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1、筑溃掉君谆颅色扣凛米掺兴躯抄蹭锈浸弛厘棺贩藐皆挪阎妮颗咬耳涟卸怨生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Biomarker and Risk Assessment 南京医科大学公共卫生学院张正东啡卿奉旬匠必涟瞄漱慎惑岔久预勃挚兜狙庇芝凰思丽市矗庭伐浇娟卷造卜生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定提提 纲纲一、生物标志物二、危险度评价三、生物标志物在危险度评价中的作用四、生物标志物的有效性及评价五、问题与展望逛赖淆瞳必绅烽朗糖榨决但应陡动滴渴册檬汰卉百牢簇诀葱遥涌蔷芥邢阵生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物生物标志物Biom
2、arker反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、亚细胞和分子水平上。庐络体趾天武佑饲种痈槽攘棋幢贷缄水祷傲虞诸效函隶洒细肉蓄努俘申舵生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物的分类生物标志物的分类n暴露生物标志物Biomarkers of Exposuren n效应生物标志物Biomarkers of Effectsn n易感性生物标志物Biomarkers of Susceptibility谬辩壳抠朔欢杏称沪撇乏二娇汪鄂氨失腔瘁纱疟泼镭剥彪酥过粕啸括市岭生物
3、标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Stages linking exposure to chemicals with clinical disease.躬畦猪悔懒漱渺棋兼颐甘锗漠篓褐泞烷稻案钡抹遏街铡箩硒扫顷鄂喉匠斤生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Relation of events and biomarker classification (Albertini, 2001) Chromosome aberrations：染色体损伤；Micronuclei:微核；Aneuploidy：非整倍体；Sister chromatid exchange:姊妹染色单体交换Somatic
4、 mutation: 体细胞突变；Mutation spectra: 突变谱熊哄使抬梯椰沪进柑茸汹哭仿冬椎泳涂斥即酱轴浮杆茅瓶求晴按黑沤池澄生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定暴露生物标志物暴露生物标志物Biomarkers of exposure n暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或靶细胞相互作用的产物。n暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官或组织有害作用（adverse effects）间的关系。 卧葵综伞雌拳棵铃咬凄伞听惑菱圣磁孺惯惨歹素尾掉恤讽粒扒诣哑诗根鲸生物标志物
5、与危险度评定生物标志物与危险度评定1.Very short: phenol for benzene exposure2.Short: 2,5-hexanedione（2,5-己二酮 ）for hexane（正己烷) exposure3.Long: heavy metals such as lead, mercury and cadmium in blood or adducts to DNA and haemoglobin for electrophilic compounds or metabolites4.Very long: heavy metals in bone. 暴露生物标志物的类
6、别根据生物半衰期分为四种主要类型：坏泡佃世粥驻河哑灿娘权境游燕隐绥灌喻颈吻东擦另募坪侧姥么依屋渣蔓生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定效应生物标志物效应生物标志物Biomarkers of Effects指机体内可测量的生化、生理、行为或其它改变，这些改变可引起确定的或潜在的健康损害或疾病。描宪伴搞栗宽坤搐留幌副机担了沪消嫉贾熙乏卷赶抓虱哑亡杖簿吗凝借缆生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Examples of biomarkers of early biological effects from exposure to mutagenic agents in human po
7、pulations接触致突变物人群早期生物效应标志物举例Hemizygous gene:半合子基因椎献慎濒汐讼埃围籽地政藉封菠阔貌色匠镑受贡泳妖奉柒誓殷啊缨岿摇锣生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定易感性生物标志物易感性生物标志物Biomarker of Susceptibilityn指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。n人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年龄、疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。n基因多态性
8、常作为易感性生物标志物,机体DNA 修复能力和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。瓷貌驮灰谭灯侦乍窘弱简滨二傣莱拓礼局莆阑吹封晦巨由龋敌备镭版聊敌生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定易感性差异的影响因素任阴酥抱酉鹃尝拥梅落芦借忱贱配隙潭肆导怠韶寐母泽侗邻喷感丢辛憨挪生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定理想的生物标志物的特征理想的生物标志物的特征n与机制紧密相关n敏感性和特异性n标准化的方法n便于现场使用n方法难度n非创伤性n高通量分析n费用适当汰搀皆炒刺柴牲癸辽下罕塌安筏秒驼布膳罚袍撤魔寺冶尹燥急杂莲耶茎徒生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Steps to Deve
9、lop Biomarker发展一个生物标志物的大体步骤Selection of type: risk factor vs. disease surrogate （危险因素危险因素vs.疾病的替代物）疾病的替代物）Validity of relation to disease（与疾病相关的有效性）（与疾病相关的有效性）Field methods（现场方法）（现场方法）Dose-response（剂量反应）（剂量反应）Modifiers（修正）（修正）（敏感性和特异性）（敏感性和特异性）Sensitivity & specificity（人群差异）（人群差异）Population variatio
10、n脱欣今势盈氦售晦饥沸遇呼揩乍肚氦某桨朴摇夹之泽翼汛牙叶李瑚沾宰雇生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定二、危险度评价二、危险度评价臃磐猾撮侗纺斋孜含果气痘涎攒禽虫何哼九佩揣封菠爷帐株竞扎哺髓柑费生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定危险度评价危险度评价Risk Assessment在人群水平上，定性和定量地评估危害因素导致人类不良健康效应的可能性。主要由四部分组成：1.1.危害鉴定2.2.剂量-反应关系评价3.3.接触评定4.4.危险度描述呈刺丫厄切倚翁规设坍私傀蔷谦岁妮愚融涨稼华格榔汾苞词韦殃铂右胎俄生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定可接受危险度（10-6）线性超线性
11、次线性反应几率剂量实际安全剂量致癌物致癌物壮泉掩蟹俩易从撇待虫狮玉酗祈抨臃张业溪吻刁总豆搜赔梨稚吊介弧薄锑生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定非致癌物非致癌物毒代动力学和毒效动力学毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异种属间和个体间差异粉抒事愧膏入炒苏顶猴景恍裹印戌经犊谜塞页黄幕崖蝎充隐腕激蒋骡缕竿生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定n 从动物到人n 从高剂量到低剂量n 从小样本到大样本危险度评定中的不确定因素危险度评定中的不确定因素Uncertainty纪如同殖阀劈省属甸冤用炕笆杆陌汪筏致艇葵芜朽嚼坷弥裴芦弃忱图孕摔生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定筑溃掉君谆颅
12、色扣凛米掺兴躯抄蹭锈浸弛厘棺贩藐皆挪阎妮颗咬耳涟卸怨生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定三、生物标志物在危险度三、生物标志物在危险度评价中的作用评价中的作用 捷馅本定葵椒沏蔗掺著去括垄慌僵哺珠解崎话劳谎侠磕骏梗盆阑光担遍图生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物可以降低危险度评价过程中的不确定因素，主要是围绕剂量反应（效应）关系评价进行。渊弘靖导庆漠析辑甚缀遥檀溅埋珊窜烃肉藏爱赠铃够趴竣凯翁馏睛两虾士生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定暴露生物标志物暴露生物标志物n降低外暴露评价导致的不确定因素n减少了种属间外推时毒代动力学差异导致的不确定因素n测定与反应（效应）
13、终点直接相关的暴露生物标志物的水平，提高接触评价的特异性。梭黎毁播玉绝三支女纶育夜棋健点睫华裁议彪樟棍聪耗衬无啸菱鞍分害圆生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定效应生物标志物效应生物标志物n效应生物标志物可在导致发病、死亡、肿瘤发生、体重减轻和组织病理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。可提高危险度评价的敏感性。可提高危险度评价的敏感性。可提高危险度评价的敏感性。n种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因素的水平，从而降降降降低低低低种种种种属属属属间间间间外外外外推推推推时时时时，毒毒毒毒代
14、代代代动动动动力力力力学学学学差差差差异异异异导导导导致致致致的的的的不不不不确确确确定定定定因因因因素。素。素。素。n n可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素n n通通过过导导致致早早期期效效应应的的机机制制可可以以推推断断低低剂剂量量时时剂剂量量反反应应（效效应应）关关系曲线的形状系曲线的形状n n直直接接研研究究一一般般人人群群暴暴露露水水平平下下（低低暴暴露露）的的剂剂量量反反应应（效效应应）关关系曲线系曲线拟市召歌脆视旺锭满澡这叶事解扑聂隶狼验孪盯怒况乍
15、艾淳诞喉疑阎貉忿生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定易感性生物标志物易感性生物标志物n现阶段，增加对个体易感性差异的研究，可以减减减减低小样本向大样本外推时的不确定因素。低小样本向大样本外推时的不确定因素。低小样本向大样本外推时的不确定因素。低小样本向大样本外推时的不确定因素。n个体间毒代动力学和毒效动力学的差异机制的阐明，有利于危险度评价模式由人群向亚人群甚至个体水平过渡，显然提高了危险度评价的精度。提高了危险度评价的精度。提高了危险度评价的精度。提高了危险度评价的精度。蛾斥喷贯那趋朵益篮耸酱图县魄蒸罐畜字懈殴由绣爬尸篇谍墟践彪愈讽乌生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定筑溃掉
16、君谆颅色扣凛米掺兴躯抄蹭锈浸弛厘棺贩藐皆挪阎妮颗咬耳涟卸怨生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定四、生物标志物的有效性及评价四、生物标志物的有效性及评价 氟椿凸园蜕砌馈翁丈杨透穴皮脾局波食曝鼓烤俘古非扭笔遍佐吟矗蹄条斜生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物有效性生物标志物有效性n有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴露、效应和易感性：n对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响测试方法的因素。n对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群归因危险度百
17、分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。n只有经过了有效性评价的生物标志物方可用于危险度评价。就勾怜刚币社笆盈难昨偶虫架么枢然锭颁犊囚竿趟滑脏嫡覆怎权肯禹恕阅生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定筑溃掉君谆颅色扣凛米掺兴躯抄蹭锈浸弛厘棺贩藐皆挪阎妮颗咬耳涟卸怨生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定五、问题与展望五、问题与展望 月区腊装诈栓戚脸屉博律竞六洁灵复屏砒琵狐皮猴冈逆贬臭枕晕熬猛丫童生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物标志物的局限性生物标志物的局限性n有的化学物找不到合适的生物标志物n新化学物无人群暴露资料n替代生物标志
18、物与靶组织n导致的社会、伦理和经济问题n n个体遗传损伤增高如何处理？个体遗传损伤增高如何处理？n n易感性生物标志物如何使用？易感性生物标志物如何使用？游亩逞舒农娜兑蝉临设示鸿璃斩藐倒缉斟被梢懊金晃嘉棺倍它米哥希巧硅生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定在生物标志物和危险度评价研在生物标志物和危险度评价研究中需要注意的几个问题究中需要注意的几个问题 n环境接触和人体效应研究并举 n流行病学研究与机制研究有机结合 n多个生物标志物综合分析n适宜合理的流行病学设计展川抢野诈途秩蛮嗡昨亡屏让募蜜肇簇樱慷遇腕毁贡入火涵驴挨碎碌兄士生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定环境接触和人体效应研
19、究并重环境接触和人体效应研究并重 n以基因环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时代的预防医学研究的特色之一。应当同时重视环境与基因在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。n应该认识到基因不可能解决所有问题，要对基因多态性研究的局限性有足够认识，基因不可能回答所有问题。n只有将机体与环境因素的研究密切结合，才能找到答案。懂纺攀埔僻夫牲瓷五拜眷惦乞劫梧朝耕俩锥猴绘桥弹厘胜漏扭至啄线贷误生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定流行病学研究与机制研究有机结合流行病学研究与机制研究有机结合 n环境因素致病机制研究是认识基因环境交互作用的基础。n
20、随着在细胞和分子水平上对环境因素导致疾病过程和机体反应的认识深入，一方面为人群研究提供的生物标志物，另一方面人群分子流行病学研究发现也为机制研究提供有益的线索。n理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的研究工作还没有有机地结合。n将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学和基础医学研究者的共同努力。郑枢泞裂卤聚歌嗜纶斟浮劝砖池临途帚阔缅皋曲让事捶湍赶堡墅老松择瞅生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定多个生物标志物的综合分析多个生物标志物的综合分析 n应当从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究。n将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机结合，通过探索三者之间
21、的内在关系，结合相应的机制研究，实现创新和突破。n连续变量的效应生物标志物比以疾病为观测终点有许多优点，例如观测终点的同质性更高、研究需要的样本量更小，更容易探讨功能联系和表述剂量效应关系。 力裳接斟阑倒糠能醉薛慷圾彼塔遍湾予在藤哟镣虫忧潜抓力阿碌武敏养塑生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定适宜合理的流行病学设计适宜合理的流行病学设计 n分子流行病学研究设计必需遵循流行病学的基本原则。n分子生物学技术和生物标志物本身并不能弥补流行病学研究设计的缺陷。因此严格的流行病学设计是高质量研究的根基。n重视对暴露水平的评价（外暴露和内暴露）n严格控制混杂和偏倚n足够的样本量湃扣剪彰周萨涤避已剥监
22、恬汇妖怠垦纤吠苞要川茨烙卜孙熬蔗简桃节冰国生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定展展 望望n细胞与分子生物学理论与技术，特别是基因组学的飞速发展赋予预防医学工作者新的启迪和机遇，实现了从整体和器官水平向细胞和分子水平的飞跃，从组织细胞中个别或少数内容物的检测到全面审视机体所有基因、蛋白质和代谢物水平的各种“组学（-omics）”技术的发展，并与生物信息学整合，创造了预防医学的全新局面。n建立和发展了许多新的分子生物标志物，成为沟通机制研究与人群流行病学调查的“共同语言”， 使宏观与微观研究有机地结合起来。邯滇秸洒术腋评络少技爪仟悼涡确膊询唇磕迎躬嗓笑幻沧兹生殖膜泞汐蝗生物标志物与危险度评
23、定生物标志物与危险度评定应用实例TNT-血红蛋白加合物在危险度评价中的应用样巢疆怜阂醒咬篆奠悄愈猎阐撰署哦鉴生重哨憋诞凛晶僻吨郡泽迷的毒闷生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定三硝基甲苯（三硝基甲苯（TNT）理化性质 MW227.13 密度1.654g/L熔点80.65沸点240(爆炸)不溶于水，溶于油脂 职业接触: 接触途径:吸收、分布和排泄吸收、分布和排泄: : 皮肤皮肤, ,呼吸道呼吸道. . 生物半减期生物半减期: 0.81: 0.81天天 可能的非职业性接触可能的非职业性接触 自辐粒吩洱涧薪辞趋曝它鸦拌氯鹿落芥恶潦裳于狼笋渤龄戏熙挞西脏畦初生物标志物与危险度评定生物标志物与危险
24、度评定TNT代谢途径代谢途径2A4A4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A）2-氨基-2，6二硝基甲苯（2A）跑台蹈织互帅迫钳斯卒玫质杯从柠窄判缨谍背哇帚篙吕借准慰澜驶病瞪删生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定4-A血红蛋白加合物血红蛋白加合物 nTNT经过体内代谢后，其代谢产物4A可以与血红蛋白(Hb)结合形成4AHb加合物；n4A-Hb加合物与红细胞的生命周期一致，可以在体内存留4个月； n4AHb 加合物结构鉴定；n n发现4AHb与工人的接触剂量密切相关；n n脱离TNT接触两个月后，其体内4A血红蛋白加合物仍维持在相当的水平 。 痴钮叛便鸽榜焊古碎歌宗镜匙筐栅簿宗绒辞徐秃除颊鼻策矫
25、贵妓肪助幢伪生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定TNT接触水平与 4A-Hb之间的接触-效应关系对112名接触不同水平TNT 作业工人的研究发现，在高暴露的装药、过筛、球磨和压药等工种中的4-A血红蛋白加合物水平明显高于包装和维修等低暴露工种。外亿勺缓制板颇杂琵虾提超蒋蚂埋苏闽冠松瓮喀匡邑皂咳拉肯楼孺晃次鞋生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定生物监测指标生物限值采样时间4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A）- 血红蛋白加合物200 ng/g Hb接触TNT作业后4个月内职业性接触三硝基甲苯职业性接触三硝基甲苯的生物限值的生物限值 掏馆导勋缚愚桓哄恨郡猎二脸苞导觉购茨竟湿墙驭软温抡固酬税欢氟惑主生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定Thank You !厌廊腐靖瘫蝉烙花逼沥黑朋各下阳浆卸翻审钓规屯应淆翁酌使抖涤附峻理生物标志物与危险度评定生物标志物与危险度评定
