未感染乙肝未感染乙肝但为易感者但为易感者HBV DNAHBV DNA定性和定量检测定性和定量检测反映病毒复制情况或水平反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度（活动与非活动）评价疾病活动度（活动与非活动
13、） 筛查抗病毒治疗的对象筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效判断疗效 判断早期应答情况，优化治疗方案判断早期应答情况，优化治疗方案 干干 扰扰 素：素：普通普通IFN IFN PegIFNPegIFN 核苷（酸）类似物：核苷（酸）类似物：拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 （替诺福韦酯）（替诺福韦酯） 胸腺肽和其他免疫调节剂胸腺肽和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药传统中药和其它草药抗抗HBVHBV治疗药物治疗药物干扰素和核苷（酸）类似物干扰素和核苷（酸）类似物是目前公认较有效的抗是目前公认较有效的抗HBVHBV药物药物 普通普通IFN IFN ： 5 MU
14、5 MU 隔日隔日1 1次，皮下或肌肉注射，次，皮下或肌肉注射，疗程疗程1 1年年 PegIFNPegIFN -2a: -2a: 180 180 g g 每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 1年年 PegIFN -2b:1.5 1.5 g/Kg g/Kg 每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 1年年干扰素治疗干扰素治疗 注意干扰素使用的副作用和适应症注意干扰素使用的副作用和适应症核苷核苷( (酸酸) )类似物类似物拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定HBsAg 衣衣壳壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替
15、卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定A(n)有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA核苷核苷( (酸酸) )类似物类似物的作用机制的作用机制拉米夫定贺普丁拉米夫定贺普丁可快速、持续抑制乙肝病毒的复制可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好安全性良好用药经验丰富用药经验丰富价格相对便宜价格相对便宜缺点：耐药率高，早缺点：耐药率高，早拉米夫定拉米夫定 ( (lamivudinelamivudine) ) （每日口服每日口服100 mg100 mg） 阿德福韦酯阿德福韦酯持续抑制乙肝
16、病毒复制持续抑制乙肝病毒复制长期治疗耐药变异发生较少较晚长期治疗耐药变异发生较少较晚可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量安全性良好安全性良好相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）缺点：短期抑制病毒不如缺点：短期抑制病毒不如LAMLAM及及ETVETV 需注意肾功需注意肾功阿德福韦酯阿德福韦酯 ( (adefoviradefovir dipivoxildipivoxil) ) （每日口服每日口服10 mg10 mg） 恩替卡韦恩替卡韦( (博路定博路定) )可快速、持续抑制乙肝病毒的复制可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好
17、安全性良好长期治疗耐药变异发生罕见长期治疗耐药变异发生罕见可治疗拉米夫定耐药患者，需加量可治疗拉米夫定耐药患者，需加量( (目前不主张）目前不主张）缺点：价格较贵缺点：价格较贵 拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高恩替卡韦恩替卡韦 ( (entecavirentecavir) ) （每日口服每日口服0.50.51 mg1 mg） 43替比夫定替比夫定( (LdTLdT，素比伏素比伏) )可快速、持续抑制乙肝病毒的复制可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好安全性良好, ,是是FDAFDA批准的妊娠批准的妊娠B B级核苷类似物级核苷类似物价格居中价格居中缺点：长期治疗
18、耐药变异发生不少见缺点：长期治疗耐药变异发生不少见替比夫定替比夫定 ( (Telbivudine) （每日口服每日口服600mg600mg） 慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理 最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿
19、、肝硬化、延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及及 其并发症的发生其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标（删除了（删除了20052005年指南中年指南中“或消除或消除”）“消除消除HBV”提法的删除，说明提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。慢性乙肝
20、抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转持续持续HBV DNAHBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，阳性，但达不到适应证的患者，
21、需要更加关注年龄和组织学进展情况需要更加关注年龄和组织学进展情况（放宽）（放宽）对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期求，延长生存期慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐
22、药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理替诺福韦酯替诺福韦酯对各种药物均进行推荐，未提一线药物对各种药物均进行推荐，未提一线药物慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理1.1.普通普通IFN-IFN-： 一般疗程为一般疗程为6 6个月。
23、如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 1年或年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，普通更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，普通IFN-IFN-如治疗如治疗6 6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物2.2.聚乙二醇聚乙二醇IFN-a 2aIFN-a 2a和和2 2： 每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 1年年 。具体剂量和疗程可根据患者的。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。应答及耐受性等因素进行调整。3. 3. NAsNAs治疗疗程治疗疗程:
24、 : 在达到在达到HBV DNAHBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT复常、复常、HBeAg HBeAg 血清学转换后再血清学转换后再巩固至少巩固至少1 1年（经过至少两次复查，每次间隔年（经过至少两次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变个月）仍保持不变，且总疗程至少已达且总疗程至少已达2 2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发明确总疗程至少明确总疗程至少2 2年，延长疗程可减少复发年，延长疗程可减少复发抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准未提治疗
25、终点，而提治疗疗程和停药标准是是最低标准最低标准可以考虑停药，但可以考虑停药，但延长更好延长更好给临床应用更大的灵活应用空间给临床应用更大的灵活应用空间抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见1. 1. 疗程宜长。疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗类似物治疗2. NAs2. NAs治疗疗程：治疗疗程： 在达到在达到HBV DNAHBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT正常后，至少在巩固正常后，至少在巩固1 1年半（经过至少年半（经过至少3 3次复查，每次间隔次复查，每次间隔6 6个月个月) )仍保持不变、仍
26、保持不变、且总疗程至少已达到且总疗程至少已达到2 2年半者，可考虑停药；年半者，可考虑停药； 由于停药后复发率较高，可以延长疗程由于停药后复发率较高，可以延长疗程提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准是最低标准是最低标准强调复发率高，强调延长更好强调复发率高，强调延长更好给临床应用更大的灵活应用空间给临床应用更大的灵活应用空间欧美指南推荐的治疗终点欧美指南推荐的治疗终点AASLD 2007AASLD 20071 1APASL
27、 2008APASL 20082 2EASL 2009EASL 20093 3HBeAgHBeAg(+) (+) CHB CHB 患者患者HBeAgHBeAg 血清转血清转换换对对 IFN IFN 未作定未作定义义连续次间隔连续次间隔个月检测到个月检测到HBeAgHBeAg 血清转血清转换换和和HBVHBVDNADNA转阴转阴HBsAgHBsAg 转阴转阴 “理想终点理想终点”HBeAgHBeAg 血清转换血清转换“满意终点满意终点”HBV DNAHBV DNA转阴转阴 “基本终点基本终点”HBeAgHBeAg(-) (-) CHB CHB 患者患者HBsAgHBsAg 转阴转阴不清楚治疗持不
28、清楚治疗持续多久续多久但连续次间但连续次间隔个月检测隔个月检测到到HBV DNA HBV DNA 转阴和转阴和ALTALT复复常可考虑停药常可考虑停药HBsAgHBsAg 转阴转阴 “理想终点理想终点”HBV DNAHBV DNA转阴转阴“基本终点基本终点”1. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242.抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化
29、患者 长期治疗，长期治疗，最好选用最好选用耐药发生率耐药发生率低的核苷低的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗，停药标准尚不明确类似物治疗，停药标准尚不明确 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 选用选用耐药发生率低耐药发生率低的核苷的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗，不能类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷批准的能治疗耐药变异的核苷 ( (酸酸) ) 类似物类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证化患者属禁忌证代偿
30、性肝硬化停药标准尚不明确，代偿性肝硬化停药标准尚不明确，失代偿性肝硬化不能随意停药失代偿性肝硬化不能随意停药慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理核苷（酸）类似物治疗的相关问题核苷（酸）类似物治疗的相关问题治疗前基线检测治疗中指标监测 预测疗效优化治疗密切关注依从性少(罕)见不良反应预防处理其他血指标 除基线
31、因素外，治疗除基线因素外，治疗早期早期病毒学应答情况可预测其长期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗慢性乙型肝炎的路线图路线图概念，强调治疗早期病毒学应答概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据的重要性，并提倡根据HBV DNAHBV DNA监测结果给予监测结果给予优优化治疗。化治疗。抗病毒治疗无应答、不完全应答抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破仍是治疗难题和病毒学突破仍是治疗难题Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.1 log
32、HBV DNA改变(log10 IU/mL) 0-1.0-2.0-3.0-4.01.0最低值病毒学突破抗病毒治疗月601218原发无应答不完全应答YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-22Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.12周评估原发无应答HBV DNA较基线降低1 log10 IU/mL24周评估早期疗效（ADV24-48周）完全应答PCR检测HBV DNA 60 IU/mL部分应答HBV DNA 60 到 2 000 IU/mL不充分应答HBV DNA 2 000
33、 IU/mL应答不佳的定义应答不佳的定义早期应答不佳早期应答不佳, , 远期应答率低远期应答率低早期应答不佳早期应答不佳, , 远期耐药率高远期耐药率高解决之道：优化治疗解决之道：优化治疗提高抗病毒疗效提高抗病毒疗效提高提高HBeAgHBeAg 和和HBsAgHBsAg血清学应答率血清学应答率预防和减少耐药的发生预防和减少耐药的发生提高组织学应答率和最大程度延缓疾病进展提高组织学应答率和最大程度延缓疾病进展慢性乙肝优化治疗策略慢性乙肝优化治疗策略根据患者个体情况，选择最合适的初始治疗方案 基线病毒载量 基线ALT水平 依从性 既往治疗史 经济情况 .根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以优
34、化疗效，降低耐药率指南对应答不佳患者的建议指南对应答不佳患者的建议联合治疗联合治疗12周 评估原发无应答24周 (ADV24-48周）评估早期疗效完全应答PCR检测HBV DNA 60 IU/mL部分应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL不充分应答HBV DNA 2000 IU/mL继续治疗每6个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物, 或者继续每3个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物, 并且每3个月监测1.YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-222.Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol
35、 Hepatol. 2006;6:1315-41慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理联合抗病毒治疗的意义联合抗病毒治疗的意义目前可获得的干扰素或核苷（酸）类似物目前可获得的干扰素或核苷（酸）类似物单药治疗，对于部分慢性乙肝患者的病毒单药治疗，对于部分慢性乙肝患者的病毒长期抑制或清除是不充分的；长期抑制或清除
36、是不充分的；随着用药时间的延长，耐药突变发生的风随着用药时间的延长，耐药突变发生的风险也逐渐增高；险也逐渐增高；有关联合治疗的临床研究也有一些进展及有关联合治疗的临床研究也有一些进展及结果结果 越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向 目前具有一定临床循证医学证据并值得目前具有一定临床循证医学证据并值得推荐的联合治疗适应证推荐的联合治疗适应证 核苷（酸）类似物发生耐药突变时的核苷（酸）类似物发生耐药突变时的“早期早期 加药挽救治疗加药挽救治疗”方案；方案；根据早期病毒学应答而调整并优化治疗方案根据早期病毒学应答而调整并优化治疗方案（即所谓（即所谓“治疗路
37、线图治疗路线图”概念）；概念）；失代偿性肝硬化患者的初始联合方案；失代偿性肝硬化患者的初始联合方案；在在HBVHBV合并合并HIVHIV感染患者的治疗：当感染患者的治疗：当HIVHIV同时需同时需 要治疗时，联合治疗则成为最佳方案；要治疗时，联合治疗则成为最佳方案；对于出现拉米夫定耐药的肝移植患者，为预对于出现拉米夫定耐药的肝移植患者，为预 防防“移植肝移植肝”的病毒再感染，除常规应用乙的病毒再感染，除常规应用乙 肝免疫球蛋白外，拉米夫定联合阿德福韦酯肝免疫球蛋白外，拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方案也是值得推荐。的治疗方案也是值得推荐。慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点
38、与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 1.1.严格掌握治疗适应证：严格掌握治疗适应证： 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者( (如如ALTALT正常、正常、HBeAgHBeAg阳性的免疫耐受期阳性的免疫耐受期) )，特别是当这些患者，特别是当这些患
39、者3030岁时，应当尽量避免使用核苷岁时，应当尽量避免使用核苷( (酸酸) )类似物治疗类似物治疗 2.2.谨慎选择核苷（酸）类药物：谨慎选择核苷（酸）类药物： 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物发生率低的药物3.3.治疗中密切监测、及时联合治疗：治疗中密切监测、及时联合治疗： 定期检测定期检测HBV DNAHBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并突破。对合并HIV HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的
40、核苷答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷( (酸酸) )类药类药物联合治疗。物联合治疗。 20102010版指南新增内容，显示预防耐药的重要性版指南新增内容，显示预防耐药的重要性现有耐药管理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+ +监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+ +现有耐药管理方案现有耐药管理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+ +怎样预防怎样预防HBVHBV的耐药？的耐药？避免不必要的治疗避免不必要的治疗尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）密切监测病毒学应答情况密切监测病毒学应答情况早期治疗无应答的患者改
41、用其他药物治疗早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗提高患者用药的依从性提高患者用药的依从性HBV HBV 抗病毒治疗抗病毒治疗: :交叉耐药谱交叉耐药谱M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐药管理的时机选择耐药管理的时机选择阵地前移阵地前移耐药管理的方式选择耐药管理的方式选择加药策略加药策略Santantonio et al, 2002积极主动积极主动积极主动积极主动PCRPCRhybridizationhybridizationALTALTHBVDNAHBVDNA病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破临床
42、耐药临床耐药临床耐药临床耐药突破突破病毒学病毒学病毒学病毒学生化学生化学生化学生化学6 61212monthsmonthsALTALT耐药联合模式耐药联合模式耐药联合模式耐药联合模式优化联合模式优化联合模式优化联合模式优化联合模式强效低耐药药物或强效低耐药药物或强效低耐药药物或强效低耐药药物或选择性初始联合模式选择性初始联合模式选择性初始联合模式选择性初始联合模式被动处理被动处理晚期挽救治疗晚期挽救治疗早期挽救治疗早期挽救治疗预测耐药预测耐药预防耐药预防耐药慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终
43、点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理 肝硬化患者肝硬化患者 重症肝炎患者重症肝炎患者 肝移植患者肝移植患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肾功损害患者肾功损害患者 儿童患者儿童患者 老年患者老年患者 肝癌患者肝癌患者 HBVHBV合并合并HIVHIV感染患者感染患者 HBVHBV合并合并HCVHCV感染患者感染患者 妊妊娠娠问题问题 母婴传播阻断母婴传播阻断HBVHBVHBVHBV感染特殊人群的抗病毒治疗：感染
44、特殊人群的抗病毒治疗：感染特殊人群的抗病毒治疗：感染特殊人群的抗病毒治疗：多学科关注的话题多学科关注的话题多学科关注的话题多学科关注的话题 治疗目标：延缓和降低肝功能失代偿和治疗目标：延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC的发生的发生核苷（酸）类似物：核苷（酸）类似物：长期治疗，长期治疗，停药标准尚不明确停药标准尚不明确 最好选用最好选用耐药发生率低耐药发生率低的核苷的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗类似物治疗干干 扰扰 素：素： 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重应十分慎重 如认为有必要，宜从小剂量开始如认为有必要，宜从小剂量开始代偿期代偿期
45、乙肝肝硬化患者乙肝肝硬化患者 治疗目标：治疗目标：只能延缓疾病进展只能延缓疾病进展 但不能改变终末期肝硬化本身的性质但不能改变终末期肝硬化本身的性质核苷（酸）类似物：核苷（酸）类似物：不可随意停药不可随意停药,一般多采取终身一般多采取终身(life-time) 最好选用最好选用耐药发生率低耐药发生率低的核苷的核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗类似物治疗干干 扰扰 素：素： 可导致肝衰竭，可导致肝衰竭，属禁忌证属禁忌证 失代偿期失代偿期乙肝肝硬化患者乙肝肝硬化患者急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因
46、此不需要常规抗病毒治疗。但对部分因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重重度或迁延、有重症倾向者度或迁延、有重症倾向者应该给予抗病毒应该给予抗病毒治疗治疗HBVHBV感染所致的感染所致的肝衰竭肝衰竭，不论是急性、亚急，不论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要性还是慢加急性肝衰竭等，只要HBV DNAHBV DNA可可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗治疗 HBV DNAHBV DNA阳性的阳性的重症肝炎重症肝炎患者患者在在知情同意的基础上知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷（酸）类似物可尽早酌情使用核苷（酸）类似物 最好选用强效、快速的最好选用强效、快速
47、的 应注意病毒变异和停药后病情加重的可能应注意病毒变异和停药后病情加重的可能禁用禁用IFN-IFN- 重症肝炎患者重症肝炎患者急性急性( (亚急性亚急性) )肝衰竭患者肝衰竭患者口服口服核苷（酸）核苷（酸）类似物抗病毒治疗类似物抗病毒治疗为其基本治疗方法之一为其基本治疗方法之一于肝移植于肝移植术前术前1-31-3个月开始服用个月开始服用核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物术中无肝期加用术中无肝期加用HBIGHBIG，术后长期使用术后长期使用核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物和和小剂量小剂量HBIGHBIG ( (第第1 1周每日周每日800 IU800 IU，以后每周以后每周800 IU)800 I
48、U)，并并根据抗根据抗- -HBsHBs水平调整水平调整HBIGHBIG剂量和用药间隔剂量和用药间隔 但理想的疗程有待进一步确定，需长期；但理想的疗程有待进一步确定，需长期； 不应随意停药不应随意停药( (目前也无停药标准目前也无停药标准) )应注意耐药问题应注意耐药问题发生耐药者选用其他能治疗耐药变异的核苷发生耐药者选用其他能治疗耐药变异的核苷 ( (酸酸) ) 类似物类似物HBVHBV感染相关疾病的肝移植患者感染相关疾病的肝移植患者因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 ( (特别是特别是肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素的患者），应常规筛查的患者），应常规筛查
49、HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg阳性者阳性者，即使，即使HBV DNAHBV DNA阴性和阴性和ALTALT正常，正常， 也应在也应在治疗前治疗前1 1周开始服用周开始服用核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物对对耐药耐药者，可者，可改用或加用改用或加用其他已批准的能治疗耐药其他已批准的能治疗耐药变异的核苷变异的核苷 ( (酸酸) ) 类似物类似物应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者部分所谓单项抗一部分所谓单项抗一HBcHBc阳性的患者（阳性的患者（HBsAgHBsAg阴性、抗阴性、抗HBcHBc阳性阳性），在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药），在给予长期或大剂量
50、免疫抑制剂或细胞毒药物物( (特别是针对特别是针对B B或或T T淋巴细胞单克隆抗体淋巴细胞单克隆抗体) )治疗时，可治疗时，可考虑纳入考虑纳入HBVHBV再激活预防治疗的观察范围。再激活预防治疗的观察范围。应密切监测应密切监测HBV DNAHBV DNA、HBsAgHBsAg和和ALTALT水平，若出现阳转则水平，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。最好在应及时加用抗病毒治疗。最好在ALTALT水平升高之前就及水平升高之前就及时给予核苷时给予核苷( (酸酸) )类似物抗病毒治疗类似物抗病毒治疗应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和
51、免疫抑制剂治疗的患者 化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间 ：(1)(1)基线基线HBV DNA2 000 IU/HBV DNA2 000 IU/(2 000 IU/mLmL) )的患者，应当持续治疗到和免的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(3)(3)对于预期疗程对于预期疗程1212个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定(4)(4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯对于预期疗程更长的患者，应优先选用
52、恩替卡韦或阿德福韦酯(5)(5)核苷核苷 ( (酸酸) ) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视重视(6)(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用 ADVADV对对肾功能损害患者慎用肾功能损害患者慎用其他核苷类似物需根据肌苷清除率调整剂量或其他核苷类似物需根据肌苷清除率调整剂量或间隔用药时间间隔用药时间透析患者在透析后给药透析患者在透析后给药肾功能不全的患者肾功能不全的患者年龄：年龄：2 2岁岁 2 21212岁：岁：IFNIFN,LVD(,LVD(儿童剂型）儿童剂型） 12121616岁：岁：I
53、FNIFN,LVD(,LVD(成人）成人） 16 or 1816 or 18岁：岁：IFNIFN,LVD,ADV,ETV,LdT,LVD,ADV,ETV,LdT条件：条件：ALTALT持续持续2XULN2XULN，HBV DNAHBV DNA阳性阳性药物：药物：干扰素：干扰素：IFNa3IFNa35MU,5MU,皮下注射皮下注射 隔日隔日1 1次，疗程次，疗程6 61212个月个月 PEG-IFN PEG-IFN 应用有报道应用有报道( (指南尚未推荐）指南尚未推荐） 拉米夫定拉米夫定:3mg/Kg,:3mg/Kg,每日每日1 1次，次， 连续连续1212个月以上或更长时间个月以上或更长时间
54、儿童慢性乙肝患者儿童慢性乙肝患者肝癌患者抗肝癌患者抗HBVHBV治疗的应用问题治疗的应用问题在中国及远东地区超过在中国及远东地区超过80%80%的肝癌患者存的肝癌患者存在在HBVHBV感染感染晚期肝癌患者大多需要进行放晚期肝癌患者大多需要进行放/ /化疗化疗接受全身化疗后乙肝再激活接受全身化疗后乙肝再激活对对HBVDNA阳性的非终末期阳性的非终末期HCC患者建议应用患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗核苷（酸）类似物抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗是肝癌是肝癌综合治疗中综合治疗中的的重要组成部分重要组成部分有证据表明：可减少、延缓有证据表明：可减少、延缓HCCHCC的发生的发生 可减少、控制可
55、减少、控制HCCHCC复发复发妊娠相关情况处理妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未有治疗适应症，未妊娠者妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施且在治疗期间应采取可靠措施避孕避孕在口服抗病毒药物在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者治疗过程中发生妊娠的患者，若应，若应用的是拉米夫定或其它用的是拉米夫定或其它妊娠妊娠B B级药物级药物（替比夫定或替（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书知情同意书的
56、情况下，治疗可继续的情况下，治疗可继续妊娠中出现乙型肝炎发作者妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署签署知情同意书知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗比夫定或替诺福韦治疗 妊娠相关情况处理妊娠相关情况处理 育龄期妇女有指征者治疗中妊娠者妊娠中乙肝发作者IFN或NUC LAM/LdT/TDF 充分告知签署知情同意 有效避孕继续 LAM/LdT/TDF治疗 充分告知签署知情同意 预防母婴传播预防母婴传播接种对象：接种对象：H
57、BsAgHBsAg（）母亲的新生儿（）母亲的新生儿 接种时间：接种时间：HBIG HBIG （出生后（出生后24 h24 h内）内） 乙肝疫苗共乙肝疫苗共3 3针，按照针，按照0 0、1 1、6 6个月程序个月程序 乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)(HBIG)联合加强的乙肝疫苗联合加强的乙肝疫苗对对妊娠后期母亲是否需要注射妊娠后期母亲是否需要注射妊娠后期母亲是否需要注射妊娠后期母亲是否需要注射HBIGHBIGHBIGHBIG，目前存在争议，目前存在争议，目前存在争议，目前存在争议有报道妊娠女性应用核苷有报道妊娠女性应用核苷有报道妊娠女性应用核苷有报道妊娠女性应用核苷( ( (
58、 (酸酸酸酸) ) ) )类似物可以提高母婴垂直类似物可以提高母婴垂直类似物可以提高母婴垂直类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率（传播的阻断率（传播的阻断率（传播的阻断率（2012APASL2012APASL2012APASL2012APASL指南：指南：指南：指南：HBV DNA10HBV DNA10HBV DNA10HBV DNA106 6 6 6Copies/mlCopies/mlCopies/mlCopies/ml的的的的孕妇在妊娠后孕妇在妊娠后孕妇在妊娠后孕妇在妊娠后3 3 3 3个月使用替比夫定）个月使用替比夫定）个月使用替比夫定）个月使用替比夫定）慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题
59、慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理当前治疗慢性乙型肝炎的特点当前治疗慢性乙型肝炎的特点可治性、难治性、反复性、长期性可治性、难治性、反复性、长期性取得了实质性进展，但远未一劳永逸地解决取得了实质性进展，但远未一劳永逸地解决须有清晰、符合实际和各类人群的长期有效抗病毒须有清晰、符合实际和各类人群的长期有效抗病毒治疗的策略治疗的策略好的治疗策
60、略来自长期临床实践好的治疗策略来自长期临床实践慢性乙肝的治疗任重而道远，须要大家共同努力！慢性乙肝的治疗任重而道远，须要大家共同努力！ Hepatitis C - HCVfirst virus identified by molecular biology technique (1989, HCV cDNA)40-60nm, double-shelled spherical particle9.6Kb single-stranded, positive RNA virusFlaviviridae familyOne antigen-antibody system HCAg: very low
61、in serum, detectable in liver Anti-HCV: marker for HCV infectionHCV RNA: indicator for active infection EtiologyEtiologyEnvelope1&2proteincomplexNucleocapsid(core)proteinRNAgenomeHCV RNA genome organization and polyprotein maturation3UTR5UTR9.600ntRNA:Proteins:UnknowncellularproteaseHostcellsignalas
62、eCleavagesitefor:NS2/3proteaseNS3proteaseCE1E2p7StructuralproteinsS4B4A325A5Bp21gp31 gp70 p7Non-structuralproteinsNSp23p69P56/58p27p8p70NucleocapsidEnvelopesNS2/3ProteaseNS3ProteaseHelicaseProteaseCo-factor?NS5BRNA-dependentRNApolymeraseIonchannel?Hypothetical model of the HCV viral life cycleNucleu
63、sNS3-5BcomplexNS2(+)RNA(+)RNA(-)RNATranslationProcessingRNAreplicationERGolgiProgenyvirusreleaseHCVvirusattachmentInternalizationCoreE1E2p7VirionmorphogenesisHCVisreplicatesbyRNA-dependentRNApolymeraseHCV Infection: Worldwide Prevalence全球全球HCVHCV的感染率约为的感染率约为3 3，估计约，估计约1.71.7亿人感染了亿人感染了HCV HCV 我国一般人群抗
64、我国一般人群抗-HCV-HCV阳性率为阳性率为3.23.2(1992(1992年）年）( (目前应该是低于该水平目前应该是低于该水平；1%左右左右）丙型肝炎：全球性健康问题丙型肝炎：全球性健康问题血液传播血液传播 经输血和血制品传播经输血和血制品传播: : 自自19921992年对献血员筛查抗年对献血员筛查抗-HCV-HCV后后 该途径得到了有效控制该途径得到了有效控制, , 但但 经破损的皮肤和黏膜传播经破损的皮肤和黏膜传播: : 这是目前这是目前最主要最主要的传播方式的传播方式 性传播性传播 母婴传播母婴传播 部分部分HCVHCV感染者的传播途径不明感染者的传播途径不明 目前经过血源的管理
65、，丙肝发病率应当有所下降目前经过血源的管理，丙肝发病率应当有所下降但有大量病人未被发现和治疗但有大量病人未被发现和治疗我国丙型肝炎传播途径我国丙型肝炎传播途径HCVHCV感染的诊断感染的诊断血清血清抗抗HCV（ELISA):不是保护性抗体不是保护性抗体无法确定现症或既往感染无法确定现症或既往感染血清血清HCV-RNA(定性、定量、基因型，定性、定量、基因型，RT-PCR）现症感染，病毒复制现症感染，病毒复制抗病毒治疗的指征抗病毒治疗的指征抗病毒治疗疗程参考和疗效判断抗病毒治疗疗程参考和疗效判断肝组织肝组织HCAg、HCVRNA不常使用不常使用慢性丙型肝炎的适应证：慢性丙型肝炎的适应证：确确诊诊
66、为为血血清清HCVRNA阳阳性性的的丙丙型型肝肝炎炎患患者者才才需需抗抗病病毒治疗毒治疗ALTALT或或ASTAST持续或反复升高持续或反复升高 或或肝肝组组织织学学有有明明显显炎炎症症坏坏死死(G2)(G2)或或中中度度以以上上纤纤维维化化(S2)(S2)者者ALTALT正常：用普通正常：用普通IFNIFN治疗无明显效果治疗无明显效果 用用PEG-IFN-2aPEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗有效与利巴韦林联合治疗有效丙型肝炎肝硬化：丙型肝炎肝硬化：代偿期肝硬化在代偿期肝硬化在严密观察下严密观察下给予给予 抗病毒治疗抗病毒治疗 失代偿期肝硬化患者多难以耐受失代偿期肝硬化患者多难以耐受慢性
67、丙肝的抗病毒治疗慢性丙肝的抗病毒治疗治疗前应进行治疗前应进行HCV RNAHCV RNA基因分型（基因分型（1 1、4 4、6 6型治疗型治疗4848周，周，2 2、3 3型治疗型治疗24244848周）周）PEG-IFNPEG-IFN联合利巴韦林治疗方案：联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-2a180g或或PEG-IFN-2b1.5g/kg体重体重每周每周1次皮下注射次皮下注射联合口服利巴韦林联合口服利巴韦林8001200mg/d普通普通IFNIFN联合利巴韦林治疗方案：联合利巴韦林治疗方案：IFN3MU5MU隔日隔日1次肌肉或皮下注射次肌肉或皮下注射联合口服利巴韦林联合口服利巴韦林800
68、1000mg/d不能耐受利巴韦林不良反应者不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案治疗方案：可单用普通可单用普通IFN、复合复合IFN或或PEG-IFN治疗中副作用的监测和处理十分重要治疗中副作用的监测和处理十分重要慢性丙肝的抗病毒治疗慢性丙肝的抗病毒治疗慢性丙肝是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一慢性丙肝是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一PEG-IFNPEG-IFN与利巴韦林联合应用是目前最有效与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案的抗病毒治疗方案聚乙二醇干扰素的疗效优于普通干扰素，已成聚乙二醇干扰素的疗效优于普通干扰素，已成为慢性丙肝抗病毒治疗新的为慢性丙肝抗病毒治疗新的推荐方案推荐方案（特别
69、是（特别是ALTALT正常者）正常者）早期病毒学变化可以预测持续应答早期病毒学变化可以预测持续应答丙肝治疗小结丙肝治疗小结聚乙二醇化干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周HCV基因 2/3型治疗48周或RGT停药或对治疗重新评估HCV RNA转阴或下降2 log 下降2 log第12周定量HCV RNA检测聚乙二醇化干扰素+ 利巴韦林10001200 mg/天HCV 基因1型定量HCV RNA检测各国指南推荐标准疗程方案各国指南推荐标准疗程方案HCV 基因型治疗应答的定义治疗应答的定义病毒学反应病毒学反应定义定义RVR* 治疗治疗4周周时，时，HCV RNA 转阴转阴 (50 IU/mL)
70、 EVR*cEVR(完全完全EVR)治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周周时时转转阴阴（低于检测低限（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分部分EVR)治疗治疗12周周时，时，HCV RNA 阳性，但是相对于治阳性，但是相对于治疗前基线疗前基线下降下降 2 log10非非EVR治疗治疗12周时，周时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值* RVR = 快速病毒学应答快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答早期病毒学应答 治疗过程中病毒学应答情况治疗过程中病毒学应答情况证实了证实了个体差异存在个体差异存在时间 (周)病毒载量4812RVRRVRR
71、VR = 快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCV RNA阴性 (2 log10 P EVR P EVR无应答24RGTRGT个体化治疗策略的意义是个体化治疗策略的意义是 SVR是我们追求的治疗目标是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一固定疗程是导致复发的原因之一RGTRGT个体化策略路线图个体化策略路线图延长疗程至延长疗程至72周周RVR、cEVRHCV RNA ()HCV基因型检测基因型检测HCV-基因基因1型型HCV-基因基因2/3型型聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林800 mg
72、/天天治疗治疗聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林10001200 mg/天天治疗治疗非非EVR下降下降2 logpEVR下降下降2 log，HCV RNA (+)治疗治疗48周周基线时RVR 检测检测(4周周)EVR 检测检测(12周周)使用强化方案或使用强化方案或新的化合物新的化合物RVRHCV RNA ()非非RVRHCV RNA (+)治疗治疗24周周延长疗程至延长疗程至48周周RVR 检测检测(4周周)潜在的抗病毒靶点和治疗途径潜在的抗病毒靶点和治疗途径目前的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂目前的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂目前的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂目前的研究着重
73、于多聚酶和蛋白酶抑制剂未来潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素多聚酶免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点酶进入抑制剂蛋白酶解旋酶解旋酶受体进入受体进入白蛋白干扰素：停止研究白蛋白干扰素：停止研究白蛋白干扰素：停止研究白蛋白干扰素：停止研究代表性的新的小分子化合物代表性的新的小分子化合物化合物化合物分类分类R1626多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂R7128R7227 / ITMN-191蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Telaprevir Boceprevir merimepodibIMPDH抑制剂抑制剂celgosivir-葡糖苷酶葡糖苷酶抑制剂抑制剂DEBIO-025Cyclophilin抑制剂抑制剂nit
74、axozanide抗寄生虫抗生素抗寄生虫抗生素II/III期临床试验见www.clinicaltrials.gov, 2007/12第一代第一代DAADAA丙肝治疗方案丙肝治疗方案 酶抑制剂酶抑制剂利巴韦林利巴韦林PEG-IFNPEG-IFN目前资料目前资料: : 干扰素仍作为联合治疗方案的平台干扰素仍作为联合治疗方案的平台 提高疗效提高疗效 缩短疗程缩短疗程 需注意副作用需注意副作用l第一代第一代DAAl第二代第二代DAAlIFNfree：newhope？新型小分子化合物的研发进展新型小分子化合物的研发进展117l第一代第一代DAAl第二代第二代DAAlIFNfree：newhope？新型小
75、分子化合物的研发进展新型小分子化合物的研发进展119 Hepatitis D - HDV35-37nm spherical particle 1.7Kb single-stranded negative RNA folded itself and appears rod-likeEtiologyEtiologyHBsAgRNAHDV antigenSurface: HBsAgCore: HDAg & HDV RNADefectivevirusrequiresthepresenceofHBVforitsreplicationoneantigen-antibodysystemHDAg:Anti-H
76、DV:anti-HDVIgManti-HDVIgGCo-infection: at the same time as HBV infection Super-infection: after HBV infection The risk factors for HDV infection are similar to those for HBV infection (blood or blood products, IVDU)EtiologyEtiologyEpidemiologyHDV only infects people who also have hepatitis BHepatiti
77、sDistherarestformofviralhepatitisHDVHDV感染的诊断感染的诊断HBsAg（重叠感染或合并感染）重叠感染或合并感染）血清血清HDAg、抗、抗HDor抗抗HD-IgMHDVRNA肝组织肝组织HDAg、HDVRNA慢性肝炎的预防原则慢性肝炎的预防原则 遵循传染病预防的基本原则遵循传染病预防的基本原则乙型肝炎：乙型肝炎： 接种接种乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗是预防是预防HBVHBV感染的最有效方法感染的最有效方法 阻断阻断HBVHBV的传播途径也是防止的传播途径也是防止HBVHBV感染的重要方法感染的重要方法 丙型肝炎：丙型肝炎： 丙肝疫苗尚未研制成功丙肝疫苗尚未研制成
78、功 主要是严格筛选献血员，尽可能切断传播途径主要是严格筛选献血员，尽可能切断传播途径丁型肝炎：丁型肝炎： 预防预防HBVHBV感染也可预防感染也可预防HDVHDV感染感染 乙型肝炎疫苗预防乙型肝炎疫苗预防 我国于我国于19921992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理（新生儿，免费）新生儿，免费）接种对象：接种对象：主要是新生儿主要是新生儿 其次为婴幼儿和高危人群其次为婴幼儿和高危人群全程接种：全程接种：共共3 3针，按照针，按照0 0、1 1、6 6个月程序，个月程序， 新生儿接种越早越好（出生后新生儿接种越早越好（出生后24 h24 h内）内）母婴传播阻断：母
79、婴传播阻断：乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)(HBIG) 联合加强的乙肝疫苗联合加强的乙肝疫苗 HBVHBV的预防新生儿乙肝疫苗普种的预防新生儿乙肝疫苗普种强调剂量强调剂量 10 10 ugug和和24h24h首针注射乙肝疫苗首针注射乙肝疫苗提倡提倡HBIGHBIG联合乙肝疫苗阻断母婴传播联合乙肝疫苗阻断母婴传播对低应答或无应答者可注射对低应答或无应答者可注射60 60 ugug乙肝疫苗乙肝疫苗意外暴露意外暴露HBVHBV后预防后预防 血清学检测：血清学检测： 应立即检测应立即检测HBsAg、抗抗-HBs、ALT等等 并在并在3和和6个月内复查个月内复查主动和被动免疫：主动和被动免疫： 已接种乙肝疫苗且抗已接种乙肝疫苗且抗-HBs 10 mIU/ml，可不进行特殊处理可不进行特殊处理 未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗， 但抗但抗-HBs 10 mIU/ml或抗或抗-HBs水平不详水平不详 应立即注射应立即注射HBIG 200400 IU 并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20 g) 于于1和和6个月后分别接种第个月后分别接种第2和第和第3针乙肝疫苗针乙肝疫苗 (各各20 g) 四川大学华西医院四川大学华西医院感染性疾病中心感染性疾病中心
