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1、 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯血药浓度监测进展血药浓度监测进展北京友谊医院北京友谊医院2010.72010.7 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布1、吗替麦考酚酯简介、吗替麦考酚酯简介2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义、吗替麦考酚酯血浓度监测意义 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布免疫抑制药物免疫抑制药物环孢素环孢素80年代初上市。年代初上市。他克莫司他克莫司90年代初上市。年代初上市。吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯90年代初上市。年代初上市。西罗莫司西罗莫司90年代末上市年代末上市依维莫司依维莫司2004年上市年上市
2、无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布免疫抑制方案的变迁免疫抑制方案的变迁 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布肾移植存活率肾移植存活率 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯简介吗替麦考酚酯简介药理作用：药理作用：在体内转化为吗替麦考酚酸。主要作用为抑制T、B细胞分化、增殖可减少急性排斥发生率；逆转难治性急性排斥反应；对慢性排斥反应亦有效。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯简介吗替麦考酚酯简介适应症：适应症：预防肾移植或肝移植的排斥反应（说明书）难治性
3、肾病综合征狼疮性肾炎其他免疫系统疾病 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯简介吗替麦考酚酯简介安全性：安全性：胃肠道反应：恶心、腹泻骨髓抑制、白细胞减少肿瘤、机会感染增加其他：致畸性、进行性多灶性白质脑病无肝肾毒性 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯-白细胞减少白细胞减少 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯-白细胞减少白细胞减少331例肾移植术后患者，白细胞减少发生率为6.94%(23例)；有1例患者白细胞下降为0.11*109/L；全部患者经MMF减量或撤除后，白细胞计数恢复；23
4、例患者中，血白蛋白下降者14例，占60.86% 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯-致畸性致畸性 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯-致畸性致畸性24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%）， 其余18次产下婴儿并成活。在这18名婴儿中，有4人出现了结构畸形（structural malformation）（22%）。该药的妊娠类别从C类改为D类。在黑框警告部分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施，医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天畸形的风
5、险”。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯-PML 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯-PML回顾性队列研究发现，MMF致PML的发病风险为14.4/100000人年，对照组发病风险为0（P=0.11)。虽然研究结果不具有统计学意义，但仍有继续评估的必要。修改后的说明书在“警告-感染-PML”部分增加了以下警示：“已有患者使用骁悉后发生PML的报告，一些患者死亡。临床观察到的主要症状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱、认知障碍和共济失调。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯简介吗替麦考酚
6、酯简介注意事项：注意事项：服用本药患皮肤癌风险增加，应采用防晒措施；服用本药影响疫苗效果，且应避免接种减毒活疫苗；消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度服药期间应定期监测血常规。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯药代动力学特点吗替麦考酚酯药代动力学特点吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA），发挥药理作用。MPA血浆蛋白结合率约为99%MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝药酶。半衰期约为18小时。具有典型的肝肠循环，对于大部分人群产生血药浓度双峰。生物利用度变异大 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布影响本药药代动力学变异的因素影响本药药代动力学变异的
7、因素血白蛋白水平肾功能肝功能合用免疫抑制药物及其他药物UGT基因多态性 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯血药浓度监测吗替麦考酚酯血药浓度监测测定方法为HPLC法或EMIT法，其中EMIT法特异性差，有较大的正偏差。MPA游离血浓度一般采用HPLC/MS法测定。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯血药浓度监测吗替麦考酚酯血药浓度监测1999年，荷兰和比利时开展了一项7个中心参与多中心临床试验。150名肾移植受者分为3组，MPA AUC分别控制为：16.2、32.2和60.6mg h/L。低、中、高三组急性排斥反应的发生率分别为25.5
8、%、14.9%和11.5%（低剂量组比中高剂量组，P=0.043）。由此，建议将MPA的有效治疗范围定为 AUC0-12 3060mgh/L。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯血药浓度监测吗替麦考酚酯血药浓度监测研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显示与CsA合用时MPA C01.3 mgL-1（HPLC）才能保证其AUC0-1230 mgh/L，但此时大约有33的患者AUC0-1260mgh/L，表明MPA的C0与AUC0-12之间的相关性较差。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义近
9、期研究：lApomygrelFDCClOpticelllCurrent target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Apomygre Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Apomygre Studyl目的：评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安全性的影响.l法国，11个移植中心参与.前瞻性RCT.试验周期12个月。l137例尸肾移植术后患者分为标准剂量组（FD）与浓度控制组（CC）治疗方案为：巴利昔单抗、Cs
10、A+MMF+激素AUC以3点取血，bayesian法推算MMF AUC调整目标为40mgh/L监测点为：d7,d14,m1,m3,m6治疗失败定义为：死亡、移植物丧失、急性排斥反应或MMF中断治疗 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Apomygre Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Apomygre Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Apomygre StudylCC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。lCC组MMF剂量大于FD组。l两组不良反应（AEs）方面没有差异。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整
11、理发发布布布布Apomygre Studyl试验设计较为严谨，所有患者均采用相同的诱导、治疗方案，异质性低，结果可信度高。lbayesian算法推算AUC较为先进可靠。l部分患者采用糖皮质激素撤除治疗。l样本量偏少，且没有考察FK506或其他方案的情况。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布FDCC Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布FDCC Study目的：评价MMF血浓度监测对于同种异体肾移植患者潜在的额外收益。前瞻性RCT试验19个国家，901例患者（成人及儿童）的多中心试验试验周期12个月治疗方案可合用环孢素或FK506；允许免疫耐受诱导治
12、疗；允许中断激素治疗 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布FDCC StudyFixed-Dose(FD)组前30日1g bid之后根据各中心经验调整Concentration-Controlled(CC)组初始剂量1g bidAUC监测时间点为：d3,d10,w4,m3,m6,m12目标AUC为45mg.h/L（3060mg.h/L）AUC采用3点取血，有限样本法推算。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布FDCC Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布FDCC Study结论FD组与CC组相比，治疗失败以及急性排斥反应发生率没有差别
13、。 两组AEs发生率没有差别。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布FDCC Study本试验样本量大，但患者治疗方案随意，异质性高。MMF AUC推算方法为有限样本法，准确度可能较bayesian法差。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Opticell Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Opticell Study目的：评价浓度控制与固定剂量MMF两种治疗方案联合低剂量CNI治疗的安全性和有效性进行比较。一项为期2年、开放、随机、多中心临床试验 纳入720例患者受试者分为三组：A组：浓度控制MMF+低剂量水平CNI组(MMFC
14、C/CNIRL)；B组：浓度控制MMF+标准水平CNI组(MMFCC/CNISL)；C组：固定剂量MMF+标准水平CNI(MMFFD/CNISL)。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Opticell Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Opticell Study 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Opticell Study结果：在MMFCC/CNIRL组（A组），B组和C组，移植后12个月治疗失败的人数及百分比分别为55/243（22.6%），67/237 (28.3%)，67/240 (27.9%)。A组的治疗失败率较C组
15、低5.3（P=0.18）。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Opticell Study结论：在肾移植患者免疫抑制维持方案中，采用浓度控制MMF联合低剂量CNI，在治疗失败方面并不比固定剂量的MMF治疗方案效果差。在低剂量CNI治疗时采用浓度控制MMF给药，较少发生排斥反应、肾功能更好、副作用更少。局限性：试验允许各种CNI，以及各种诱导方案，异质性高。CC组未能完全达到血浓度调整目标。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Current target ranges of mycophenolic acid Current target ranges of
16、mycophenolic acid exposure and drug-related adverse eventsexposure and drug-related adverse events 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Current target ranges of mycophenolic acid Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse eventsexposure and drug-related adverse events目的：评价吗替麦考
17、酚酸血药浓度正常值是否具有临床意义100例患者的5年随访研究。MMF剂量根据临床经验或临床症状调整对主诊医师隐藏血浓度监测结果同时进行文献研究，对既往临床试验的数据进行总结。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布Current target ranges of mycophenolic acid Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse eventsexposure and drug-related adverse events结果：白细胞减少与MMF AUC超过60
18、mgh/L,有显著性相关。贫血与MMF AUC升高具有显著性相关腹泻与机会感染的发生率与MMF AUC无关UGTIA9 T-275A 和/或 C-2152T SNP与低MMF AUC相关。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布总结总结监测吗替麦考酚酯血药浓度，并根据公式调整剂量对于疗效和安全性具有临床意义。特别是应用CsA+MMF+激素或接受CNI最小化治疗的患者。吗替麦考酚酯血药浓度监测指标应以AUC为准，C0可作为辅助指标。对于肾移植患者吗替麦考酚酯AUC正常值应在3060mgh/L。与CsA同服时，C01.3mg/L；与FK506同服时，C01.6mg/L。剂量调整公式:新MMF剂量=原来剂量AUC012h目标值/AUC012/h测量值。具体测定方法可采用三点法或四点法。根据经验公式推算AUC。 无无无无忧忧PPTPPT整理整理整理整理发发布布布布个人观点供参考，欢迎讨论
