肺动脉高压的诊治进展

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1、 肺动脉高压诊治进展肺动脉高压诊治进展治治疗疗诊诊断断23主要内容主要内容概概述述1治治疗疗诊诊断断23主要内容主要内容概概述述1Romberg-WoodsyndromeRombergE.UeberSklerosederLungenarterie.Dtsch Archiv Klin Med1891;48:197206.Asyndromeofdyspnoea,effortsyncope,anginapectoris,andfatigue,seeninotherwisehealthyindividualsafterexertion,coldexposure,orexcitement,orspont

2、aneously.ErnstvonRomberg1865-1933German18911891年，德国医生年，德国医生年，德国医生年，德国医生RombergRomberg通过尸检首通过尸检首通过尸检首通过尸检首先报道了一例先报道了一例先报道了一例先报道了一例“ “肺血管硬化肺血管硬化肺血管硬化肺血管硬化” ”(pulmonary(pulmonaryvascularsclerosis)vascularsclerosis)。后该病被命名为。后该病被命名为。后该病被命名为。后该病被命名为Romberg-WoodRomberg-Wood综合征。综合征。综合征。综合征。肺高压病理学首次报道肺高压病理学首

3、次报道1951年年DavidDresdale通过影像学、病理学，并首次使通过影像学、病理学，并首次使用用右心导管右心导管技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终确定命名为确定命名为“原发性肺高压原发性肺高压”（Primarypulmonaryhypertension）。）。该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。Dresdaleetal.Primarypulmonaryhypertension:I.Clinicalandhemodynamicstudy.Am J Med1951;11:686.原发性肺高压正式命

4、名原发性肺高压正式命名Aminorexfumarate富马酸氨苯唑啉(阿米雷司，食欲抑制药)1965年在欧洲作为减肥药上市1968年因其导致肺高压流行而撤市阿米雷司导致欧洲阿米雷司导致欧洲肺动脉高压的发病率突然升高肺动脉高压的发病率突然升高，这引起了整个欧洲医，这引起了整个欧洲医学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问：学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问：1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在并非所有使用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在遗传差异遗传差异？2.肺高压产生和形成的肺高压产生和形成的具体机制具体机制如何？如何？阿米雷司事件阿米雷司事

5、件ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973Geneva,Switzerland,1973在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届WHO会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名1.Pulmonaryhypertensionofknowncause：主要为心肺疾病：主要为心肺疾病2.Pulmonaryhyperten

6、sionofunknowncause(Primarypulmonaryhypertension，PPH)按照病因分类按照病因分类按照病因分类按照病因分类Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,1517October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.排除排除1中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为PPHPrimarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,1517October,1973.

7、Geneva:WorldHealthOrganization;1975.导致肺高压的主要病因导致肺高压的主要病因导致肺高压的主要病因导致肺高压的主要病因ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973Geneva,Switzerland,197319731973年瑞士日内瓦会议在肺高压研究史中具有年瑞士日内瓦会议在肺高压研究史中具有年瑞士日内瓦会议在肺高压研究史中具有年瑞士日内瓦会议在肺高压研究史中具有里程碑意义里程碑意义

8、里程碑意义里程碑意义，除对肺高，除对肺高，除对肺高，除对肺高压进行初步的分类和命名外，提出三点建议：压进行初步的分类和命名外，提出三点建议：压进行初步的分类和命名外，提出三点建议：压进行初步的分类和命名外，提出三点建议：1. 1. 临床命名与病理命名是独立的、不相同的；临床命名与病理命名是独立的、不相同的；临床命名与病理命名是独立的、不相同的；临床命名与病理命名是独立的、不相同的；2. 2. 原发性肺高压主要包括三种形态学改变：原发性肺高压主要包括三种形态学改变：原发性肺高压主要包括三种形态学改变：原发性肺高压主要包括三种形态学改变： （1 1）丛原性动脉病（）丛原性动脉病（）丛原性动脉病（）

9、丛原性动脉病（plexogenic arteriopathy plexogenic arteriopathy ） （2 2）血栓栓塞性疾病（）血栓栓塞性疾病（）血栓栓塞性疾病（）血栓栓塞性疾病（thromboembolic disease thromboembolic disease ） （3 3）静脉闭塞性疾病（）静脉闭塞性疾病（）静脉闭塞性疾病（）静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease veno-occlusive disease ）3. 3. 鉴于鉴于鉴于鉴于PPHPPH是少见病，建议在全球范围内进行是少见病，建议在全球范围内进行是少见病，建议在全球范围内进行是少见

10、病，建议在全球范围内进行PPHPPH患者注册，从而研患者注册，从而研患者注册，从而研患者注册，从而研究该病的病因、发病机制及疾病的自然转归。究该病的病因、发病机制及疾病的自然转归。究该病的病因、发病机制及疾病的自然转归。究该病的病因、发病机制及疾病的自然转归。ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973Geneva,Switzerland,1973THENATIONALREGISTRY,1981THENATIONALR

11、EGISTRY,1981在日内瓦会议的推动下，美国国立卫生研究院心肺血液研在日内瓦会议的推动下，美国国立卫生研究院心肺血液研究所举行全美肺高压患者注册。究所举行全美肺高压患者注册。该研究包括：该研究包括：1个流统中心，个流统中心，1个病理中心，个病理中心，32个临床中心个临床中心为期为期6年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。1987年该研究结束后绝大部分研究中心仍继续进行临床合年该研究结束后绝大部分研究中心仍继续进行临床合作，深入肺高压研究，并证实作，深入

12、肺高压研究，并证实依前列醇依前列醇、前列环素前列环素对原发对原发性肺高压的治疗作用。性肺高压的治疗作用。1998年依云年依云WHO肺高压大会肺高压大会n n目的目的- -对肺高压的病因进行归类，基于对肺高压的病因进行归类，基于: :n n相似的病理和临床表现相似的病理和临床表现n n对治疗干预的反应对治疗干预的反应 ( (预期的或确认的预期的或确认的) ) n n确定了五种不同诊断分类的肺高血压症确定了五种不同诊断分类的肺高血压症: :1. 1.肺动脉高压肺动脉高压2. 2.肺静脉高压肺静脉高压3. 3.呼吸系统疾病和呼吸系统疾病和/ /或缺氧引起的肺高压或缺氧引起的肺高压4. 4.慢性血栓栓

13、塞性疾病引起的肺高压慢性血栓栓塞性疾病引起的肺高压(PH)(PH)5. 5.直接影响肺血管系统的疾病引起的肺高压直接影响肺血管系统的疾病引起的肺高压(PH)(PH) 1. 肺动脉高压肺动脉高压 1.1 原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压 散发性肺动脉高压散发性肺动脉高压 家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压 1.2 相关因素所致相关因素所致 胶原血管疾病（硬皮病，胶原血管疾病（硬皮病，SLE , MCTD） 先天性体循环和肺循环分流先天性体循环和肺循环分流 门静脉高压门静脉高压 HIV感染感染 食欲抑制剂食欲抑制剂 新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压 其他其他 3. 与肺疾病或缺氧相关的肺

14、高压与肺疾病或缺氧相关的肺高压 3.1COPD 3.2肺间质疾病肺间质疾病 3.3睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 3.4肺泡蛋白沉着症肺泡蛋白沉着症 3.5长期居住高海拔地区长期居住高海拔地区 3.6新生儿肺部疾病新生儿肺部疾病 3.7肺泡肺泡-毛细血管发育不良毛细血管发育不良 3.8其他其他 2. 肺静脉高压肺静脉高压2.1左心房或左心室疾病左心房或左心室疾病 2.2左心瓣膜疾病左心瓣膜疾病 2.3肺静脉受到外来压力肺静脉受到外来压力 纤维化纵膈膜炎纤维化纵膈膜炎 淋巴肿大淋巴肿大/肿瘤肿瘤 2.4肺静脉闭塞疾病肺静脉闭塞疾病 2.5其他其他 4. 慢性血栓和慢性血栓和/或栓塞性肺高血压或栓塞性肺

15、高血压 4.1近端肺动脉血栓阻近端肺动脉血栓阻 4.2远端肺动脉血栓阻远端肺动脉血栓阻 肺血管栓肺血管栓 (血栓、肿瘤、寄生虫、异物血栓、肿瘤、寄生虫、异物) 原位血栓形成原位血栓形成 镰状细胞病镰状细胞病5.直接影响导致肺血管系统失调的肺高压直接影响导致肺血管系统失调的肺高压19981998年依云肺高压的诊断分类年依云肺高压的诊断分类血吸血吸血吸血吸虫虫虫虫病病病病 、类肉瘤样病，类肉瘤样病，类肉瘤样病，类肉瘤样病，肺微血管瘤肺微血管瘤肺微血管瘤肺微血管瘤等等等等ThethirdworldsymposiumonpulmonaryarterialThethirdworldsymposiumon

16、pulmonaryarterialhypertension,Venice,Italy,2003hypertension,Venice,Italy,2003本次会议从分子生物学、发育生物学、遗传学、临床研究、自然病本次会议从分子生物学、发育生物学、遗传学、临床研究、自然病程及流行病学等不同层面，重点探讨肺高压发生的病理学机制。程及流行病学等不同层面，重点探讨肺高压发生的病理学机制。大会邀请与会的大会邀请与会的56名肺高压专家对名肺高压专家对Evian诊断分类标准从临床、流行病学及诊断分类标准从临床、流行病学及研究角度实用性进行问卷调查：研究角度实用性进行问卷调查：评估结果提示Evian诊断分类标

17、准对肺高压机制研究的实用意义欠佳，与日益受学术界关注的肺高压病理生理机制研究趋势格格不入。因此，本次大会对肺高压分类基于Evian分型进行修改。1.Do you think the Evian classification is now well accepted and widely used in clinical practice in place of the previous classification?2. Do you think the Evian classification is useful for88% YES！drug evaluation and drug eva

18、luation and registrationregistrationclinical practiceclinical practicebasic sciencebasic science88% 88% YESYES！96% 96% YESYES！66%66% YESYES！2003年威尼斯年威尼斯WHO肺高压大会肺高压大会n根据相似的病理学改变、临床表现以及对治疗的相似反应，根据相似的病理学改变、临床表现以及对治疗的相似反应，明确了五个独特的肺高压诊断分类明确了五个独特的肺高压诊断分类n n为所有形式的肺高压提供诊断和治疗指南为所有形式的肺高压提供诊断和治疗指南为所有形式的肺高压提供诊断

19、和治疗指南为所有形式的肺高压提供诊断和治疗指南 由于误诊可能导致相应的治疗产生完全相反的效果，因由于误诊可能导致相应的治疗产生完全相反的效果，因此这个诊断分类至关重要此这个诊断分类至关重要1. 1. 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压 相关因素所致相关因素所致 胶原性血管病胶原性血管病 先天性体先天性体肺循环分流肺循环分流 门静脉高压门静脉高压 HIV感染感染 药物药物/毒性物质毒性物质:食欲抑制剂食欲抑制剂 其他其他 因肺静脉和因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压或毛细血管病变所导致的肺动脉高压 肺静脉闭塞病肺

20、静脉闭塞病 肺毛细血管瘤样增生病（肺毛细血管瘤样增生病（PCH） 新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压 3. 3. 3. 3. 与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病 间质性肺病间质性肺病 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合症肺泡低通气综合症 长期生活于高原环境长期生活于高原环境 发育异常发育异常2. 2. 2. 2. 主要累及左心的肺动脉高压主要累及左心的肺动脉高压主要累及左心的肺动脉高压主要累及左心的肺动脉高压 主要累及左房或左室的心脏疾病主要累及左房或左室的心

21、脏疾病主要累及左房或左室的心脏疾病主要累及左房或左室的心脏疾病 左侧瓣膜性心脏病左侧瓣膜性心脏病左侧瓣膜性心脏病左侧瓣膜性心脏病 4. 4. 慢性血栓和慢性血栓和慢性血栓和慢性血栓和/ / / /或栓塞性肺动脉高压或栓塞性肺动脉高压或栓塞性肺动脉高压或栓塞性肺动脉高压 血栓栓塞近端肺动脉血栓栓塞近端肺动脉 血栓栓塞远端肺动脉血栓栓塞远端肺动脉 非血栓性肺栓塞非血栓性肺栓塞5 5 5 5. . . . 混合性肺动脉高压混合性肺动脉高压混合性肺动脉高压混合性肺动脉高压2003年威尼斯肺高压的诊断分类年威尼斯肺高压的诊断分类类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血

22、管瘤病，肺血管压迫肺血管压迫(腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎)2008年年Dana Point WHO肺高压大会肺高压大会n n保留威尼斯分类的总体原则和框架保留威尼斯分类的总体原则和框架保留威尼斯分类的总体原则和框架保留威尼斯分类的总体原则和框架n n根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确 1. 1. 1. 1. 废除家族性肺动脉高压定义，有明确基因突变废除家族性肺动脉高压定义，有明确基因突变废除家族性肺动脉高压定义，有明确基因突变废除家

23、族性肺动脉高压定义，有明确基因突变（如（如（如（如BMPRIIBMPRIIBMPRIIBMPRII、ALK IALK IALK IALK I、endoginendoginendoginendogin等基因突变）的不明原因等基因突变）的不明原因等基因突变）的不明原因等基因突变）的不明原因PAHPAHPAHPAH，均被称为遗传性肺动脉高压，包括家族型和散发型，均被称为遗传性肺动脉高压，包括家族型和散发型，均被称为遗传性肺动脉高压，包括家族型和散发型，均被称为遗传性肺动脉高压，包括家族型和散发型压两个亚类；压两个亚类；压两个亚类；压两个亚类；2. 2. 2. 2. 将肺静脉闭塞病（将肺静脉闭塞病（将

24、肺静脉闭塞病（将肺静脉闭塞病（PVODPVODPVODPVOD）和肺毛细血管瘤样病）和肺毛细血管瘤样病）和肺毛细血管瘤样病）和肺毛细血管瘤样病（PCHPCHPCHPCH）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，；）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，；）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，；）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，； 3 .3 .3 .3 .强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压2008年年Dana Point WHO肺高压大会肺高压大会4. 4. 4. 4. 取

25、消第四大类慢性血栓取消第四大类慢性血栓取消第四大类慢性血栓取消第四大类慢性血栓/ / / /栓塞性肺动脉高压下的亚类，栓塞性肺动脉高压下的亚类，栓塞性肺动脉高压下的亚类，栓塞性肺动脉高压下的亚类，原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的“异物异物异物异物”除了过去除了过去除了过去除了过去认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还有部分是肺动脉粥

26、样硬化斑块，由于对所谓有部分是肺动脉粥样硬化斑块，由于对所谓有部分是肺动脉粥样硬化斑块，由于对所谓有部分是肺动脉粥样硬化斑块，由于对所谓“异物异物异物异物”的认的认的认的认识尚不明了，故目前暂不做细致分类；识尚不明了，故目前暂不做细致分类；识尚不明了，故目前暂不做细致分类；识尚不明了，故目前暂不做细致分类； 5. 5. 5. 5. 将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而

27、导其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明显显显显 左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血间隔

28、缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压，管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压，管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压，管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压， 即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压与呼吸系统疾病或缺氧

29、相关的肺高压1. 1. 特特发发性性2. 2. 遗传遗传性性 骨形成蛋白受体骨形成蛋白受体 基因基因(BMPR2)(BMPR2)突突变变 活化素受体活化素受体样样激激酶酶(ALK-1)(ALK-1)，转转化生化生长长因子因子- - 受体受体 (endoglin) (endoglin) 基因突基因突变变3. 3. 药药物和毒物物和毒物诱导诱导4. 4. 相关因素所致相关因素所致 结缔组织结缔组织病病 HIV HIV 感染感染 门门脉高脉高压压 先天性心先天性心脏脏病病 血吸虫病血吸虫病 慢性溶血性慢性溶血性贫贫血血5. 5. 新生儿持新生儿持续续性肺高性肺高压压 1 1 . . 肺静脉肺静脉闭闭

30、塞病和塞病和/ /或肺毛或肺毛细细血管瘤血管瘤1. 1. 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病2. 2. 间质间质性肺疾病性肺疾病3. 3. 其他同其他同时时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病疾病4. 4. 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍5. 5. 肺泡低通气肺泡低通气综综合征合征6. 6. 慢性高原病慢性高原病7. 7. 肺泡毛肺泡毛细细血管血管发发育不良育不良慢性血栓栓塞性肺高压慢性血栓栓塞性肺高压慢性血栓栓塞性肺高压慢性血栓栓塞性肺高压不明原因或多种因素所致肺高压不明原因或多种因素所致肺高压不明原因或多种因素所致肺高压不明原因或多种因素所致肺高压1. 1. 血

31、液系血液系统统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除疾病：骨髓增生性疾病，脾切除2. 2. 全身性疾病：全身性疾病：结节结节病，肺朗罕氏病，肺朗罕氏组织细组织细胞增多症，胞增多症，淋巴管肌瘤病，多淋巴管肌瘤病，多发发性神性神经纤维经纤维瘤，血管炎瘤，血管炎3. 3. 代代谢谢性疾病：糖原累性疾病：糖原累积积病，高雪氏病，甲状腺疾病，高雪氏病，甲状腺疾病病4. 4. 其他：其他：肿肿瘤性阻塞，瘤性阻塞，纤维纤维性性纵纵隔炎，隔炎，长长期透析的期透析的慢性慢性肾肾衰竭衰竭左心疾病相关肺高压左心疾病相关肺高压左心疾病相关肺高压左心疾病相关肺高压1. 1. 收收缩缩功能障碍功能障碍2. 2. 舒舒张张功能障碍功

32、能障碍3. 3. 心心脏脏瓣膜疾病瓣膜疾病ESC;ERS;ISHLT,GaliN,etal.EuropeanHeartJournal(2009)30,24932537 肺高压分类肺高压分类（WHO,Dana Point,2008） 肺高压分类肺高压分类（WHO, NICE, 2013）20132013年法国尼斯肺动脉高压分类的修订更新点年法国尼斯肺动脉高压分类的修订更新点肺高压分类肺高压分类 与治疗选择密切相关！与治疗选择密切相关！ 肺动脉高压肺动脉高压 涉及多个科室涉及多个科室心内科心内科风湿科风湿科呼吸科呼吸科胸心外科胸心外科ICUICU麻醉科麻醉科消化、传染病、血液、肿瘤、儿科、内分泌消

33、化、传染病、血液、肿瘤、儿科、内分泌肺动脉高压肺动脉高压 我们面临的新挑战我们面临的新挑战 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压病因复杂病因复杂病因复杂病因复杂 机制不机制不机制不机制不清清清清 病死率高病死率高病死率高病死率高 预后极预后极预后极预后极差差差差 漏诊率高达漏诊率高达漏诊率高达漏诊率高达7070治疗方案不统一治疗方案不统一治疗方案不统一治疗方案不统一费用高费用高费用高费用高 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH )(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH )NY

34、HANYHA心功能分心功能分心功能分心功能分级级级级中位存活期中位存活期中位存活期中位存活期( (月月月月) )NYHA INYHA I级和级和级和级和IIII级级级级58.658.6NYHA IIINYHA III级级级级31.531.5NYHA IVNYHA IV级级级级6.06.0DAlonzoetal.AnnInternMed1991;115:343-9NIHNIH注册研究注册研究注册研究注册研究(1991) (1991) 存活率存活率存活率存活率 1 1 年年年年3 3 年年年年5 5 年年年年68%68%48%48%34%34%“传统传统” 治治疗疗下下中位存活期中位存活期 = 2

35、.8 年年肺动脉高压肺动脉高压 心血管系统的心血管系统的“恶性肿瘤恶性肿瘤”6765321009176430102030405060708090100Baseline1year3year5yearPercentage(%)SurvivalObservedPredicted(NIH)现今现今IPAH生存时间较既往延长生存时间较既往延长ThenappanT,etal.EurRespirJ.2010;35:1079-1087.N=276,IPAHandFPAHpatients;matchedfordiseasevariablesatbaselinewithhistoricalcontrols（NIH

36、）n n最新诊断标准：海平面，静息时，最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管右心导管pp所有类型肺高压：所有类型肺高压：所有类型肺高压：所有类型肺高压：肺动脉平均压（肺动脉平均压（肺动脉平均压（肺动脉平均压（mPAPmPAP）25mm Hg25mm Hg；pp 诊断诊断诊断诊断肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如肺毛细血管嵌顿压如肺毛细血管嵌顿压如肺毛细血管嵌顿压如肺毛细血管嵌顿压 （PCWPPCWP）或左房压（）或左房压（）或

37、左房压（）或左房压（LAPLAP）或左心室舒张）或左心室舒张）或左心室舒张）或左心室舒张末期压（末期压（末期压（末期压（LVEDPLVEDP） 15 mmHg 15 mmHg ，PVRPVR3 WOOD 3 WOOD pp新指南删除新指南删除新指南删除新指南删除 肺动脉收缩压肺动脉收缩压肺动脉收缩压肺动脉收缩压35mmHg35mmHg，运动时，运动时，运动时，运动时mPAP30 mmHgmPAP30 mmHgn肺高压肺高压的实质是肺血管阻力（的实质是肺血管阻力（PVR）的增加）的增加 p 肺动脉压力只是表现形式，肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO p 严重患者，肺动脉压可能并不很高，即

38、肺动脉压与病情不成正比严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比p 患者症状和预后取决于患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响对右心功能和心排血量的影响肺动脉高压定义肺动脉高压定义 血流动力学概念血流动力学概念AdaptedfromGaineA.AdaptedfromGaineA.J Am Med AssocJ Am Med Assoc2000;284:31603168.2000;284:31603168.易感性易感性易感性易感性3)3)疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展血血血血管重塑管重塑管重塑管重塑( (中膜增生肥厚中膜增生肥厚中膜增生肥厚中膜增生肥厚, ,外膜和

39、内膜增生外膜和内膜增生外膜和内膜增生外膜和内膜增生) )正常动脉正常动脉正常动脉正常动脉可逆性疾病可逆性疾病可逆性疾病可逆性疾病不可逆性疾病不可逆性疾病不可逆性疾病不可逆性疾病1)1)风险因素和风险因素和风险因素和风险因素和 相相相相关疾病关疾病关疾病关疾病胶原血管病胶原血管病胶原血管病胶原血管病, ,HIVHIV感染感染感染感染, , 药物和毒物药物和毒物药物和毒物药物和毒物2)2)血管损伤血管损伤血管损伤血管损伤内皮内皮内皮内皮功能障碍功能障碍功能障碍功能障碍肺动脉高压肺动脉高压 进行性疾病进行性疾病TimePAPPVRCOPre-symptomatic/ CompensatedSympt

40、omatic/ DecompensatingSymptom ThresholdRV FailureRV FailureDeclining/ DecompensatedPVR=PAP-PCWCORAP肺动脉高压肺动脉高压 进行性疾病进行性疾病治治疗疗诊诊断断23主要内容主要内容概概述述1AddyourtitleinhereAddyourtitleinhereAddyourtitleinhere 肺动脉高压的诊断策略肺动脉高压的诊断策略 McGoon M, et al. Chest. 2004,126:14-34 王虹.国际内科学杂志.2009,36(8):435-437. 病史与查体、胸片、心电

41、图、超声心动图病史与查体、胸片、心电图、超声心动图病史与查体、胸片、心电图、超声心动图病史与查体、胸片、心电图、超声心动图右心导管检查（造影及急性血管反应试验右心导管检查（造影及急性血管反应试验右心导管检查（造影及急性血管反应试验右心导管检查（造影及急性血管反应试验）胸部胸部胸部胸部CTCT、MRIMRI、V/QV/Q扫描、肺动脉造影、扫描、肺动脉造影、扫描、肺动脉造影、扫描、肺动脉造影、多导睡眠监测、血清学检查等多导睡眠监测、血清学检查等多导睡眠监测、血清学检查等多导睡眠监测、血清学检查等EvaluateEvaluate病情评估病情评估病情评估病情评估ScreenScreen筛查与初步诊断筛

42、查与初步诊断筛查与初步诊断筛查与初步诊断DiagnoseDiagnose确定诊断确定诊断确定诊断确定诊断DistinguishDistinguish明确类型及基础疾病或危险因素明确类型及基础疾病或危险因素明确类型及基础疾病或危险因素明确类型及基础疾病或危险因素WHOWHO功能分级、功能分级、功能分级、功能分级、6MWD6MWD、BorgBorg指数、指数、指数、指数、心肺运动试验、血流动力学参数、血清学心肺运动试验、血流动力学参数、血清学心肺运动试验、血流动力学参数、血清学心肺运动试验、血流动力学参数、血清学早期筛查早期筛查 高危人群高危人群结缔组织病患者结缔组织病患者结缔组织病患者结缔组织病

43、患者先天性心脏病患者先天性心脏病患者先天性心脏病患者先天性心脏病患者特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压及家族性肺动脉高压患者亲属及家族性肺动脉高压患者亲属及家族性肺动脉高压患者亲属及家族性肺动脉高压患者亲属肝硬化患者肝硬化患者肝硬化患者肝硬化患者溶血性贫血患者溶血性贫血患者溶血性贫血患者溶血性贫血患者服用减肥药人群服用减肥药人群服用减肥药人群服用减肥药人群HIVHIV感染患者感染患者感染患者感染患者遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属危险人群危险人群危险人群危险人群

44、Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006,173: 102330n n症状：无特异性临床表现症状：无特异性临床表现症状：无特异性临床表现症状：无特异性临床表现最常见的首发症状最常见的首发症状最常见的首发症状最常见的首发症状n n活动后气短，乏力活动后气短，乏力活动后气短，乏力活动后气短，乏力n n胸痛，咯血胸痛，咯血胸痛，咯血胸痛，咯血n n眩晕或晕厥眩晕或晕厥眩晕或晕厥眩晕或晕厥、干咳、干咳、干咳、干咳n n非特异性严重症状非特异性严重症状非特异性严重症状非特异性严重症状: :n n 外周性水肿外周性水肿外周性水肿外周性水肿n n 腹

45、胀腹胀腹胀腹胀n n75%75%以上患者诊断时为以上患者诊断时为以上患者诊断时为以上患者诊断时为NYHA NYHA 或或或或级级级级诊断常被延误2年早期筛查早期筛查 病史病史既往史既往史既往史既往史个人史个人史个人史个人史婚育史婚育史婚育史婚育史家族史家族史家族史家族史CHDCHD，CTDCTD，HIVHIV，减肥药，避孕药，肝病，减肥药，避孕药，肝病，减肥药，避孕药，肝病，减肥药，避孕药，肝病，静脉血栓病等静脉血栓病等静脉血栓病等静脉血栓病等危险因素接触史，吸毒，染发等危险因素接触史，吸毒，染发等危险因素接触史，吸毒，染发等危险因素接触史，吸毒，染发等习惯性流产等习惯性流产等习惯性流产等习惯

46、性流产等家族中有肺动脉高压患者等家族中有肺动脉高压患者等家族中有肺动脉高压患者等家族中有肺动脉高压患者等早期筛查早期筛查 病史病史 P 2 P 2亢进亢进亢进亢进 右心室抬举感右心室抬举感右心室抬举感右心室抬举感 收缩期杂音收缩期杂音收缩期杂音收缩期杂音(TR)(TR) 舒张期杂音舒张期杂音舒张期杂音舒张期杂音(PR)(PR) 右心室右心室右心室右心室S4 S4 奔马律奔马律奔马律奔马律提示肺高压的表现提示肺高压的表现提示肺高压的表现提示肺高压的表现提示右心衰竭的表现提示右心衰竭的表现提示右心衰竭的表现提示右心衰竭的表现颈静脉扩张伴颈静脉扩张伴颈静脉扩张伴颈静脉扩张伴V V波波波波右心室右心室

47、右心室右心室S3S3奔马律奔马律奔马律奔马律肝肿大肝肿大肝肿大肝肿大 水肿水肿水肿水肿腹水腹水腹水腹水.早期筛查早期筛查 体格检查体格检查先天性心脏病先天性心脏病先天性心脏病先天性心脏病( (室缺、艾森曼格综合征等室缺、艾森曼格综合征等室缺、艾森曼格综合征等室缺、艾森曼格综合征等) )心脏杂音、紫绀和杵状指心脏杂音、紫绀和杵状指心脏杂音、紫绀和杵状指心脏杂音、紫绀和杵状指遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症反复自发鼻衄反复自发鼻衄反复自发鼻衄反复自发鼻衄特异性表皮肤毛细血管扩张特异性表皮肤毛细血管扩张特异性表皮肤毛细血管扩张特异性表皮肤毛细血管扩张下

48、肢静脉血栓下肢静脉血栓下肢静脉血栓下肢静脉血栓腓肠肌压痛，且病侧下肢周径比对腓肠肌压痛，且病侧下肢周径比对腓肠肌压痛，且病侧下肢周径比对腓肠肌压痛，且病侧下肢周径比对侧粗侧粗侧粗侧粗1 1厘米以上厘米以上厘米以上厘米以上结缔组织病结缔组织病结缔组织病结缔组织病面部红斑，粘膜溃疡，关节肿胀畸面部红斑，粘膜溃疡，关节肿胀畸面部红斑，粘膜溃疡，关节肿胀畸面部红斑，粘膜溃疡，关节肿胀畸形，雷诺现象、血管杂音形，雷诺现象、血管杂音形，雷诺现象、血管杂音形，雷诺现象、血管杂音早期筛查早期筛查 体格检查体格检查右室肥大右室劳损右房增大电轴右偏正常不能完全排除正常不能完全排除正常不能完全排除正常不能完全排除P

49、AHPAH帮助估测：帮助估测：帮助估测：帮助估测： 1 1）病情严重程度）病情严重程度）病情严重程度）病情严重程度 2 2）治疗是否有效）治疗是否有效）治疗是否有效）治疗是否有效 3 3）肺动脉高压分类）肺动脉高压分类）肺动脉高压分类）肺动脉高压分类早期筛查早期筛查 心电图心电图肺门动脉突出外周血管供应减少（截断现象）右心室扩大至胸骨后区n 胸部胸部胸部胸部X X片：片：片：片：正常不能完全排除正常不能完全排除正常不能完全排除正常不能完全排除PAHPAH早期筛查早期筛查 胸片胸片n n筛查筛查筛查筛查PAHPAH最重要的无创方最重要的无创方最重要的无创方最重要的无创方法法法法n nsPAPsP

50、AP= =sRVPsRVP=4V=4V2 2+RAP+RAPn n临床价值临床价值临床价值临床价值n n估测肺动脉收缩压估测肺动脉收缩压估测肺动脉收缩压估测肺动脉收缩压n n评估病情严重程度和预评估病情严重程度和预评估病情严重程度和预评估病情严重程度和预后（右房压，左右室大后（右房压，左右室大后（右房压，左右室大后（右房压，左右室大小，小，小，小，TeiTei指数，心包积指数，心包积指数，心包积指数，心包积液等）液等）液等）液等）n n病因诊断（发现心内畸病因诊断（发现心内畸病因诊断（发现心内畸病因诊断（发现心内畸形，大血管畸形等，排形，大血管畸形等，排形，大血管畸形等，排形，大血管畸形等，排

51、除左心病变）除左心病变）除左心病变）除左心病变）sPAP：肺动脉收缩压，sRVP：右室收缩压，RAP：右房压 V:三尖瓣最大返流速度 早期筛查早期筛查 超声心动图超声心动图右心导管检查：右心导管检查：长期以来是肺动脉高压诊断的长期以来是肺动脉高压诊断的金标准金标准 确定诊断确定诊断 右心导管右心导管金标准金标准金标准金标准为什么要进行血液动力学评估？为什么要进行血液动力学评估？为什么要进行血液动力学评估？为什么要进行血液动力学评估？进行诊断，进行诊断，进行诊断，进行诊断，mPAPmPAP确定病因，肺毛细血管嵌顿压（确定病因，肺毛细血管嵌顿压（确定病因，肺毛细血管嵌顿压（确定病因，肺毛细血管嵌顿

52、压（PCWPPCWP）选择治疗方案选择治疗方案选择治疗方案选择治疗方案, , 急性肺血管扩张试验急性肺血管扩张试验急性肺血管扩张试验急性肺血管扩张试验可以对病情进展及治疗效果进行评估可以对病情进展及治疗效果进行评估可以对病情进展及治疗效果进行评估可以对病情进展及治疗效果进行评估( (心输出量、右房压、肺血管阻力心输出量、右房压、肺血管阻力心输出量、右房压、肺血管阻力心输出量、右房压、肺血管阻力) )可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应确定诊断确定诊断 右心导管右心导管右心导管检查示意图右

53、心导管检查示意图上腔静脉上腔静脉下腔静脉下腔静脉主动脉主动脉肺动脉肺动脉右心房右心房右心室右心室左心室左心室主动脉主动脉右心导管右心导管右心导管右心导管气囊气囊气囊气囊右心右心右心右心导导管管管管急性血管扩张试验急性血管扩张试验急性血管扩张试验急性血管扩张试验吸入吸入吸入吸入NONO吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素依前列醇依前列醇依前列醇依前列醇腺苷腺苷腺苷腺苷肺动脉平均压下降到肺动脉平均压下降到肺动脉平均压下降到肺动脉平均压下降到40mmHg40mmHg之下之下之下之下肺动脉平均压下降肺动脉平均压下降肺动脉平均压下降肺动脉平均压下降幅度幅度幅度幅度超过超过超过超过10

54、mmHg10mmHg心输出量心输出量心输出量心输出量增加增加增加增加或或或或不变不变不变不变阳性阳性阳性阳性确定诊断确定诊断 右心导管右心导管 10% 10%特发性特发性特发性特发性PAHPAH患者急性肺血管扩张试验阳性，患者急性肺血管扩张试验阳性，患者急性肺血管扩张试验阳性，患者急性肺血管扩张试验阳性，其他类型患者更低其他类型患者更低其他类型患者更低其他类型患者更低只有试验阳性的患者中才能开始长期使用只有试验阳性的患者中才能开始长期使用只有试验阳性的患者中才能开始长期使用只有试验阳性的患者中才能开始长期使用CCBsCCBs的的的的治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）治疗（同时长期监测临床

55、和血液动力学效果）治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患者使用者使用者使用者使用CCBsCCBs会增加发病率和死亡率会增加发病率和死亡率会增加发病率和死亡率会增加发病率和死亡率确定诊断确定诊断 急性血管扩张试验急性血管扩张试验n n有无肺间质病变及其程度有无肺间质病变及其程度有无肺间质病变及其程度有无肺间质病变及其程度n n肺、胸腔及肺动脉内有无占位、淋巴结压迫肺、胸腔及肺动脉内有无占位

56、、淋巴结压迫肺、胸腔及肺动脉内有无占位、淋巴结压迫肺、胸腔及肺动脉内有无占位、淋巴结压迫n n血管壁有无增厚及充盈缺损性改变血管壁有无增厚及充盈缺损性改变血管壁有无增厚及充盈缺损性改变血管壁有无增厚及充盈缺损性改变n n确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压明确分类与病因明确分类与病因 胸部胸部CT诊断及明确诊断及明确诊断及明确诊断及明确PAHPAH病因、判断病情均有很高的临床价值病因、判断病情均有很高的临床价值病因、判断病情均有很高的临床价值病因、判断病情均有很高的临床价值评价心血管结构和功能包

57、括肺循环血流动力学参数的重要手段评价心血管结构和功能包括肺循环血流动力学参数的重要手段评价心血管结构和功能包括肺循环血流动力学参数的重要手段评价心血管结构和功能包括肺循环血流动力学参数的重要手段对评价右心室形态和功能变化具有独特优势对评价右心室形态和功能变化具有独特优势对评价右心室形态和功能变化具有独特优势对评价右心室形态和功能变化具有独特优势 明确分类与病因明确分类与病因 胸部胸部MRI 慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价 临床诊断为肺血管炎，了解肺血管受累程度临床诊断为肺血管炎，了解肺血管受累程度临床诊断

58、为肺血管炎，了解肺血管受累程度临床诊断为肺血管炎，了解肺血管受累程度临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据并非常规检查项目并非常规检查项目并非常规检查项目并非常规检查项目 诊断肺动脉内肿瘤诊断肺动脉内肿瘤诊断肺动脉内肿瘤诊断肺动脉内肿瘤明确分类与病因明确分类与病因 肺动脉造影肺动脉造影Courtesyof:MichaelMcGoon,MD明确分类与病因明确分类与病因 肺动脉造影肺动脉造影慢性栓塞性肺高压慢性栓塞

59、性肺高压慢性栓塞性肺高压慢性栓塞性肺高压造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。右肺下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张右肺下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张肺血管炎肺血管炎肺血管炎肺血管炎明确分类与病因明确分类与病因 肺动脉造影肺动脉造影n n肺功能肺功能肺功能肺功能：了解患者有无通气障碍或弥散障碍了解患者有无通气障碍或弥散障碍了解患者有无通气障碍或弥散障碍了解患者有无通气障碍或弥散障碍n

60、 n睡眠监测睡眠监测睡眠监测睡眠监测：15%15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压n n肺通气灌注扫描：肺通气灌注扫描：肺通气灌注扫描：肺通气灌注扫描：对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPHCTEPH）有重要价值）有重要价值）有重要价值）有重要价值明确分类与病因明确分类与病因 其他检查其他检查病情评估病情评估 判断严重程度和预后判断严重程度和预后 应进一步评估严重程度应进一步评估严重程度应进一步评估严重程度应

61、进一步评估严重程度 成功诊断成功诊断PAH并不意味诊断结束并不意味诊断结束 运动试验运动试验运动试验运动试验 6 6分钟步行距离分钟步行距离分钟步行距离分钟步行距离 心肺运动试验心肺运动试验心肺运动试验心肺运动试验症状评分症状评分症状评分症状评分 BorgBorg呼吸困难评分呼吸困难评分呼吸困难评分呼吸困难评分心肺功能心肺功能心肺功能心肺功能 WHOWHO功能分级功能分级功能分级功能分级血液动力学血液动力学血液动力学血液动力学 右心导管右心导管右心导管右心导管 超声心动图超声心动图超声心动图超声心动图影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查 超声心动图超声心动图超声心动图超声心动图 核磁共振核

62、磁共振核磁共振核磁共振生物学标记物生物学标记物生物学标记物生物学标记物 脑钠素脑钠素脑钠素脑钠素BNP BNP 肌钙蛋白等肌钙蛋白等肌钙蛋白等肌钙蛋白等了解病情了解病情判断预后判断预后评价治疗反应评价治疗反应n n评价评价评价评价PAHPAH患者活动耐量最重要的检查方法患者活动耐量最重要的检查方法患者活动耐量最重要的检查方法患者活动耐量最重要的检查方法n n结合结合结合结合BorgBorg呼吸困难分级指数评价呼吸困难分级指数评价呼吸困难分级指数评价呼吸困难分级指数评价PAHPAH患者的心肺患者的心肺患者的心肺患者的心肺功能状态功能状态功能状态功能状态病情评估病情评估 6 6分钟步行距离试验分钟

63、步行距离试验6 6分钟步行距离分钟步行距离 与与PAHPAH患者生存时间相关患者生存时间相关0204060801000102030405060Survivalrate(%)Longdistancegroup(332m)Shortdistancegroup(332m)Time(mo)6-minute-walkdistancestronglypredictiveofsurvival332m:92%3-yearsurvivalMiyamotoSetal.Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-492.0 0级级级级没有任何呼吸困难症状没有任何呼吸困难症状没有任

64、何呼吸困难症状没有任何呼吸困难症状0.50.5级级级级呼吸困难症状极其轻微（刚刚能觉察到）呼吸困难症状极其轻微（刚刚能觉察到）呼吸困难症状极其轻微（刚刚能觉察到）呼吸困难症状极其轻微（刚刚能觉察到）1 1级级级级呼吸困难症状非常轻微呼吸困难症状非常轻微呼吸困难症状非常轻微呼吸困难症状非常轻微2 2级级级级呼吸困难症状轻微（轻）呼吸困难症状轻微（轻）呼吸困难症状轻微（轻）呼吸困难症状轻微（轻）3 3级级级级有中等程度的呼吸困难症状有中等程度的呼吸困难症状有中等程度的呼吸困难症状有中等程度的呼吸困难症状4 4级级级级呼吸困难症状稍微有点重呼吸困难症状稍微有点重呼吸困难症状稍微有点重呼吸困难症状稍微

65、有点重5 5级级级级呼吸困难症状严重（重）呼吸困难症状严重（重）呼吸困难症状严重（重）呼吸困难症状严重（重）6 6级级级级7 7级级级级呼吸困难症状非常重呼吸困难症状非常重呼吸困难症状非常重呼吸困难症状非常重8 8级级级级9 9级级级级1010级级级级呼吸困难症状极其严重（最重）呼吸困难症状极其严重（最重）呼吸困难症状极其严重（最重）呼吸困难症状极其严重（最重）病情评估病情评估 Borg Scale分级分级 级级级级患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸

66、痛或黑朦短、乏力、胸痛或黑朦短、乏力、胸痛或黑朦短、乏力、胸痛或黑朦 级级级级患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥 级级级级患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸

67、痛或近乎晕日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥厥厥厥 级级级级患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状可加重症状可加重症状可加重症状n n首次入院时的首次入院时的首次入院时的首次入院时的PAHP

68、AH功能评级与预后密切相关功能评级与预后密切相关功能评级与预后密切相关功能评级与预后密切相关n n治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标病情评估病情评估 WHO功能分级功能分级McLaughlinVV,etal. Circulation. 2002;106:1477-1482. 020406080100Survival(%)012243648607284No.atrisk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001bylog-ran

69、ktest847260483624120100806040200FC=1No.atrisk:FC=2FC=3FC=4Survival(%)MonthsWHO功能分级对生存时间的影响功能分级对生存时间的影响Functional Class at BaselineFunctional Class at 1715 mos1020304663861121156分钟步行距离试验与分钟步行距离试验与WHO功能分级相关功能分级相关* *p p0.050.05 vs control subjectsvs control subjects p p0.050.05 vs WHO functional class

70、IIvs WHO functional class II p p0.05400 m)(400 m)6 6分钟步行距离分钟步行距离分钟步行距离分钟步行距离较短较短较短较短(300 m)(380 m)2. WHO功能分级功能分级 (I or II)3. 心肺运动试验心肺运动试验 (VO2max 10.4)4. 生活质量生活质量改善血流动力学改善血流动力学改善血流动力学改善血流动力学改善症状改善症状改善症状改善症状利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂华法令华法令华法令华法令华法令华法令地高辛地高辛地高辛地高辛地高辛地高辛吸吸吸吸吸吸 氧氧氧氧氧氧指征：合并右心功能不全的指征：合并右心功能不全的指征：

71、合并右心功能不全的指征：合并右心功能不全的PAHPAH患者患者患者患者密切监测血钾维持在正常水平密切监测血钾维持在正常水平密切监测血钾维持在正常水平密切监测血钾维持在正常水平指征：指征：指征：指征：CO4L/minCO4L/min或或或或CI2.5L/min/mCI100100次次次次/min/min 心室率偏快的心房颤动心室率偏快的心房颤动心室率偏快的心房颤动心室率偏快的心房颤动抗肺动脉原位血栓形成，改善预后抗肺动脉原位血栓形成，改善预后抗肺动脉原位血栓形成，改善预后抗肺动脉原位血栓形成，改善预后PAHPAH患者：建议患者：建议患者：建议患者：建议INRINR：1.5-2.51.5-2.5C

72、TEPHCTEPH患者：建议患者：建议患者：建议患者：建议INRINR：2.0-3.02.0-3.0指征：血氧饱和度低于指征：血氧饱和度低于指征：血氧饱和度低于指征：血氧饱和度低于90%90%先天性体肺分流性心脏病无此先天性体肺分流性心脏病无此先天性体肺分流性心脏病无此先天性体肺分流性心脏病无此限制限制限制限制长期氧疗可能延缓自然病程进展长期氧疗可能延缓自然病程进展长期氧疗可能延缓自然病程进展长期氧疗可能延缓自然病程进展传统传统传统传统传统传统治疗治疗治疗治疗治疗治疗CO：心输出量 CI：心搏指数肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 传统治疗传统治疗肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗钙通道阻滞剂钙通

73、道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂前列环素类前列环素类前列环素类前列环素类内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 当代治疗当代治疗血管痉挛血管痉挛血管痉挛血管痉挛机机机机 制制制制：只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能从中获益只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能从中获益只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能从中获益只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能

74、从中获益适应症：适应症：适应症：适应症： 应用应用应用应用1 1 1 1年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继续使用评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继续使用评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继续使用评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继续使用钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Sitbon O, et al. Circulation, 2005,111(23):3105-3111Sitbon O, et al. Circulation, 20

75、05,111(23):3105-3111 McLaughlin VV, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619McLaughlin VV, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压基础治疗基础治疗基础治疗基础治疗口服抗凝剂口服抗凝剂口服抗凝剂口服抗凝剂, ,利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂, ,吸氧吸氧吸氧吸氧, ,地高辛地高辛地高辛地高辛 .口服口服口服口服 CCBCCB继续继续继续继续 CCBCC

76、B治疗治疗治疗治疗持续阳性持续阳性持续阳性持续阳性是是是是阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阴性急性血管舒张试验急性血管舒张试验急性血管舒张试验急性血管舒张试验不用不用不用不用CCBCCB治疗治疗治疗治疗 mPAPmPAP下降下降下降下降10mmHg10mmHg，绝对，绝对，绝对，绝对值下降至值下降至值下降至值下降至 40mmHg40mmHg，伴心输，伴心输，伴心输，伴心输出量不变或增加出量不变或增加出量不变或增加出量不变或增加SitbonO,et al. Circulation.2005;111:3105-3111.3rdWorldPAHSymposium.J Am Coll Cardiol200

77、4;43:1S-90S.ACCPGuidelines.Chest2004;126:1S-92S.GaliN,et al.ESCGuidelines.Eur Heart J2004;25:2243-78.密切监测长期临床和血流动力学反应密切监测长期临床和血流动力学反应密切监测长期临床和血流动力学反应密切监测长期临床和血流动力学反应pp药物的应用方法药物的应用方法药物的应用方法药物的应用方法n n有效剂量相对较大有效剂量相对较大有效剂量相对较大有效剂量相对较大硝苯地平：硝苯地平：硝苯地平：硝苯地平：60-120mg/d60-120mg/d60-120mg/d60-120mg/d，地尔硫卓：，地尔硫

78、卓：，地尔硫卓：，地尔硫卓：180-720mg/d180-720mg/d180-720mg/d180-720mg/d，氨氯地平：，氨氯地平：，氨氯地平：，氨氯地平：20mg/d20mg/d20mg/d20mg/dn n注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量n n停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药pp密切监测不良反应密切监测不良

79、反应密切监测不良反应密切监测不良反应n n扩张外周血管扩张外周血管扩张外周血管扩张外周血管体循环低血压，头晕、头痛体循环低血压，头晕、头痛体循环低血压，头晕、头痛体循环低血压，头晕、头痛n n扩张外周血管扩张外周血管扩张外周血管扩张外周血管足、踝、下肢肿胀足、踝、下肢肿胀足、踝、下肢肿胀足、踝、下肢肿胀n n松弛食管括约肌松弛食管括约肌松弛食管括约肌松弛食管括约肌反酸、烧心反酸、烧心反酸、烧心反酸、烧心n n地尔硫卓负性心率作用地尔硫卓负性心率作用地尔硫卓负性心率作用地尔硫卓负性心率作用心率减慢心率减慢心率减慢心率减慢如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？如症状加重，判断原因：肺动脉高压病

80、情加重？如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？CCBCCBCCBCCB不良反应？不良反应？不良反应？不良反应？Sitbon O, et al. Circulation, 2005,111(23):3105-3111肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Humbert. NEJM 2004肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 靶向药物靶向药物肺动脉高压的治疗流程图肺动脉高压的治疗流程图依前列醇（持续静脉）依前列醇（持续静脉）一氧化氮一氧化氮波生坦波生坦曲前列环素（持续皮下）曲前列环素（持续皮下） 伊洛前列素伊洛前列素 曲前列环素（静脉

81、）曲前列环素（静脉） 西地那非西地那非 依前列醇（新静脉剂型）依前列醇（新静脉剂型） 他达那非他达那非 安立生坦安立生坦曲前列环素（吸入）曲前列环素（吸入） 西地那非（静脉）西地那非（静脉） 靶向药物发展简史靶向药物发展简史Frumkin Pharmacological Reviews 2012 64:583-620EndothelinReceptorAntagonistsPhosphodiesterase-type5InhibitorsProstanoidsProstacyclinAnalogsAmbrisentan (PO)Ambrisentan (PO)Ambrisentan (PO)A

82、mbrisentan (PO)Sildenafil (PO)Sildenafil (PO)Sildenafil (PO)Sildenafil (PO)Epoprostenol (IV)Epoprostenol (IV)Epoprostenol (IV)Epoprostenol (IV)Bosentan (PO)Bosentan (PO)Bosentan (PO)Bosentan (PO)Tadalafil (PO)Tadalafil (PO)Tadalafil (PO)Tadalafil (PO)Iloprost Iloprost Iloprost Iloprost (inhaled)(inh

83、aled)(inhaled)(inhaled)M M M Macitentan (PO)acitentan (PO)acitentan (PO)acitentan (PO)Treprostinil (IV, Treprostinil (IV, Treprostinil (IV, Treprostinil (IV, SC, and inhaled)SC, and inhaled)SC, and inhaled)SC, and inhaled)美国现已批准上市的靶向治疗药物美国现已批准上市的靶向治疗药物依前列醇依前列醇依前列醇依前列醇(epoprostenol(epoprostenol，Flola

84、nFlolan）*曲前列环素（曲前列环素（曲前列环素（曲前列环素（treprostiniltreprostinil，RemodulinRemodulin）*静脉静脉静脉静脉 曲前列环素（曲前列环素（曲前列环素（曲前列环素（treprostiniltreprostinil，RemodulinRemodulin）伊洛前列素伊洛前列素伊洛前列素伊洛前列素(iloprost(iloprost，万他维，万他维，万他维，万他维VentavisVentavis ）曲前列环素（曲前列环素（曲前列环素（曲前列环素（treprostiniltreprostinil ) )吸入吸入吸入吸入 贝前列素贝前列素贝前列素

85、贝前列素(beraprost(beraprost，BerasilBerasil) )前列环素类前列环素类前列环素类前列环素类肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 靶向药物靶向药物口服口服口服口服皮下皮下皮下皮下 *FDA *FDA 批准批准批准批准 临临床开床开床开床开发发中中中中 非非非非FDA FDA 批准批准批准批准伊前列醇伊前列醇（EpoprostenolEpoprostenol）1.头痛头痛头痛头痛, , , , 脸红脸红脸红脸红, , , , 下颌痛下颌痛下颌痛下颌痛, , , , 腹泻腹泻腹泻腹泻, , , ,恶恶恶恶心心心心, , , , 皮疹皮疹皮疹皮疹, , , , 肌肉骨骼痛

86、肌肉骨骼痛肌肉骨骼痛肌肉骨骼痛2.过量过量过量过量: : 低血压低血压低血压低血压, , 高输出，心力衰竭高输出，心力衰竭高输出，心力衰竭高输出，心力衰竭3. 突然中断突然中断突然中断突然中断: : 恶化或死亡恶化或死亡恶化或死亡恶化或死亡4. 4. 导管相关的感染导管相关的感染导管相关的感染导管相关的感染副作用副作用前列环素类前列环素类曲前列环素曲前列环素 ( Treprostinil Remodulin)n n持续皮下注射持续皮下注射持续皮下注射持续皮下注射n n不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、不

87、良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹皮疹皮疹皮疹 前列环素类前列环素类吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素 (iloprost(iloprost，万他维），万他维）n n适应症：适应症：适应症：适应症：肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压 NYHA NYHA 分级分级分级分级 III IVIII IVn n缺点：半衰期短，血液动力学效果持续缺点：半衰期短，血液动力学效果持续缺点：半衰期短，血液动力学效果持续缺点：半衰期短，血液动力学效果持续30-9030-90分钟分钟分钟分钟n n用法：雾化吸入用法：雾化吸入用法：雾化吸入用法：雾化吸入2.5-5 , 6 -9 6 -9 次次次次/d (/

88、d (每次每次每次每次 4 4 10 min)10 min)n n副作用副作用副作用副作用: : 咳嗽咳嗽咳嗽咳嗽, ,脸红脸红脸红脸红, , 头痛头痛头痛头痛n n费用昂贵费用昂贵费用昂贵费用昂贵OlschewskiH,etal.N Engl J Med.2002;347:322-329.前列环素类前列环素类波生坦（波生坦（波生坦（波生坦（BosentanBosentan，全可利，全可利，全可利，全可利，TracleerTracleer ）* *安立生坦（安立生坦（安立生坦（安立生坦（AmbrisentanAmbrisentan ，LetairisLetairis)*)*西他生坦（西他生坦（

89、西他生坦（西他生坦（SitaxsentanSitaxsentan，ThelinThelin） 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 靶向药物靶向药物非选择性非选择性非选择性非选择性*FDA*FDA批准批准批准批准 退市退市退市退市选择性选择性选择性选择性选择性选择性选择性选择性西他生坦因肝脏毒性于今年西他生坦因肝脏毒性于今年西他生坦因肝脏毒性于今年西他生坦因肝脏毒性于今年3 3月退市！月退市！月退市！月退市！马西替马西替马西替马西替坦（坦（坦（坦（MacitentanMacitentan，OpsumitOpsumit ） * *非选择

90、性非选择性非选择性非选择性平滑肌平滑肌细细胞胞收收缩缩、增生增生1内皮内皮细细胞胞增生、增生、 功能不全功能不全2成成纤维细纤维细胞胞疤痕形成（疤痕形成（纤维纤维化）化）3炎症炎症血管通透性增加血管通透性增加4ET-1在在PAH中发挥了关键的作用中发挥了关键的作用内皮素内皮素内皮素内皮素 内皮素内皮素-1(ET-1)作为重要的内皮源性因子，是一种强血管收缩剂和血管重塑的作为重要的内皮源性因子，是一种强血管收缩剂和血管重塑的调节因子，血管重塑是调节因子，血管重塑是PAH发生发展中的主要病理变化。因此，阻断内皮素系发生发展中的主要病理变化。因此，阻断内皮素系统是统是PAH治疗的一个关键靶点治疗的一

91、个关键靶点 内皮素受体拮抗剂是一种公认的阻断肺动脉高压内皮素受体拮抗剂是一种公认的阻断肺动脉高压ET-1途径的药物途径的药物ET-1:内皮素内皮素-1;BIG-ET-1:内皮素前体内皮素前体-1;ECE:内皮素转化酶内皮素转化酶;NO:一氧化氮一氧化氮;PGI2:前列环素前列环素 Masaki T. Trends Pharmacol Sci 2004; 25(4): 219224; Barst RJ. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(1): 1122内皮素的内皮素的作用机制作用机制n n20022002年欧洲上市年欧洲上市年欧洲上市年欧洲上市n n改善临床症状和血

92、液动力学指标改善临床症状和血液动力学指标改善临床症状和血液动力学指标改善临床症状和血液动力学指标n n提高运动耐量提高运动耐量提高运动耐量提高运动耐量n n改善生活治疗和生存率改善生活治疗和生存率改善生活治疗和生存率改善生活治疗和生存率n n推迟到达临床恶化时间推迟到达临床恶化时间推迟到达临床恶化时间推迟到达临床恶化时间n n被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级级级级级PAHPAH患者的首选药物患者的首选药物患者的首选药物患者的首选药物波生坦波生坦（BosentanBosentan，全可利），全

93、可利）内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂n n适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压n n剂量：剂量：剂量：剂量：62.5mg bid (1-462.5mg bid (1-4周）周）周）周） 125mg bid (4125mg bid (4周后）周后）周后）周后）n n不良反应：肝脏转氨酶可逆性升高不良反应：肝脏转氨酶可逆性升高不良反

94、应：肝脏转氨酶可逆性升高不良反应：肝脏转氨酶可逆性升高n n费用昂贵费用昂贵费用昂贵费用昂贵波生坦波生坦（BosentanBosentan，全可利），全可利）内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂ETETA A 和和和和ETETB B对肺血管平滑肌细胞和肺血管内皮细胞的作用对肺血管平滑肌细胞和肺血管内皮细胞的作用对肺血管平滑肌细胞和肺血管内皮细胞的作用对肺血管平滑肌细胞和肺血管内皮细胞的作用ETA 和和ETB双重拮抗更有效双重拮抗更有效安立生坦安立生坦(Ambrisentan , Letairis )n n适应症：适应症：适应症：适应症：WHO WHO 分级分级分级分级 II II III III级

95、级级级 的的的的PAH PAH n n用法：用法：用法：用法： 5 mg qd 5 mg qd ，口服，口服，口服，口服n n如果发生耐药可考虑增加到如果发生耐药可考虑增加到如果发生耐药可考虑增加到如果发生耐药可考虑增加到10 mg qd 10 mg qd n n费用：费用：费用：费用： $36,000/year$36,000/yearn n禁忌症：与环孢霉素合用禁忌症：与环孢霉素合用禁忌症：与环孢霉素合用禁忌症：与环孢霉素合用内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂研究显示，安立生坦对研究显示，安立生坦对ETETA A受体的和力较高；对受体的和力较高；对ETETA A的选择的选择性是性是ETETB

96、B的的40004000倍倍 安立生坦是安立生坦是ETETA A高选择性拮抗剂。通过阻断高选择性拮抗剂。通过阻断ET-1ET-1的活化，的活化，减少参与减少参与PAHPAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进而增加肺动脉血流量。安立生坦对而增加肺动脉血流量。安立生坦对ETETB B亲和力很低，从而保亲和力很低，从而保留了留了ETETB B介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成安立生坦的作用机制安立生坦的作用机制Volibris(ambrisentan).SummaryofProductCharacteristi

97、cs.2008GreeneS,NunleyK,WeberS,etal.Chest2006;47:936191葡萄糖苷酸化葡萄糖苷酸化安立生坦葡萄糖安立生坦葡萄糖苷酸苷酸安立生坦安立生坦4-羟甲基安立生坦羟甲基安立生坦CYP3A4CYP3A5CYP2C19安立生坦安立生坦药物相互作用风险低药物相互作用风险低 多数多数多数多数PAHPAHPAHPAH患者常共病其他疾病，需注意潜在的药物相互作用风险患者常共病其他疾病，需注意潜在的药物相互作用风险患者常共病其他疾病，需注意潜在的药物相互作用风险患者常共病其他疾病，需注意潜在的药物相互作用风险 安立生坦安立生坦安立生坦安立生坦的主要代谢途径是肝脏葡萄糖

98、醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。的主要代谢途径是肝脏葡萄糖醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。的主要代谢途径是肝脏葡萄糖醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。的主要代谢途径是肝脏葡萄糖醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。安立生坦安立生坦安立生坦安立生坦在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素P450P450P450P450酶酶酶酶( ( ( (如如如如CYP2C9CYP2C9CYP2C9CYP2C9、CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4或或或或CYP1A2)CYP1A2)CYP1A2)CYP1

99、A2)，其血浆浓度不太可能受导致细胞色素，其血浆浓度不太可能受导致细胞色素，其血浆浓度不太可能受导致细胞色素，其血浆浓度不太可能受导致细胞色素P450P450P450P450活性改变的药物的影响。活性改变的药物的影响。活性改变的药物的影响。活性改变的药物的影响。Barst RJ. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(1): 1122.药物药物合并用药安全性合并用药安全性是否需调整剂量是否需调整剂量西地那非西地那非 1 1TadalafilTadalafil 2 2华法令华法令 3 3地高辛地高辛 4 4抗真菌药物抗真菌药物( (酮康唑酮康唑) ) 5 5避孕药物避孕药

100、物(1(1毫克炔诺酮毫克炔诺酮/ / 3535微克炔雌醇微克炔雌醇 ) ) 6 6研究表明：安立生坦与与该药物之间的药代或药效动力学无相互影响，联合治疗安全且耐受性好研究表明：安立生坦与与该药物之间的药代或药效动力学无相互影响，联合治疗安全且耐受性好- -研究表明：安立生坦与与该药物联合治疗时无需调整药物剂量研究表明：安立生坦与与该药物联合治疗时无需调整药物剂量- - - - - - -安立生坦安立生坦药物相互作用风险低药物相互作用风险低新型双重内皮素受体阻断剂新型双重内皮素受体阻断剂新型双重内皮素受体阻断剂新型双重内皮素受体阻断剂批准日期：批准日期：批准日期：批准日期：20132013年年年

101、年1010月月月月1818日日日日特点：特点：特点：特点：1 1、药物相互作用有限、药物相互作用有限、药物相互作用有限、药物相互作用有限 2 2、半衰期长（、半衰期长（、半衰期长（、半衰期长（17.5h17.5h），每日），每日），每日），每日1 1次给药，次给药，次给药，次给药，3mg/3mg/日日日日 3 3、渗透性强，组织分布高、渗透性强，组织分布高、渗透性强，组织分布高、渗透性强，组织分布高 4 4、代谢产物（、代谢产物（、代谢产物（、代谢产物（ACT-132577ACT-132577）仍有生物活性）仍有生物活性）仍有生物活性）仍有生物活性 5 5、对肝功能影响小、对肝功能影响小、对肝

102、功能影响小、对肝功能影响小Macitentan 西地那非西地那非西地那非西地那非 SildenafilSildenafil（RevatioRevatio）* * 他达那非他达那非他达那非他达那非 TadalafilTadalafil（CialisCialis） * *伐地那非（伐地那非（伐地那非（伐地那非（VardenafilVardenafil） 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 靶向药物靶向药物1 12 23 3* *FDAFDA批准批准批准批准 未批准未批准未批准未批准西地那非西地那非（Sildenafil，万艾可），万艾可

103、）n n20052005年被年被年被年被FDAFDA批准用于治疗肺动脉高压批准用于治疗肺动脉高压批准用于治疗肺动脉高压批准用于治疗肺动脉高压 (NYHA(NYHA级级级级) )n n禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用n n口服，相对便宜口服，相对便宜口服，相对便宜口服，相对便宜 n主要副作用主要副作用:头痛、脸红、消化不良及鼻出血头痛、脸红、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂n n两者与两者与 PDE5 PDE5 结合位点相同结合位点相同n nTadala

104、fil Tadalafil 具有更长的消除半衰期具有更长的消除半衰期n nOnce-daily versus three-times-daily dosingOnce-daily versus three-times-daily dosingTadalafilSildenafilFDA.Packageinsertsforaboveproducts.Accessedathttp:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name.AccessedJanuary20

105、11.NHHHNNCH3OOOOHNNNHOOCNNNCH3CH3CO2HCO2HOHCO2HO2SCH2CH2CH3CH3CH2OO西地那非与他达那非特点比较西地那非与他达那非特点比较SildenafilSildenafilTadalafil Tadalafil Half lifeHalf life4 hours4 hours35 hours in patients 35 hours in patients with PHwith PHBioavailabilityBioavailability40%, reduced with 40%, reduced with high-fat meal

106、high-fat mealNot determinedNot determinedMetabolismMetabolismCYP3A4 (major), CYP3A4 (major), CYP2C9 (minor)CYP2C9 (minor)CYP3ACYP3AExcretionExcretionFecalFecalFecal and urinaryFecal and urinaryCYP interactionsCYP interactionsCYP3A4, or CYP2A9CYP3A4, or CYP2A9CYP3ACYP3ASildenafilfullprescribinginform

107、ation.2011.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.西地那非与他达那非药代动力学比较西地那非与他达那非药代动力学比较西地那非与他达那非给药方法比较西地那非与他达那非给药方法比较SildenafilSildenafilTadalafil Tadalafil Dosing intervalDosing interval3 times daily3 times dailyOnce dailyOnce dailyStarting doseStarting dose20 mg with or without 20 mg with or without

108、foodfood40 mg with or without 40 mg with or without foodfoodUsual doseUsual dose20 mg20 mgNote: Higher doses commonly used in clinical practice40 mg40 mgNote: Dividing dose not recommendedRenal impairment Renal impairment dose adjustmentdose adjustmentNoneNoneMild-to-moderate: Mild-to-moderate: Star

109、t with 20 mgStart with 20 mgSevere: Do not useSevere: Do not useHepatic impairment Hepatic impairment dose adjustmentdose adjustmentMild-to-moderate: Mild-to-moderate: None None Severe: Not studiedSevere: Not studiedMild-to-moderate: Mild-to-moderate: Start with 20 mgStart with 20 mgSevere: Do not u

110、seSevere: Do not useSildenafilfullprescribinginformation.2010.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶( soluble guanylate cyclase，sGC) 激动剂激动剂利奥西呱利奥西呱(Riociguat)(Riociguat)FDAFDA批准日期：批准日期：批准日期：批准日期：20132013年年年年1010月月月月1818日日日日起始剂量为每次起始剂量为每次起始剂量为每次起始剂量为每次1 mg1 mg，每天，每天，每天，每天3 3 次，不能

111、耐受血压下降次，不能耐受血压下降次，不能耐受血压下降次，不能耐受血压下降者剂量减半。每者剂量减半。每者剂量减半。每者剂量减半。每2 2周可增加剂量周可增加剂量周可增加剂量周可增加剂量0.5 mg 0.5 mg 直至直至直至直至2.5 mg2.5 mg。CHEST-1CHEST-1及及及及PATENT-1PATENT-1研究表明研究表明研究表明研究表明CTEPHCTEPH患者前患者前患者前患者前8 8 周剂周剂周剂周剂量自量自量自量自1 mg 1 mg 增至增至增至增至2. 5 mg2. 5 mg，后，后，后，后8 8 周维持剂量，每天周维持剂量，每天周维持剂量，每天周维持剂量，每天3 3 次，

112、次，次，次，6 min 6 min 行走距离测试改善，肺血管阻力、行走距离测试改善，肺血管阻力、行走距离测试改善，肺血管阻力、行走距离测试改善，肺血管阻力、NT-BNPNT-BNP和和和和WHO WHO 功能分类均有改善。功能分类均有改善。功能分类均有改善。功能分类均有改善。n n同一类型药物不应联合使用同一类型药物不应联合使用同一类型药物不应联合使用同一类型药物不应联合使用n n病人对某一药物治疗有效，但不能耐受不良反应，可病人对某一药物治疗有效，但不能耐受不良反应，可病人对某一药物治疗有效，但不能耐受不良反应，可病人对某一药物治疗有效，但不能耐受不良反应，可以使用该类型药物中的其他药物以使

113、用该类型药物中的其他药物以使用该类型药物中的其他药物以使用该类型药物中的其他药物n nSildenafil tadalafilSildenafil tadalafiln nBosentan ambrisentanBosentan ambrisentann n患者对某药无效，可能对该类型中的其他药物也无效患者对某药无效，可能对该类型中的其他药物也无效患者对某药无效，可能对该类型中的其他药物也无效患者对某药无效，可能对该类型中的其他药物也无效n n专家推荐不同类型药物专家推荐不同类型药物专家推荐不同类型药物专家推荐不同类型药物联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗BarstRJ,etal.J Am Co

114、ll Cardiol.2009;54(suppl1):S78S84.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 靶向药物使用原则靶向药物使用原则前列环素类前列环素类前列环素类前列环素类内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 联合药物治疗联合药物治疗n n增强疗效增强疗效增强疗效增强疗效n n减轻单一药物剂量过大引起的不良反应减轻单一药物剂量过大引起的不良反应减轻单一药物剂量过大引起的不良反应减轻单一药物剂量过大引起的不良反应n n国内外尚无大规模，随机对照临床支持联合药国内外尚无大规

115、模，随机对照临床支持联合药国内外尚无大规模，随机对照临床支持联合药国内外尚无大规模，随机对照临床支持联合药物治疗物治疗物治疗物治疗n n存在问题：联合用药的起点以及组合方案？存在问题：联合用药的起点以及组合方案？存在问题：联合用药的起点以及组合方案？存在问题：联合用药的起点以及组合方案？ 费用相当昂贵费用相当昂贵费用相当昂贵费用相当昂贵 肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 联合药物治疗联合药物治疗肺动脉高压的外科治疗肺动脉高压的外科治疗房间隔造口术房间隔造口术房间隔造口术房间隔造口术 肺移植肺移植肺移植肺移植/ /心肺联合移植心肺联合移植心肺联合移植心肺联合移植 肺动脉血栓内膜剥脱术肺动脉血栓内

116、膜剥脱术肺动脉血栓内膜剥脱术肺动脉血栓内膜剥脱术肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的药物和方法研究开发中的药物和方法 最理想的药物最理想的药物肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的研究开发中的靶点靶点和药物和药物RhoA/Rho-kinase inhibitorsTyrosine kinase inhibitorsInflammation and autoimmunityCellular metabolismOxidative stressEpigenetic targetsIon ChannelStem and progenitor cells1.Rho1.Rho激酶激酶抑

117、制剂抑制剂肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物Rho激酶系统在激酶系统在PAH中的作用中的作用肺高压患者Rho激酶活性增加特发性肺动脉高压患者特发性肺动脉高压患者(IPAH)(IPAH)的肺动脉血管中的肺动脉血管中RhoRho激酶激酶( (ROCK-IROCK-I和和ROCK-IIROCK-II) )的表达明显高于正常对照组的表达明显高于正常对照组(Control)(Control)CircJ2006:7:174-178 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂法舒地尔是最早发现的法舒地尔是最早发现的法舒地尔是最早发现的法舒地尔是最早发现的RhoRho激酶抑制剂，激

118、酶抑制剂，激酶抑制剂，激酶抑制剂，19961996年在日本上市年在日本上市年在日本上市年在日本上市最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的脑缺血症状脑缺血症状脑缺血症状脑缺血症状近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现RhoRho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关激酶与肺动脉高压发生发展密切相关激酶与肺动脉高压发

119、生发展密切相关激酶与肺动脉高压发生发展密切相关肺动脉高压时肺动脉高压时肺动脉高压时肺动脉高压时RhoRho激酶活性增加，肺血管内皮细胞激酶活性增加，肺血管内皮细胞激酶活性增加，肺血管内皮细胞激酶活性增加，肺血管内皮细胞功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂RhoRho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)(

120、MLCP)活性使肌球蛋白轻链活性使肌球蛋白轻链活性使肌球蛋白轻链活性使肌球蛋白轻链(MLC)(MLC)脱磷酸，肺血管平滑肌舒张脱磷酸，肺血管平滑肌舒张脱磷酸，肺血管平滑肌舒张脱磷酸，肺血管平滑肌舒张保护肺动脉内皮细胞，促进保护肺动脉内皮细胞，促进保护肺动脉内皮细胞，促进保护肺动脉内皮细胞，促进NONO合成释放，减轻肺血管壁合成释放，减轻肺血管壁合成释放，减轻肺血管壁合成释放，减轻肺血管壁炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压上调上调eNOS活性活性，改善改善内皮细胞功能内皮

121、细胞功能 低氧引起的低氧引起的低氧引起的低氧引起的eNOSeNOSeNOSeNOS表达的降低是通过表达的降低是通过表达的降低是通过表达的降低是通过RhoRhoRhoRho激酶介导的。激酶介导的。激酶介导的。激酶介导的。FasudilFasudilFasudilFasudil可以上调可以上调可以上调可以上调eNOSeNOSeNOSeNOS的表达的表达的表达的表达，防治低氧诱导的，防治低氧诱导的，防治低氧诱导的，防治低氧诱导的PAHPAHPAHPAHCirculation. 2002;106:57-62Circulation. 2002;106:57-62减轻炎性反应，降低肺动脉压力减轻炎性反应，

122、降低肺动脉压力HeartVessels2010,255:144-149法舒地尔通过降低法舒地尔通过降低hsCRPhsCRP，明显降低肺动脉压力，明显降低肺动脉压力肺肺动动脉脉压压力力的的改改变变P0.05冠状动脉狭窄处Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收缩，舒张肺血管抑制平滑肌收缩，舒张肺血管不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂治

123、疗治疗PAHn n*p0.005, *p0.005, p0.05, p0.05, p0.02.p0.02.mPAP mPAP mPAP mPAP 平均肺动脉压平均肺动脉压平均肺动脉压平均肺动脉压 mTPR mTPR mTPR mTPR 全肺阻力全肺阻力全肺阻力全肺阻力下降，患者病情得到明显改善下降，患者病情得到明显改善 CI CI 心指数心指数 上升，患者心脏功能得到改善上升，患者心脏功能得到改善SAP SAP 全身动脉压全身动脉压 无明显下降，不会造成患者低血压无明显下降，不会造成患者低血压 Circ J 2006;70:174-178基线至法舒地尔治疗后基线至法舒地尔治疗后3030分钟时参

124、数的变化分钟时参数的变化。治疗治疗Rho激酶抑制剂与肺动脉高压激酶抑制剂与肺动脉高压n nRhoRhoRhoRho激酶抑制剂：激酶抑制剂：激酶抑制剂：激酶抑制剂：n n抑制肺血管平滑肌收缩抑制肺血管平滑肌收缩抑制肺血管平滑肌收缩抑制肺血管平滑肌收缩 n n上调上调上调上调eNOSeNOS表达，改善内表达，改善内表达，改善内表达，改善内皮功能皮功能皮功能皮功能 n n下调细胞外信号调节激酶下调细胞外信号调节激酶下调细胞外信号调节激酶下调细胞外信号调节激酶 n n降低肺血管生长因子表达降低肺血管生长因子表达降低肺血管生长因子表达降低肺血管生长因子表达n n 减少炎症细胞的浸润减少炎症细胞的浸润减少

125、炎症细胞的浸润减少炎症细胞的浸润 n n 拮抗拮抗拮抗拮抗PASMCPASMC增殖重构增殖重构增殖重构增殖重构Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 663-71663-71 平均肺动脉压对照组安慰剂组波生坦西地那非法舒地尔Rho激酶抑制剂法舒地尔可以明显降低肺动脉压力Eur Respir J 2010; 36:800-807Rho激酶抑制剂激酶抑制剂治疗治疗PAH地位地位2. Tyrosine kinase inhibitors肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和

126、药物J Mol Med 2011; 89:10891101PAHPAH与肿瘤与肿瘤1.1.对生长信号依赖对生长信号依赖2.2.过度增殖过度增殖3.3.对抗凋亡对抗凋亡4.4.局部炎症反应增强局部炎症反应增强5.5.代谢方式改变代谢方式改变6.6.基因突变基因突变7.7.血管新生血管新生Tyrosine kinase inhibitorsCirculation 2010; 121:2045-2066受体酪氨酸激酶信号通路在受体酪氨酸激酶信号通路在PAHPAH形成过程中发挥重要作用形成过程中发挥重要作用Tyrosine kinase inhibitorsPharmacology & Therape

127、utics 141 (2014) 172191受体酪氨酸激酶信号参与受体酪氨酸激酶信号参与PAHPAH形成中各种细胞功能的调控形成中各种细胞功能的调控Tyrosine kinase inhibitorsImatinib (Glivec)Selective antagonist of the BCR-ABL TK, PDGFR and c-kitnchronic myeloid leukemianacute lymphoblastic leukemiangastrointestinal stromal tumorsEur Respir J 2011; 38: 218230*Am J Respir

128、 Crit Care Med 2010，182， 11711177,逆转慢性淋巴瘤所致逆转慢性淋巴瘤所致PAHPAH改善常规治疗无效改善常规治疗无效IPAHIPAH患者心功能患者心功能Tyrosine kinase inhibitorsSorafenib (Nexavar) An multikinase inhibitor of VEGFR and PDGFRnrenal cell carcinomanhepatocellular carcinomaCirculation. 2008; 118: 2081-2090.Clin. Pharmacol. Ther. 2010; 87, 303310

129、 改善改善MCTMCT所致所致PHPH大鼠右心功能大鼠右心功能改善改善IPAHIPAH患者运动耐量和心输出量患者运动耐量和心输出量Tyrosine kinase inhibitorsNilotinib (Tasigna) Competitive inhibition at the ATP-binding site of BCR-ABL ngastrointestinal stromal tumors nchronic myeloid leukemia2050-times the inhibitory effects of ImatinibTyrosine kinase inhibitorsTK

130、ITKI治疗治疗PAHPAH存在的问题：存在的问题：1.1.并非所用并非所用TKITKI药物对药物对PAHPAH均有益均有益2.2.靶点组织选择性差靶点组织选择性差副作用副作用3.3.某些药物可导致某些药物可导致PAHPAH发生发生受体阻断导致受体表达上调受体阻断导致受体表达上调4.4.心脏毒性心脏毒性长长QTQT综合症、心功能抑制、心律失常综合症、心功能抑制、心律失常Tyrosine kinase inhibitors3. Inflammation and autoimmunity肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物Inflammation and

131、autoimmunityDrug Discovery Today 2014;19,1251-1256Eur Respir J 2003; 22: 358363Circulation. 2010; 122: 920-927PAHPAH患者外周血中炎症因子患者外周血中炎症因子/ /细胞因子水平显著升高细胞因子水平显著升高Inflammation and autoimmunityAm J Respir Crit Care Med 2012;185, 311321IPAHIPAH患者肺血管周围出现较多的三级淋巴组织患者肺血管周围出现较多的三级淋巴组织Inflammation and autoimmun

132、ityAm J Respir Crit Care Med 2012;185, 3113211.1.在重构的肺血管周围在重构的肺血管周围三级淋巴结构中可检三级淋巴结构中可检测出抗纤维母细胞和测出抗纤维母细胞和抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体2.2.血管源性自身抗原通血管源性自身抗原通过过ER-TR7ER-TR7管道到达三管道到达三级淋巴组织级淋巴组织3.3.抗原组织通过髓系或抗原组织通过髓系或滤泡树突状细胞递呈滤泡树突状细胞递呈至至T T、B B淋巴细胞淋巴细胞4.4.肥大细胞促进肺血管肥大细胞促进肺血管周围淋巴结构形成周围淋巴结构形成IPAHIPAH三级淋巴组织结构特点三级淋巴组织结构特点Infl

133、ammation and autoimmunityThorax 2005;60:765772Circulating anti-EC and antifibroblast auto-antibodies have been reported in 10% to 40% of idiopathic PAH (iPAH) patientsInflammation and autoimmunityEur Respir J 2011; 37: 813822地塞米松可改善地塞米松可改善MCTMCT所致大鼠肺动脉高压所致大鼠肺动脉高压Inflammation and autoimmunityAm J Phy

134、siol Heart Circ Physiol 283: H2021H2028抑制炎症细胞浸润可改善抑制炎症细胞浸润可改善MCTMCT所致大鼠右心功能损害所致大鼠右心功能损害通过显性负抑制剂下调通过显性负抑制剂下调MCP-1MCP-1表达表达Inflammation and autoimmunity注注 意意1. 1. 炎症免疫机制在自生免疫性疾病及炎症免疫机制在自生免疫性疾病及HIVHIV相关的肺高压的病因相关的肺高压的病因学中占主要地位学中占主要地位2. 2. 单纯免疫抑制或抗炎治疗方案对绝大多数肺高压治疗无效单纯免疫抑制或抗炎治疗方案对绝大多数肺高压治疗无效3. 3. 免疫抑制或抗炎治疗

135、在免疫抑制或抗炎治疗在SLESLE、MTDMTD、Castleman Castleman 病相关肺高病相关肺高压治疗中对血流动力学的改善有限压治疗中对血流动力学的改善有限Inflammation and autoimmunity4. 4. Cellular metabolism肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物Cellular metabolismCell Metabolism 2014;558-573PAHPAH患者能量代谢特点：患者能量代谢特点：有氧代谢有氧代谢糖酵解糖酵解（WarburgWarburg效应）效应）Am J Respir Crit

136、 Care Med 2012;185, 260266己糖激酶6-磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶磷酸甘油酸激酶Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 260266Cellular metabolismIPAHIPAH患者肺部患者肺部18FDG18FDG摄取显著高于正常人摄取显著高于正常人Sci Transl Med 2010;2, 44ra58能量代谢异常导致能量代谢异常导致PAHPAH的分子生物学机制的分子生物学机制二氯乙酸丙酮酸脱氢酶激酶甲基丙二酰CoA脱羧酶曲美他嗪3一酮酸辅酶A硫解酶肉碱脂酰转移酶Cellular metabolismCell Metaboli

137、sm 19, April 1, 2014 558-673基于能量代谢调节的抗基于能量代谢调节的抗PAHPAH治疗学靶点治疗学靶点环孢霉素，他克莫司环孢霉素，他克莫司线粒体分裂蛋白抑制剂线粒体分裂蛋白抑制剂罗格列酮罗格列酮益赛普益赛普4-苯丁酸苯丁酸二氯乙酸二氯乙酸曲美他嗪曲美他嗪Cellular metabolism5. Oxidative stress肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物Oxidative stressPAH PAH 病理过程中氧化应激来源病理过程中氧化应激来源Compr Physiol. 2013; 3,10111034Compr

138、Physiol. 2013; 3,10111034ROSROS是一种多效应分子是一种多效应分子Oxidative stress1.1.超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SODSOD）EUK-134EUK-134及白藜芦醇（及白藜芦醇（ResveratrolResveratrol）可改善）可改善MCTMCT肺高压模型小鼠肺动脉压及右心功能肺高压模型小鼠肺动脉压及右心功能(Antioxid Redox Signal 2012;18,18101817)2.N-2.N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteineN-acetylcysteine）可抑制低氧肺高压小鼠肺动脉）可抑制低氧肺高

139、压小鼠肺动脉直径和右心肥厚程度直径和右心肥厚程度(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;298,H1038H1047)3.Protadim3.Protadim（SODSOD诱导剂）可抑制肺高压小鼠右心功能衰竭诱导剂）可抑制肺高压小鼠右心功能衰竭(J Appl Physiol 2001;90,1299-1306)4.4.二盐酸沙丙蝶呤二盐酸沙丙蝶呤(Sapropterin(SapropterinDihydrochlorideDihydrochloride，6r6r BH4) BH4) 可降低可降低IPAHIPAH患者血清患者血清 MCP-1MCP-1浓度，并改

140、善浓度，并改善6 6分钟步行实验距离分钟步行实验距离(Experimental Lung Research2011;37,2634)Oxidative stress6 6. Epigenetic targets肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物Epigenetic targetsLung 2013;191,601610表观遗传学调控方式表观遗传学调控方式不涉及不涉及DNADNA序列的改变的可遗传的改序列的改变的可遗传的改变、并且可以自我更新维持变、并且可以自我更新维持, ,并可以并可以遗传的都叫表观遗传。遗传的都叫表观遗传。 表观遗传学调控特点：表观

141、遗传学调控特点：1.1.细胞再程序化细胞再程序化细胞属性变化：持续细胞增殖、细胞属性变化：持续细胞增殖、对抗凋亡、代谢特点改变、促炎因子表达对抗凋亡、代谢特点改变、促炎因子表达2.2.具有组织细胞特异性具有组织细胞特异性3.3.可逆性可逆性4.4.可遗传性可遗传性Epigenetic targetsSOD2SOD2启动子和增强子启动子和增强子CpGCpG岛过度甲基化产生自发性肺动脉高压岛过度甲基化产生自发性肺动脉高压Circulation. 2010;121, 2661-2671DNADNA甲基化甲基化Epigenetic targetsCirculation. 2010;121, 2661-

142、2671DNADNA甲基化甲基化Epigenetic targetsmiRNAmiRNACell. Mol. Life Sci. (2013) 70:44794494真核生物中的内源性的具有调控真核生物中的内源性的具有调控功能的非编码功能的非编码RNARNA，其大小长约，其大小长约20252025个核苷酸。个核苷酸。n初级转录物经核酸酶剪切加工产生初级转录物经核酸酶剪切加工产生n组装进组装进RNARNA诱导的沉默复合体诱导的沉默复合体（RISCRISC）n通过碱基互补配对识别靶通过碱基互补配对识别靶mRNAmRNA，nRISCRISC降解靶降解靶mRNAmRNAEpigenetic targe

143、tsAm J Respir Cell Mol Biol. 2014 Sep 5. Epub ahead of print miRNAmiRNA现已发现的与现已发现的与PHPH相关相关miRNAmiRNAEpigenetic targetsThe miR-204n基因编码位于基因编码位于9 9号染色体号染色体6 6号内含子中号内含子中n在多种器官发育过程中表达在多种器官发育过程中表达n与神经胶质瘤和消化道肿瘤形成相关与神经胶质瘤和消化道肿瘤形成相关n直接调控抗凋亡蛋白直接调控抗凋亡蛋白Bcl-2Bcl-2的表达的表达J. Exp. Med. Vol. 2011；208 No. 3 535-548

144、在在IPAHIPAH患者及动物患者及动物PAHPAH模型肺组模型肺组织中表达显著下降织中表达显著下降组织分布特性：仅在肺远端小动组织分布特性：仅在肺远端小动脉中表达下降脉中表达下降其表达程度与肺动脉压负相关其表达程度与肺动脉压负相关Epigenetic targetsmiR-204 modulates the SrcSTAT3NFATc2 pathway in PASMCs from a patient with PAHJ. Exp. Med. Vol. 2011；208 No. 3 535-548Epigenetic targetsIncreasing the level of miR-20

145、4 by nebulization reverses MCT-PAH.J. Exp. Med. Vol. 2011；208 No. 3 535-548Epigenetic targets1.同一同一miRNA可在不同组织表达可在不同组织表达2.miRNA与细胞内信号相互调节与细胞内信号相互调节miRNA治疗存在问题：治疗存在问题：1.脱靶效应脱靶效应组织特异性组织特异性匹配特异性匹配特异性免疫抑制免疫抑制2.给药效率低给药效率低3.药效能低药效能低Cell. Mol. Life Sci. (2013) 70:44794494Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 . D

146、OI:10.1165/rcmb.2014-0166TR Articles in PressEpigenetic targets7. Ion Channel肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物nVoltage-gated K+ channels (Kv, KCNQ), nCa2+-activated K+channel (KCa),nM-type K+channels,nInward rectifier K+ channel (Kir), nATP-sensitive K+ channel (KATP) nNon-inactivating (two-po

147、re domain) K+ channels (KCNK, K2P)nNa+/K+ ATPase (NKA)nNa+/Ca2+ exchanger (NCX)nCa2+ ATPase (PMCA, SERCA)nCa2+-induced Ca2+ releasenVoltage-gated Ca2+ channelsnSarcoplasmic reticulum Ca2+channelsnMechanosensitive channels (TRPC)nStore/receptor-operated Ca2+ entry (SOCE)Ion ChannelCICCl-channels(CIC3

148、,voltage-sensitive)CFTRCa2+-activatedCl-channels离子通道与肺动脉高压离子通道与肺动脉高压Pharmacology & Therapeutics 2014;doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.08.001Pharmacology & Therapeutics 2014;doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.08.001低氧对离子通道的一般效应低氧对离子通道的一般效应Ion ChannelPAHPAH离子通道表达离子通道表达及功能改变的特点：及功能改变的特点：钾离子相关通道抑制钾离子相关通

149、道抑制钙离子相关通道增强钙离子相关通道增强Pharmacology & Therapeutics 2014;doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.08.001Ion Channel离子通道在离子通道在PAHPAH形成中的作用：形成中的作用：1.调节细胞内离子稳态调节细胞内离子稳态2.调节静息膜电位调节静息膜电位3.快速介导血管的舒缩反应快速介导血管的舒缩反应4.多种血管活性物质的下游信号多种血管活性物质的下游信号5.调节细胞内信号转导过程调节细胞内信号转导过程6.参与肺血管重构参与肺血管重构Ion ChannelActing directly on ion cha

150、nnelsL-type Ca2+ channel blockers: only effective in a small subgroup of IPAHModifying signaling pathways with ion channels as effectors Endothelin receptor antagonists Serotonin receptor antagonists Prostacyclin and prostacyclin receptor agonists Nitric oxide/soluble guanylate cyclase activators Ph

151、osphodiesterase inhibitors Vasoactive intestinal peptide Anesthetics靶向离子通道类治疗靶向离子通道类治疗PAHPAH药物药物Ion Channel8. Stem and progenitor cells肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物研究开发中的靶点和药物Stem and progenitor cells1.血管通透性增高，血管通透性增高， 血血浆成分漏出，降解基质浆成分漏出，降解基质2. 血管活性物质分泌失调血管活性物质分泌失调3. 生长因子释放增强生长因子释放增强 （TGF，VEGF）4. 凝血功能

152、异常凝血功能异常5. 损害压力筛选出损害压力筛选出 抗凋亡内皮细胞抗凋亡内皮细胞Canadian Journal of Cardiology 2014 DOI:10.1016/j.cjca.2014.08.022肺血管内皮细胞损伤是肺血管内皮细胞损伤是PAHPAH发生发展的始动环节发生发展的始动环节修复损伤内皮细胞功能是修复损伤内皮细胞功能是重要的治疗重要的治疗PAH策略！策略！1.EPCs数量不足数量不足2.迁移能力降低迁移能力降低3.网络形成能力降低网络形成能力降低4.血管修复能力降低血管修复能力降低G-CSF阿托伐他汀阿托伐他汀脱氢表雄酮（脱氢表雄酮（G6PD抑制剂）抑制剂）法舒地尔法舒

153、地尔二脒那秦（抗锥虫药）二脒那秦（抗锥虫药）西地那非西地那非转基因：转基因：前列环素合成酶前列环素合成酶 eNOSPAHPAH患者内皮祖细胞功能障碍患者内皮祖细胞功能障碍调节内皮祖细胞功能方法调节内皮祖细胞功能方法Stem and progenitor cellsCanadian Journal of Cardiology 2014 DOI:10.1016/j.cjca.2014.08.022祖细胞祖细胞/ /干细胞治疗干细胞治疗PAHPAH的实验治疗学研究的实验治疗学研究Stem and progenitor cellsBiochimica et Biophysica Acta (BBA)

154、- Molecular Cell Research 2014; 1843,885893总总 结结1.1.现今靶向血管舒张的药物治疗现今靶向血管舒张的药物治疗PAHPAH已取得一定疗效，但无法阻断疾病进展已取得一定疗效，但无法阻断疾病进展2.2.未来治疗未来治疗PAHPAH药物应具有抗增殖和促进凋亡等改善肺血管重构效应药物应具有抗增殖和促进凋亡等改善肺血管重构效应3.3.抗肿瘤药物在治疗抗肿瘤药物在治疗PAHPAH中可能对血管重构效应显著中可能对血管重构效应显著4.4.miRNAmiRNA，代谢调节和基因疗法具有应用前景，代谢调节和基因疗法具有应用前景5.5.具有作用不同细胞，调节多种靶点的化合可能是最佳的抗具有作用不同细胞，调节多种靶点的化合可能是最佳的抗PAHPAH候选药物候选药物