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1、主要组织相容性复合体The Major Histocompatibility Complex(MHC)12MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系3MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系4MHC 基因结构5MHC分子结合并呈递抗原肽6MHC分子结合并呈递抗原肽78T细胞受体如何识别抗原?910T细胞受体识别MHC分子呈递的抗原11抗原呈递在免疫防御中的作用12MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的
2、多基因性和多态性MHC分子及与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系13小鼠MHC (H-2)George Snell (Jackson lab)近交系小鼠(Inbred mouse) 同源小鼠 (Syngeneic, genetically identical)异源小鼠 (Allogeneic, genetically different)同类系小鼠 (Congenic, a single genetic region is different)14组织移植15供体受体16供体受体17小鼠MHC (H-2)主要组织相容性位点 抗原II (Antigen II) Histocomp
3、atiblity-2 (H-2)由于此基因位点决定了移植物的排斥反应，因而被叫作MHC移植物的排斥反应主要由T细胞介导18人类MHC (HLA)Jean Dausset, Jan van Rood多次输血和肾脏移植病人血液中存在的抗体能够识别供体白细胞表面的蛋白(抗原)被识别的蛋白叫作人类白细胞抗原Human leukocyte antigen (HLA)H-2 与 HLA 蛋白有相同的结构19免疫反应基因Immune response genesBaruj Benacerraf不同种系小鼠对一些抗原产生不同的抗体反应 (Responder vs. non-responder strains)
4、免疫反应基因Ir (Immune response ) genes 定位于MHC基因区域201980 Nobel PrizeBaruj Benacerraf, Jean Dausset and George D. Snell21MHC限制性22MHC 限制性23Doherty and Zinkernagel1996 Nobel Prize24MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系25人类 MHC位于第6 染色体, 长度约为3500-4000 kb包括200个以上的基因编码MHC I类分子的基因: HL
5、A-A, B, C编码MHC II类分子的基因:HLA-DP, DQ, DR命名:HLA-A*0201, HLA-DRB1*040126MHC I 类区域: 编码经典MHC分子, HLA-A, B, C; 非经典, HLA-E, F, GMHC II 类区域: DR, DP, DQ; DM, DO; TAP, LMPMHC III 类区域: C, CYP21, HSP, TNF, LT, MICA, MICB27小鼠 MHC位于第17 染色体, 长度约为2000 kb编码MHC I类分子的基因: H-2K, H-2D, H-2L编码MHC II类分子的基因:I-A, I-E命名:H-2Kk,
6、H-2Kd, I-Ad28同一条染色体上紧密连锁的MHC等位基因组合称为MHC的单体型 (Haplotype)例如：HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3H-2d 小鼠的单体型为: H-2Kd Dd Ld I-Ad I-Ed连锁不平衡(Linkage diseqilibrium):某些基因同时出现在同一条染色体上的概率高于随机出现的概率29MHC 分子的表达MHC I类分子 持续表达于所有有核细胞表面MHC II类分子较为局限，主要在抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞和B细胞）MHC分子的表达受到固有和适应性免疫细胞因子的调控IFN-, IFN-, IFN-TLR 信号MHC Clas
7、s II Transactivator (CIITA) 为一重要的MHC II类分子转录共激活因子(Transcriptional Co-activator)，能够结合转录因子，促进MHC II类分子的转录30I类分子, 所有有核细胞II类分子，抗原呈递细胞MHC 分子的表达31MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系32MHC的多基因性和多态性33多基因性 (Polygeny): MHC包括编码3个MHC I类和3-4个II类分子的基因每一个体拥有一系列MHC分子，能够结合较为广谱抗原肽多态性 (Po
8、lymorphism): MHC基因是已知多样性最丰富的基因大多数人都是MHC基因的杂合子共显性表达(Co-dominantly expressed)MHC的多基因性和多态性34MHC 的多态性35决定MHC分子多态性的氨基酸残基主要在抗原结合槽内或其周边36MHC 多样性使得个体能够对抗多种多样病原体感染，也使得在新发感染性疾病中，群体中总有一些个体能够生存下来。37MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系38两类MHC分子亚基迥异但三维结构类似391.MHC分子由远离细胞膜的抗原结合结构域、靠近细胞
9、膜的免疫球蛋白样、跨膜和胞内结构域组成2.多态性的氨基酸残基主要在抗原结合槽内或其周边3.非多态性的免疫球蛋白样结构域包含结合CD4或CD8的位点40抗原结合槽是由两个螺旋坐落于8个片层结构之上构成，抗原肽被夹在两个螺旋结构中形成三明治样结构41TCR不仅识别抗原肽，也识别MHC抗原结合槽的螺旋结构42抗原肽-MHC I CD8 T 细胞抗原肽-MHC II CD4 T 细胞43T细胞受体识别抗原后引发信号传导44MHC I 类分子包括两个非共价结合的多肽链，重链和2微球蛋白(2m)I 类分子胞外有4 结构域1 and 2 多态性, 抗原结合槽;两端封闭, 能容纳8-11 氨基酸残基3 and
10、 2m免疫球蛋白样, 相对保守，3含有CD8分子的结合位点三异聚体: 重链, 2m和抗原肽每个细胞有6种不同的I类分子45包括两个非共价结合的多肽链，链和链 I I类分子胞外有4 结构域1 and 1 抗原结合槽; 1 具有最强的多态性; 末端开放, 能容纳12-16(多达30个)氨基酸残基 2 and 2免疫球蛋白样, 不具多态性，2 含有 CD4分子结合位点三异聚体: 链, 链和抗原肽每个细胞有6-8 个II类分子 (From each parent, DPA, DPB；DQA,DQB；DRA, DRB(2)MHC II 类分子46抗原肽和MHC分子的结合锚残基4748抗原肽的结合(MHC
11、 I类分子)MHC I类分子的抗原结合槽两端封闭，能结合8-11 氨基酸残基抗原肽两端的氨基和羧基结合在I类分子上抗原肽的羧基端通常为疏水或碱性氨基酸残基抗原肽含2-3 个锚残基抗原肽以线性伸展的形式结合于抗原结合槽抗原结合槽能够结合一系列抗原肽49MHC II类分子的抗原结合槽两端开放，能结合11-16甚至更长的 氨基酸残基抗原肽两端的氨基和羧基不结合在II类分子上抗原肽含2-3 个锚残基抗原肽以线性伸展的形式结合于抗原结合槽抗原结合槽能够结合一系列抗原肽抗原肽的结合(MHC II类分子)5051超抗原 (Superantigens)超抗原结合在MHC II类分子和T细胞受体V 区的外围诱导
12、许多T 细胞的活化，细胞因子分泌产生系统毒性抑制适应性免疫反应葡萄球菌肠毒素Staphylococcal enterotoxins (SE)52MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及其与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系53MHC I 类区域: 编码经典MHC分子, HLA-A, B, C; 非经典, HLA-E, F, GMHC II 类区域: DR, DP, DQ; DM, DO; TAP, LMPMHC III 类区域: C, CYP21, HSP, TNF, LT, MICA, MICB54HLA-E, HLA-G, HLA-F
13、位于MHC I类基因区，均由链和2m组成，对抑制 NK细胞识别靶细胞有重要意义HLA-E (Qa-1)呈递HLA Ia类分子信号肽NK细胞抑制性受体NKG2A/CD94识别HLA-G表达于胎儿来源的胎盘细胞结合NK细胞表面抑制性受体LILRB1 HLA-F结合NK细胞表面抑制性受体LILRB1 55MICA and MICB表达于上皮细胞及纤维母细胞由细胞应激反应诱导能够被NK细胞活性受体NKG2D识别，激活NK细胞杀伤表达MIC的细胞56NK细胞的活化性和抑制性受体57CD1分子呈递脂质抗原58人类有 CD1a, b, c, d, e; 小鼠有 CD1d1, CD1d2编码CD1蛋白的基因不
14、在MHC区域 CD1 分子的结构类似MHC I类分子，由重链和2m 两个亚基组成CD1 在细胞囊泡中结合其配体CD1d 的疏水性抗原结合槽更深呈递一系列的脂质分子第一组, CD1a, b, c; 递呈分枝杆菌细胞壁的脂类成分如分枝菌酸mycolic acid, 脂阿拉伯甘露聚糖lipoarabinomannan 给 T 细胞第二组，CD1d; 递呈 鞘脂sphingolipids, 甘油二脂diacylglycerols,海绵中提取的糖脂神经酰胺半乳糖脂-Galactoceramide (-GalCer) 给 NKT 细胞CD1分子递呈脂质抗原59CD1分子呈递神经酰胺半乳糖脂给NKT细胞60
15、MHC提纲简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及其与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系61人类HLA与多种疾病相关，但机制不明连锁不平衡多基因因素加环境因素和疾病相关的自身抗原不明HLA与疾病的关系62HLA与疾病的关系63HLA与疾病的关系强直性脊柱炎 (HLA-B27)乳糜泻(HLA-DQA1*0501-DQB1*0201)I型糖尿病多发性硬化症(HLA-DRB1*1501)64Celiac disease (乳糜泻）谷氨酰胺 谷氨酸6566MHC总结简介MHC的发现MHC 基因结构MHC 的多基因性和多态性MHC分子及其与抗原肽的结合非经典 MHC 分子HLA与疾病的关系67I类分子, 所有有核细胞II类分子，抗原呈递细胞MHC 分子的表达68
