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1、常用磺脲类药物作用机制常用磺脲类药物作用机制的深入探讨的深入探讨内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构 A A 可逆性可逆性 B B 选择性选择性 C C 保护性保护性-不同的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（创新性）-以上的差异性在临床循证研究上的体现以上的差异性在临床循证研究上的体现磺脲类药物磺脲类药物50年辉煌征程年辉煌征程20世纪世纪50年代年代应用于临床应用于临床第一代第一代SU甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲第二代第二代SU格列苯
2、脲，格列吡嗪格列苯脲，格列吡嗪格列齐特、格列喹酮格列齐特、格列喹酮20世纪世纪60年代年代应用于临床应用于临床新一代新一代 一天一次一天一次SU达美康缓释片达美康缓释片格列美脲，格列吡嗪控释片格列美脲，格列吡嗪控释片20世纪世纪90年代年代应用于临床应用于临床磺脲类药物被磺脲类药物被2008ADA/EASD推荐为核心治疗药物推荐为核心治疗药物一经诊断：生活方式一经诊断：生活方式+ +二甲双胍二甲双胍一级推荐治疗方案：一级推荐治疗方案：循证证据充分的核心药物循证证据充分的核心药物二级推荐治疗方案：二级推荐治疗方案：循证证据少的治疗方案循证证据少的治疗方案生活方式生活方式 + + 二甲双胍二甲双胍
3、吡格列酮吡格列酮生活方式生活方式 + 二甲双胍二甲双胍+ GLP-1激动剂激动剂生活方式生活方式 + + 二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗生活方式生活方式 + + 二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式生活方式 + + 二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式生活方式 + + 二甲双胍二甲双胍+ + 磺脲类磺脲类生活方式生活方式 + + 二甲双胍二甲双胍 + + 吡格列酮吡格列酮磺脲类磺脲类NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识O
4、nlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008磺脲类药物降糖疗效确切磺脲类药物降糖疗效确切干预措施干预措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲类药物磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素胰岛素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2
5、型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008针对针对T2DMT2DM主要发病机制主要发病机制B B细胞胰岛素分泌不足细胞胰岛素分泌不足新一代磺脲类药物（格列齐特缓释片等）在新一代磺脲类药物（格列齐特缓释片等）在低血糖上大为低血糖上大为改善改善没有证据证实磺脲类药物与没有证据证实磺脲类药物与B B细胞功能进行性下降相关细胞功能进行性下降相关（UKPDS,ADOPTUKPDS,ADOPT）不增加心血管事件风险不增加心血管事件风险，甚至提示早期干预有更多获益，甚至提示早期干预有更多获益（UKPDSUKPDS，ADV
6、ANCEADVANCE）服用方便服用方便性价比高性价比高磺脲类药物被推荐为核心治疗的其他考虑磺脲类药物被推荐为核心治疗的其他考虑NICE指南也把磺脲类药物作为核心推荐药物指南也把磺脲类药物作为核心推荐药物 一一线线治治疗疗方方案案二二线线治治疗疗选选择择肥胖肥胖/ /超重患者超重患者非肥胖患者非肥胖患者二甲双胍二甲双胍控制不佳+ 磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类二甲双胍+ DPP-4 或 噻唑烷二酮控制不佳三三线线治治疗疗选选择择+ DPP-4 或 噻唑烷二酮或GLP-1 特别提到一日一次、价格便宜的长效磺脲类药物特别提到一日一次、价格便宜的长效磺脲类药物NICEclinicalguideline87
7、DevelopedbytheNationalCollaboratingCentreforChronicConditionsandtheCentreforClinicalPracticeatNICENICE:TheNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构A.A.可逆性可逆性B.B.选择性选择性C.C.保护性保护性-不同的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（
8、创新性）-以上的差异性在临床循证研究上的体现以上的差异性在临床循证研究上的体现磺脲类药物的药理作用磺脲类药物的药理作用共性共性内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构 A A 可逆性可逆性 B B 选择性选择性 C C 保护性保护性-不同的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（创新性）-以上的差异性在临床循证以上的差异性在临床循证研究上的体现研究上的体现SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;133:193-9.Ashc
9、roftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia2001;44:747-56.达美康达美康 缓释片与胰腺磺脲类受体高可逆结合缓释片与胰腺磺脲类受体高可逆结合达美康达美康缓释片缓释片格列美脲格列美脲避免分泌过多胰岛素：避免分泌过多胰岛素：-避免低血糖风险避免低血糖风险-避免体重增加避免体重增加安全性更好安全性更好AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.避免长时间刺激胰岛避免长时间刺激胰岛B细胞细胞保存胰岛保存胰岛B B细胞功能细胞功能
10、与格列美脲相比，与格列美脲相比，达美康达美康缓释片的低血糖发生率少缓释片的低血糖发生率少50%以上以上无论单药治疗，还是联合二甲双胍或其他药物治疗无论单药治疗，还是联合二甲双胍或其他药物治疗达美康达美康缓释片降糖疗效与格列美脲一致，但低血糖发生率更低缓释片降糖疗效与格列美脲一致，但低血糖发生率更低ScherntanerG,GrimaldiA,DiMarioUEurJClinInvest.2004;34:535-542低血糖发生率低血糖发生率 (%)+2.68.7+: 低血糖判断标准：低血糖判断标准：FBG 3 mM 伴或不伴低血糖症状伴或不伴低血糖症状单药治疗单药治疗联合二甲双胍治疗联合二甲双
11、胍治疗达美康达美康缓释片缓释片格列美脲格列美脲达美康达美康缓释片缓释片格列美脲格列美脲9.65.3内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构 A A 可逆性可逆性 B B 选择性选择性 C C 保护性保护性-不同的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（创新性）-以上的差异性在临床循证研究上的体现以上的差异性在临床循证研究上的体现达美康达美康缓释片缓释片不含苯氨酸基团不含苯氨酸基团, ,高选择与胰腺磺脲受体结合高选择与胰腺磺脲受体结合D860达美康达美
12、康缓释片缓释片甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;133:193-9.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia2001;44:747-56.SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;133:193-9.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia
13、2001;44:747-56.GribbleFM,AshcroftFM.Diabetologia.1999.42:845-8SongDK,AshcroftFM.BrJPharmacol.2001.133:193-9M.Dabrowski,Diabetologia2001;44:747-756达美康达美康缓释片缓释片高选择性作用于高选择性作用于SUR-1SUR-1受体，确保心血管安全性受体，确保心血管安全性达美康达美康 缓释片与二甲双胍相比不显著增加心血管死亡缓释片与二甲双胍相比不显著增加心血管死亡DanishDanish研究：对于未发生过心梗的患者研究：对于未发生过心梗的患者69thADAor
14、alreport,89-OROralReport,2009ESCcongressDanish研究：对于发生过心梗的患者研究：对于发生过心梗的患者达美康达美康缓释片显示出减少总死亡风险的趋势缓释片显示出减少总死亡风险的趋势格列美脲格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈阿卡波糖二甲双胍格列齐特0.50.60.70.80.911.522.5341.33(1.13-1.55)0.87(0.65-1.17)1.43(1.15-1.79)1.37(1.13-1.65)1.40(1.11-1.77)1.24(0.81-1.90)2.21(0.98-4.99)1.00以二甲双胍为对照以二甲双胍为对照 风险比风险比
15、(95% CL)内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构 A A 可逆性可逆性 B B 选择性选择性 C C 保护性保护性-不同的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（创新性）-以上的差异性在临床循证研究上的体现以上的差异性在临床循证研究上的体现达美康达美康缓释片的长期疗效还得益于缓释片的长期疗效还得益于独特的氮杂环结构具有的抗氧化应激特性独特的氮杂环结构具有的抗氧化应激特性*p0.01比较对照和其他磺脲类药物TPAC:TotalPlasmaAnt
16、ioxidantCapacity总血浆抗氧化能力TPACmMoftrolox达美康达美康缓释片缓释片甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲*达美康达美康缓释片额外的抗氧化特性缓释片额外的抗氧化特性显著减少显著减少 细胞凋亡，确保长期血糖控制细胞凋亡，确保长期血糖控制保护保护细胞细胞，避免，避免细胞凋亡：细胞凋亡：确保长期血糖控制确保长期血糖控制GrupilloM,DelGuerraS,MasiniM,etal.Diabetes Met Res Rev. 2007:23:234-23818.35.3与格列本脲相比与格列本脲相比达美康达美康缓释片缓释片显著延迟胰岛素使用时间显著延迟胰
17、岛素使用时间SatohJetal.DiabetesResClinPract.2005;70:291-297.达美康缓释片达美康缓释片N=106N=106长达长达14.5年有效控制血糖水平年有效控制血糖水平 平均平均HbA1C小于小于 7%years14.5 yearsNSNS血小板聚集率（血小板聚集率（% %）Jennings.Metabolism.1992;41(5)supple1:36-39. P=0.01 VS 格列本脲 P=0.003 VS 格列本脲404060608080M0M0M3M3M6M6格列本脲格列本脲 达美康达美康 缓释片缓释片达美康达美康 缓释片显著减少糖尿病人血小板聚集
18、率缓释片显著减少糖尿病人血小板聚集率KatakamiN,etal.Diabetologia.2004.47:1906-13 结果结果: : 3 3年治疗后，平均年治疗后，平均IMTIMT每年变每年变化达美康化达美康 缓释片治疗组缓释片治疗组(0.032(0.0320.036 mm)0.036 mm) 比优降糖治疗组比优降糖治疗组(0.064(0.0640.045 mm)0.045 mm) 显著降低显著降低50%50% ( (P P=0.005)=0.005)人颈动脉中膜厚度0.06mm/年-50%P0.0050.03mm/年达美康缓释片达美康缓释片优降糖达美康达美康 缓释片的抗氧化能力缓释片的
19、抗氧化能力可可延缓人颈动脉中膜厚度的进展延缓人颈动脉中膜厚度的进展内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构A.A.可逆性可逆性B.B.选择性选择性C.C.保护性保护性-不同的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（创新性）-以上的差异性在临床循证研究上的体现以上的差异性在临床循证研究上的体现不同长效制剂（一天一次）的剂型特点不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质亲水基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系
20、统动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放普通长普通长效制剂效制剂半衰期长；有活性代谢产物有效血药浓度有效血药浓度维持时间延长维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）持续释放剂型（缓释或控释制剂）格列美脲格列美脲普通长效制剂，存在明显峰值普通长效制剂，存在明显峰值g/L格列美脲格列美脲020406080100024681012141618202224时间时间 (h)Adapted from glimepiride scientific monograph格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片2424小时恒定的血药浓度小时恒定的血药浓
21、度时间（小时）时间（小时）0 0100100200200300300400400500500600600700700800800900900100010000 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424 格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片 瑞易宁瑞易宁平均格列吡嗪血浆浓度（平均格列吡嗪血浆浓度（ng/ml) ng/ml) 达美康达美康缓释片缓释片第一个采用亲水基质的口服降糖药第一个采用亲水基质的口服降糖药亲水亲水基质基质更符合人体血糖自然波动曲线更符合人体血糖自然波动曲线确保白天有效降低血糖，同时避免夜间低血糖确保白天有效降低血糖，同时避免夜间低血糖达
22、美康达美康缓释片缓释片更好的代谢特点更好的代谢特点 达美康缓释片代谢的达美康缓释片代谢的7 7种产物中无一带有活性种产物中无一带有活性 格列美脲代谢产物中有两种具有活性格列美脲代谢产物中有两种具有活性AdaptedfromJNutrHealthAging2001Adaptedfromglimepiridescientificmonograph类别类别药物药物CKD3-4期期透析治疗透析治疗磺脲类优降糖禁用禁用格列吡嗪可用，无需剂量调整可用，无需剂量调整格列奇特可用，无需剂量调整可用，无需剂量调整格列美脲可用，起始剂量1mg/天禁用American Journal of Kidney Disea
23、ses, Vol 49, No 2, Suppl 2, 2007: pp S13-S198:0012:0017:0020:003:008:00 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐4.06.08.010.012.014.0血糖水平血糖水平(mmol/L)服药前服药70天后达美康达美康缓释片缓释片2424小时平稳有效控制血糖小时平稳有效控制血糖GuillausseauPJ.Diabet Metab.2001;27:133-137* P0.001GuillausseauetalDiabetesMetab.200110周达美康周达美康缓释片治疗，对血糖水平影响缓释片治疗，对血糖水平影响 Guillausse
24、au PJ. Diabet Metab. 2001; 27:133-137 -2.7-2.7mmol/L mmol/L *P0.001血糖水平（血糖水平（mmol/Lmmol/L）达美康达美康缓释片缓释片全面降低空腹和餐后血糖全面降低空腹和餐后血糖-2.-2.6mmol/L 6mmol/L *- -3.0mmol/L 3.0mmol/L *内容提要内容提要磺脲类药物的核心治疗地位磺脲类药物的核心治疗地位长效磺脲制剂的共性与差别长效磺脲制剂的共性与差别-共同的药理作用共同的药理作用-不同的作用特点和分子结构不同的作用特点和分子结构A.A.可逆性可逆性B.B.选择性选择性C.C.保护性保护性-不同
25、的产品剂型（创新性）不同的产品剂型（创新性）-以上的差异性在临床循证研究上的体现以上的差异性在临床循证研究上的体现循证证据证实：以达美康循证证据证实：以达美康缓释片缓释片为基础的治疗，为基础的治疗，长达长达5 5年平稳控制年平稳控制HbA1cHbA1c达标达标达美康缓释片平均治疗剂量达美康缓释片平均治疗剂量3.23.2片片/ /天天TheADVANCECollaborativeGroup，NENGLJMED2008，358：2560-72HbA1cHbA1c与心血管事件之间的关系分析与心血管事件之间的关系分析 不同亚组人群血糖控制分析不同亚组人群血糖控制分析血糖控制血糖控制低血糖及体重低血糖及
26、体重ADVANCEADVANCE研究结果临床指导意义研究结果临床指导意义探寻探寻ADVANCEADVANCE研究成功的原因研究成功的原因ADVANCEADVANCE研究最新亚组数据公布研究最新亚组数据公布HbA1cHbA1c与心血管事件之间的关系与心血管事件之间的关系分分 析析6.07.08.09.010.0Mean HbA1C during follow-up (%)0.02.04.06.08.010.0Bothpfortrend0.0001年事件年事件发生率生率 (%)6.07.08.09.010.0Mean HbA1C during follow-up (%)0.02.04.06.08.
27、010.0Bothpfortrend 65岁岁67（2.0%）102（3.1%）1.53 75岁岁15（2.9%）17 （3.5%）1.19IDF 2009Plenarysession,2009IDFcongress体重的增加主要由于存在于体重的增加主要由于存在于TZDTZD和胰岛素治疗人群和胰岛素治疗人群达美康缓释片单药治疗组及联合二甲双胍治疗组达美康缓释片单药治疗组及联合二甲双胍治疗组不增加患者体重不增加患者体重TZD和胰和胰岛素治素治疗组无无TZD和胰和胰岛素治素治疗组TZD治治疗组胰胰岛素治素治疗组StandardIntensiveADVANCEADVANCE研究结果研究结果临床指导意
28、义临床指导意义安全达标方可减少血管并发症ADVANCEADVANCE证实证实: : HbA1cHbA1c安全达标显著减少主要终点事件安全达标显著减少主要终点事件TheADVANCECollaborativeGroup，NENGLJMED2008，358：2560-72 P=0.01P=0.01 P=0.006P=0.006* P0.00 P0.001 1事件发生数事件发生数强化治疗组强化治疗组 标准治疗组标准治疗组(n=5,571(n=5,571) (n=5,569(n=5,569)相对危险下降相对危险下降 (95% CI)(95% CI)有利于有利于强化治强化治疗有利于有利于标准治疗标准治疗
29、Hazard ratioHazard ratio0.50.51.01.02.02.0微血管事件微血管事件526526605605 14% (3 to 23)14% (3 to 23) 新发或恶化肾病事件新发或恶化肾病事件230230292292 21% (7 to 34)21% (7 to 34)大量白蛋白尿大量白蛋白尿162162231231 30% (15 to 43) *30% (15 to 43) *TheADVANCECollaborativeGroup，N ENGL J MED2008，358：2560-72ADVANCEADVANCE证实证实: :HbA1cHbA1c安全达标显著
30、减少安全达标显著减少肾脏事件肾脏事件 ADVANCEADVANCE研究最新亚组数据表明研究最新亚组数据表明以达美康以达美康缓释片为基础的治疗方案均能：缓释片为基础的治疗方案均能：Plenarysession,2009IDFcongress无论患者合适开始干预，肥胖非肥胖，年龄大小，病程长短，无论患者合适开始干预，肥胖非肥胖，年龄大小，病程长短，基线基线HbA1c水平水平IDF 2009 长期平稳控制长期平稳控制HbA1cHbA1c 低血糖发生率极低，不增加体重低血糖发生率极低，不增加体重 减少血管并发症减少血管并发症ADVANCEADVANCE研究中以达美康研究中以达美康缓释片为基础的治疗缓释片为基础的治疗可以减少严重血管事件可以减少严重血管事件显著减少显著减少肾脏事件肾脏事件减少心血管事件减少心血管事件正是基于以上作用机制的特点正是基于以上作用机制的特点总结：重新审视药物的类效应总结：重新审视药物的类效应以达美康缓释片为代表的磺脲类药物被众多指南推荐为以达美康缓释片为代表的磺脲类药物被众多指南推荐为 核心治疗药物核心治疗药物同类药物的作用机制存在差异同类药物的作用机制存在差异基于分子结构及剂型的不同基于分子结构及剂型的不同作用机制的差异直接导致临床疗效和安全性的不同作用机制的差异直接导致临床疗效和安全性的不同临床应针对药物的不同特点进行选择临床应针对药物的不同特点进行选择
