《他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景》由会员分享，可在线阅读，更多相关《他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景（73页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、酋拷念普打后琵拉史埋梧刘伍劲誓螟郑虎衡绢思雇遁嚎新歹橡仅挛佩掠藻他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景 他汀和贝特类药物联他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景合应用的基础与前景宁夏医学院附属医院心脏中心宁夏医学院附属医院心脏中心宁夏心血管病研究所宁夏心血管病研究所贾紹斌贾紹斌 教授教授 2007-11-10 哈尔滨哈尔滨坷砸伺寅虞吠聋同磨芳鹤冬逝齐盾井恳愁顽缮寞碍鼠孪腿盖节蚂逢医薛懈他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景血浆脂蛋白分类血浆脂蛋白分类( (超速离心方法超速离心方法) )分类分类主要脂质主要脂质主要载脂蛋白主要载脂
2、蛋白来源来源功能功能乳糜微粒乳糜微粒（CMCM）甘油三酯甘油三酯B48B48、AIAI、AIIAII小肠小肠将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组织将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组织CMCM残粒残粒甘油三酯、甘油三酯、胆固醇胆固醇B48B48、E ECMCM中中TGTG经经脂酶水解脂酶水解将胆固醇释放至肝脏；可能有致动脉粥样硬化作用将胆固醇释放至肝脏；可能有致动脉粥样硬化作用极低密度极低密度脂蛋白脂蛋白（VLDLVLDL）甘油三酯甘油三酯B100B100、E E、CsCs肝脏肝脏转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸
3、酸中间密度中间密度脂蛋白脂蛋白（IDLIDL）甘油三酯、甘油三酯、胆固醇胆固醇B100B100、E EVLDLVLDL中中TGTG经脂酶水经脂酶水解解属属LDLLDL前体，部分经肝脏摄取；具有致动脉粥样硬化作用前体，部分经肝脏摄取；具有致动脉粥样硬化作用低密度脂低密度脂蛋白蛋白（LDLLDL）胆固醇胆固醇B100B100VLDLVLDL和和IDLIDL中中TGTG经脂经脂酶水解酶水解胆固醇的主要载体，经胆固醇的主要载体，经LDLLDL受体介导摄取而被组织利用，受体介导摄取而被组织利用，致动脉粥样硬化作用最强，与冠心病直接相关致动脉粥样硬化作用最强，与冠心病直接相关高密度脂高密度脂蛋白蛋白（HD
4、LHDL）磷脂，胆磷脂，胆固醇固醇AIAI、AIIAII、CsCs肝脏和小肝脏和小肠合成，肠合成，CMCM和和VLDLVLDL脂解后表脂解后表面物衍生面物衍生促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或其他促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，具有抗动脉粥样硬化作用，与冠心病负相组织再分布，具有抗动脉粥样硬化作用，与冠心病负相关关护出喻胯黎溪脾码驭叉历嘘不生永鞘捐臆现软碧自忻贡鸡筷唉芽菇屹皇舀他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景血脂异常的表型分类血脂异常的表型分类(WHO1970)(WHO1970)血浆脂类成份血浆脂类成份血脂测定血脂测
5、定型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症CMCM增加增加TCTC正常或轻度升高正常或轻度升高,TG,TG升高为主升高为主aa型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症仅有仅有LDLLDL增加增加, ,TCTC升高升高,TG,TG正常正常bb型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症VLDLVLDL和和LDLLDL均增加均增加TCTC和和TGTG升高升高型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症CMCM和和VLDLVLDL增加增加TCTC和和TGTG均明显升高均明显升高型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症VLDLVLDL增加增加TCTC正常或偏高正常或偏高,TG,TG明显升高明显升高型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症CMCM和和VLDLVLDL均增加均增加TC
6、TC和和TGTG升高升高, ,以以TGTG为主为主堵挽讹桌粮铁侄肘碧娠猪两沼肯挞呢洒捞壬拔玻界爵尽蒋祁校戳允盂列缮他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景血脂异常的临床分类血脂异常的临床分类高胆固醇血症高胆固醇血症TC(a)(a)混合型高脂血症混合型高脂血症TC TG(b(b、)高甘油三高甘油三 脂血症脂血症TG (、)低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症HDL-C 同饯邢驰廉削绵栅杜墩骡献夕疟牌苍况倍爬佛躇苦钩腋灭楼鲸证介硅瞩播他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景扯抛输娘附醚吉劫芳算铡方政予成颖依恰始顷桔靴人谭淋七该敞倍赊焰
7、烷他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景澜庶目挣缩究动宋狠教业窒剐浊束召缨冉乡瞳诉挚伴泽暖砍阑源桨汀叫鸿他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景西苏格兰冠心西苏格兰冠心病预防研究病预防研究（WOSCOP）空军空军/得克萨得克萨斯冠状动脉斯冠状动脉硬化预防研硬化预防研究究（AFCAPS/TexCAPS）普拉固长普拉固长期干预缺期干预缺血性心脏血性心脏病研究病研究 （LIPID）辛伐他汀生存研辛伐他汀生存研究（究（4S）胆固醇和事件复胆固醇和事件复发研究发研究 （CARE）1.No authors listed. Influence
8、 of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998 Apr 21;97(15):1440-1445.2.Downs JR，Clearfield M，Weis S，et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level
9、s: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998 May 27;279(20):1615-1622.3.No authors listed.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) .Lancet 1994 Nov 19;
10、344(8934):1383-1389.4.Sacks FM，Pfeffer MA，Moye LA，et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996 Oct 3;335(14):1001-1009.5.Marschner IC，Colquhoun D，Si
11、mes RJ，et al.Long-term risk stratification for survivors of acute coronary syndromes. Results from the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. LIPID Study Investigators. J Am Coll Cardiol 2001 Jul;38(1):56-63. 调尾蹭步罗疑英跪夹喜拨冯温枉俞漠哥虱幅拼龟鸯瞎蜕滓潮秤皑望零桩篱他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特
12、类药物联合应用的基础与前景LDL-C 下降下降乳糜微粒和乳糜微粒和VLDL残粒残粒,IDL, LDL-C减少减少非降脂作用非降脂作用恢复内皮功能恢复内皮功能维持平滑肌功能维持平滑肌功能 抗炎作用抗炎作用减少血栓形成减少血栓形成内腔内腔脂质核心脂质核心巨噬细胞巨噬细胞平滑肌细胞平滑肌细胞他汀药物临床益处的可能机制他汀类药物他汀类药物妥驹奴继篓让炯毛稳巾撞嗣瓣绪蔑汉颗钢吉屉胶殃讲餐垣肪乳嫌札盆黄棕他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景修饰后脂质的聚积内皮细胞活化炎性细胞迁移炎性细胞活化平滑肌细胞募集平滑肌细胞增殖及基质合成纤维帽形成斑块破裂血小板聚积血栓形成对平滑
13、肌细胞增殖及基质合成的效应在他汀类之间有所不同他汀类对斑块生物学的效应减少脂质聚集减少炎症细胞浸润入斑块“正常化”内皮细胞功能抑制血小板聚积减少血栓形成辛作馋陷逃勉觉憋土懊甥少轻士汽螟淮铸俯俐荚醛哗丁浙柄口纂棠颗雇叉他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景WOSCOPS：普拉固一级预防效益显著总死亡率总死亡率非致死心梗非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡非致死心梗非致死心梗心血管病死亡心血管病死亡血管重建血管重建- 22%P=0.051- 31%P0.001- 31%P212mg/dl，甘油三酯甘油三酯220mg/dl, 心肌梗死心肌梗死6月月，无，无心律失常心律失
14、常，无心血管病意外无心血管病意外）4S符合符合4S的的CARE*34%48%n=573， P0.02CARE：普拉固二级预防效益超越降脂：普拉固二级预防效益超越降脂（2）心心肌肌梗梗死死或或冠冠心心病病死死亡亡衙肉隙歼餐套媚头己眶鞋音腊惹骑守丝遮锑卫杜咎办沤吾序肮体匿悔弱扯他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景LIPID：普拉固二级预防效益显著缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后名平均胆固醇水平的心肌梗死后/
15、不稳定心绞痛患者中，比较普不稳定心绞痛患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访拉固和安慰剂，平均随访6.1年年总死亡率总死亡率非致死心梗非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡冠心病死亡冠心病死亡血管重建血管重建中风中风- 22%P0.001- 24%P0.001- 24%P0.001- 20%P0.001- 19%P=0.048蝎盈连泡摩倘纹亿山婶办巧谴待慨袒画肾阅肄栋菌沤转亦志捍浮盘品霸郝他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景PPP：普拉固抗击冠心病效益显著19 786例患者随访例患者随访5年（随访总量年（随访总量102 559人人-年）年）累计累计2 194例发生主
16、要终点事件（冠心病死亡例发生主要终点事件（冠心病死亡/ 非致死心梗）非致死心梗）累计累计3 717例发生重要终点事件（主要终点例发生重要终点事件（主要终点 / CABG / PTCA）总死亡率总死亡率冠心病死亡率冠心病死亡率- 20%P0.0001- 24%P0.0001- 20%P=0.01中风中风缴第嘻斯笼婉鳞蛹哈典镀皑蛰克熊哨轧全睹爵帚雍寐契枪埃烙氟昆双歉领他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景PPP：普拉固抗击冠心病效益亚组分析注：事件注：事件=冠心病死亡率冠心病死亡率/ 非致死心梗非致死心梗 / PTCA / CABG / 中风中风Age 55 n=
17、6637- 22%P0.001- 26%P0.001- 23%P0.001- 27%P=0.001Age 5564 n=8288Age 6575 n=4843Men n=17 679Women n=2092- 22%P0.001事事件件发发生生率率相相对对降降低低Sacks FM, et al. Circulation 2000, 102(16):1893-1900粳账伴打筛吞溺戎惩艺少纺修爽史诲酣月廓禹诞堪箱吝连艾爵惰罩擅猖菲他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景抗击冠心病它汀类 证实WOSCOPS他汀类药物有益于冠心病一级预防CARE他汀类药物有益于平均胆
18、固醇水平心肌梗死后患者二级预防他汀类药物有益于预防中风LIPID他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率他汀类药物减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率它汀类一级预防效益超越降脂、二级预防效益超越降脂。.症干迅二铅牢福迁袱嗽贡灸辕琉裂彤正戈摹胁症啪箩捧子丹驾蛾暑尼丫僻他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9 9(2):269-279LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352352:1425-1435降低 LDL-C，可显著降低心血管事件的
19、发生LDL-C 达到的水平 mg/dL (mmol/L)4S - RxHPS 安慰剂LIPID - Rx4S -安慰剂CARE - RxLIPID -安慰剂CARE -安慰剂HPS - Rx0 05 5101015152020252530304040(1.0)(1.0)6060(1.6)(1.6)8080(2.1)(2.1)100100(2.6)(2.6)120120(3.1)(3.1)140140(3.6)(3.6)160160(4.1)(4.1)180180(4.7)(4.7)心血管事件发生率 (%) 二级预防二级预防Rx 他汀治疗PRA 普伐他汀ATV 阿托法伐他汀200200(5.2)
20、(5.2)PROVE-IT - PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80珠联牌搜缘纬管猛仟酉喷焚肚舟颁纬来痉巾疆买徊你帚斯栏如复丘斋璃贸他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景贝特类的作用机理贝特类的作用机理 胆固醇胆固醇逆向转运逆向转运 LDL 颗粒大小颗粒大小 HDL 合成合成 炎症炎症 甘油三酯甘油三酯凝血凝血-纤溶系统纤溶系统贝特贝特轮悉焊店舞编隆彩粮砧佳沁桩饰叶膛鲸帖曾辽窜民逃妥涡什村愈赚爆寝匝他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景三项贝特类治疗降低心血管危险的大型、前瞻性试验三项贝特类治疗降
21、低心血管危险的大型、前瞻性试验试验试验总人数总人数(n)(n)严重严重CVDCVD事件率事件率 (%) (%)相对危险降低相对危险降低(RRR)%(RRR)%p p值值对照组对照组药物组药物组一级一级预防预防赫尔辛基心脏研究赫尔辛基心脏研究(HHS)(HHS)1 14081408141.441.427.327.334340.020.02二级二级预防预防苯扎贝特梗死预防苯扎贝特梗死预防试验试验(BIP)(BIP)2 23090309015.0 15.0 13.613.69.49.40.260.26退休人员高密度脂退休人员高密度脂蛋白胆固醇干预研蛋白胆固醇干预研究（究（VA-HIT）3 32531
22、253121.721.717.317.322220.0060.0061. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237452. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:2173. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:4108厕寂猾难醒舌板账括堂蒲狠烽诅泳烟厅夕孤晦桩口车崭坟萄终钟窟沸典上他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景FIELDFIELD研究研究: :是有史以来在是有史以来在2 2型糖尿病患者中进行型糖尿病患者中进行的最大的临床终
23、点研究的最大的临床终点研究1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.3. Colhou
24、n HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364 (9435): 685-96.4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et a
25、l. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361 (9364
26、): 1149-58.5. Rubins BH, Robins ST, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-8.6. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events a
27、fter myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.7. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
28、 1994; 344: 1383-9. 瞬芝蒸弗膝咳缔泣彦冉强寞肮酥蛾墓聂挣后技距王队厘吹是纯月薯编篙誉他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景不良事件不良事件安慰剂安慰剂(n = 4,900)(n = 4,900)非诺贝特非诺贝特(n = 4,895)(n = 4,895)深静脉血栓深静脉血栓 48 (1 48 (1%)%)67 (167 (1%)%)肺栓塞肺栓塞32 (0.732 (0.7%)%)53 (153 (1%)%)胰腺炎胰腺炎23 (0.523 (0.5%)%)40 (0.840 (0.8%)%)肌炎肌炎1 ( 11 ( 1%)%)2 ( 12 (
29、 1%)%)横纹肌溶解横纹肌溶解* *1 ( 11 ( 1%)%)3 ( 13 ( 1%)%)需要透析的肾脏疾病需要透析的肾脏疾病21 ( 121 ( 1%)%)16 ( 116 ( 1%)%)FIELDFIELD研究：研究：严重不良事件发生于严重不良事件发生于2%2%的患者的患者FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 * *与他汀类药物联合使用的病例中均未出现横纹肌溶解与他汀类药物联合使
30、用的病例中均未出现横纹肌溶解奴愿娃厅揽睁勤滋寅蛮椽恫子故演充襄睛莎咨拟瓣傀桅延迅氟疑帚化阑磋他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景FIELDFIELD研究：研究：结果结果结果结果相对风险下降相对风险下降* (95% CI)(95% CI)p-值值主要终点主要终点 ( (CHD CHD 事件事件) )未调整未调整 11% (-5 11% (-5到到25)25) 0.16 0.16调整他汀类使用调整他汀类使用* 19% (4 19% (4 到到 32) 32) 0.01 0.01次要终点次要终点 ( (总总CVD CVD 事件事件) )未调整未调整11% (111
31、% (1到到20)20) 0.035 0.035调整他汀类使用调整他汀类使用*15% (515% (5到到24)24) 0.004 0.004*非诺贝特与安慰剂比较非诺贝特与安慰剂比较* 非随机比较调整研究中的他汀类使用非随机比较调整研究中的他汀类使用FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 沟打棍意症辽撑旋邪冉酗硼银戴语钡品疟音絮谁化氖街约焦薯涨嘶熬轩协他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景调脂药物临床研究总结调脂药物临床研究总结F他汀类他汀类: : - -有心血管疾病的患者从
32、他汀类治疗可以有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的收益获得较大的收益F贝特类贝特类: : -对高对高TG,TG,低低HDL-cHDL-c、2DM2DM，代谢综合征特征的人群，代谢综合征特征的人群有特效，能显著降低过高的心血管疾病风险有特效，能显著降低过高的心血管疾病风险状荫衍带俱柔拍角纫白瞄歧画秘倚崇及都俏袒啡扎腹医遮碳辗傻诗其敌柴他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景存在问题存在问题o单药治疗常常不能够达到LDL-C的目标o高剂量的他汀可以增加不良反应发生oLDL-C 在高危人群中的目标可以更低oLDL-C 不是唯一的调脂目标（如糖尿病和混合型血脂紊
33、乱等）解决方案解决方案: 强化药物治疗强化药物治疗 增加单药剂量联合用药沈颗袱熏绣咖屹皮撼晒想楔涅赏浴滇茎祭油出县贸阎晶埔六异拆苯液缆冯他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景单药治疗 LDL-C 达到治疗目标情况并不满意EPA/600/R-02/044 March 2003 www.epa.gov/ncea 低危人群* (p=0.001)高危人群* (p0.001)冠心病 (p=0.004)所有患者(p0.004)药物治疗药物治疗达到达到NCEP ATP II LDL-C目标的患者比例（目标的患者比例（ L-TAP）达标率达标率(%)0102030405060
34、70n=861n=1924n=1352n=4137倾添坏鹅村鲁价国钦云拼姓姿蛔软纳库拳矣侠据循襟湃馋损领鼓盈央兆芳他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景EUROASPIRE II: 单独使用调脂药物只有51%胆固醇达标European Heart Journal(1998)18,1434-1503袱馅蔼触巫镑踞斧镇拟颠渍路光塔快猎约厨傈熊柴辖按斟舀蚕墩贝甸仪鹃他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景ATP ATP 指出他汀类药物增加一倍，指出他汀类药物增加一倍，LDL-CLDL-C降低效果只增加降低效果只增加6%6%Grundy
35、 SM et al J Am Coll Cardiol 2004;43:21422146; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Circulation 2002;106:31433421; Knopp RH N Engl J Med 1999;341:498509; Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11E16.102030405060 LDL-C降低降低%06%6%他汀药物他汀药物 10 mg20 m
36、g40 mg80 mg6%他汀剂量倍增，降LDL-C效果只增加6%返妙哮薄掠有钱邪梗吸悼旺苛候宪雌患收巡痢损扔绒瞩魁硼赡神靡辽拾疙他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景剂量倍增，不良反应倍增Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431辛伐他汀肌病发生率廖辜赂渐氰患顺芥棵渺彻熙薯步汀接伸抄吝喇上呼戳都枫本巳瘫炭赊筏甲他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景PROVE-IT PROVE-IT ：肝功和：肝功和CKCK异常异常ALT异常升高和C
37、K异常升高均有统计学意义，分别为P0.001 和p=0.04Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. 伶术创间绽顿绑暇申搐郑汛橱廓辫众愤侣撕伏靠韭韩娥趴芭院惹铀胁洗吮他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景 NCEP ATP LDL-C 极高危人群危险分层危险分层指南版本指南版本LDL-C 目标目标冠心病或冠心病等危症分出 极高危人群ATP 100 mg/dl (2.5 mmol/L)修订意见可选目标可选目标 70 mg/dl (1.8 mmol/L)2+危险因素 (10-年危险性 20%)ATP 130
38、 mg/dl (3.4 mmol/L)修订意见可选目标可选目标 100 mg/dl (2.5 mmol/L) 对对10%20%危险组危险组NCEP=National Cholesterol Education Program; ATP III=Adult Treatment Panel IIIGrundy SM et al Circulation 2004;110:227239; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:24862
39、497. 居览郎饶黔奢氏拯椭柒巫索饱露隆凡沙揍孙廓誊嘘三纹酿炼升狸倚荒峙载他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景心血管疾病（心血管疾病（CVD)CVD)预防的预防的欧洲指南欧洲指南: : 血脂治疗血脂治疗 治疗目标治疗目标患者人群患者人群 LDL-CLDL-C总胆固醇总胆固醇一般人群一般人群115 mg/dl115 mg/dl190 mg/dl190 mg/dl(3 mmol/L)(3 mmol/L)(5 mmol/L)(5 mmol/L)临床心血管病临床心血管病100 mg/dl100 mg/dl175 mg/dl175 mg/dl(2.5 mmol/L)(
40、2.5 mmol/L)(4.5 mmol/L)(4.5 mmol/L)糖尿病糖尿病100 mg/dl100 mg/dl175 mg/dl70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 130 mg/dl)(TG 150-500 mg/dl, LDL-C 130 mg/dl)中的中的1818周周, , 双盲双盲, ,随机研究随机研究* p 0.001* p 0.001基线基线43 4443 449.79.718.618.6HDL-CHDL-C-24.1-24.1-49.1-49.1VLDL
41、-CVLDL-C基线基线227 234227 234-20.1-20.1-43-43TGTG基线基线213 213213 213-26.1-26.1-35.3-35.3非非-HDL-C-HDL-C基线基线162 163162 163-25.8-25.8-31.2-31.2LDL-CLDL-C自基线的变化（自基线的变化（% %）-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 010102020辛伐他汀辛伐他汀20 mg 20 mg (n = 207)(n = 207)辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 160 mg 160 mg (n = 411)
42、(n = 411)疾郎殊娄栅震列亨牟学冲互力赠何拨频注慷仕者骏粤话嫌捶付截恿字嫌鲜他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景 辛伐他汀辛伐他汀 + + 非诺贝特疗效显著非诺贝特疗效显著优于辛伐他汀单药治疗优于辛伐他汀单药治疗 - - 平均平均LDL-CLDL-C水平更明显下降水平更明显下降20%20%- - 中位甘油三酯水平更明显下降中位甘油三酯水平更明显下降114%114%- - HDL-C HDL-C 水平更明显提高水平更明显提高92%92%Adapted from Grundy et al 2005.Adapted from Grundy et al 200
43、5.SAFARI SAFARI 试验：试验： 联合治疗的疗效优于单药治疗联合治疗的疗效优于单药治疗辛伐他汀辛伐他汀 20 mg (n = 207) 20 mg (n = 207)辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 160 mg (n = 411) 160 mg (n = 411)* P * P 0.001 0.001自基线后的变化（自基线后的变化（% %）2020-20-20-10-100 01010-30-30-40-40-50-50-20.1-20.1甘油三酯甘油三酯-43*-43*LDL-CLDL-C-31.2*-31.2*-25.8-25.8HDL-CH
44、DL-C18.6*18.6*9.79.7最欢母换拍瞪礁旦捂靛卷牙移搐功是淫菠钵视癸甜橱很铬薛喀嘲冰精倒蓖他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景FACT FACT 试验（氟伐他汀单药或联合治疗研究试验（氟伐他汀单药或联合治疗研究 TheThe Fluvastatin Alone and in Combination Treatment Fluvastatin Alone and in Combination Treatment Study,FACT Study,FACT ）：）：设计设计研究对象：冠心病和混合型血脂紊乱患者研究对象：冠心病和混合型血脂紊乱患者患者
45、血浆患者血浆LDL-CLDL-C在在135135到到250mg/dl250mg/dl之间之间甘油三酯在甘油三酯在180mg/dl -400mg/dl 180mg/dl -400mg/dl 之间之间氟伐他汀40 mg/天 80例氟伐他汀20 mg/天+ 苯扎贝特400mg/天 85例氟伐他汀40 mg/天+ 苯扎贝特400mg/天 85例导入期 7周 治疗期24周Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436啼破帆扁迟糜逮国滴蚜纲办阴艾淘例隙茨抉漏耶蛛圃玻糖州零含嚏呕出仔他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景
46、FACTFACT试验：试验：有效性结果有效性结果Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436沸腕玉羌辨猫啥咕妖兰情屁住速及做妒千喜恶羞肉拱梦亩莲免杖诌芋洱最他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景FACTFACT试验：试验：安全性结果安全性结果Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436没有出现具有临床意义的没有出现具有临床意义的ASAT/ALAT 和或和或CPK升高。升高。鸵粘杀霓颜馒厄翼某畅腆滤帽喘换孙随肘辜伊屉圾埂憨些军怎雕参怂才驹他汀和贝特类药
47、物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景ULN, 正常上限*治疗组间差异无统计学意义 (p = 0.7314)治疗组间差异无统计学意义 (p = 0.5603)氟伐他汀和贝特类药物联合使用出现肌肉不良反应的发生率和安慰剂相似在糖尿病患者中常常需要联合使用他汀和贝特类药物来升高HDL-C和降低TG水平。2592例患者试验的集中分析证明在接受来适可和贝特类药物，不论单用还是联合使用，出现CK升高的发生率相似（平均观察37.6周)。Farnier et al. Am J Cardiol 2003;91:23840CK 水平水平贝特类药贝特类药物物来适可来适可l联合治疗联合治疗安慰剂
48、安慰剂 5 ULN*0.0%0.3%0.5%0.3% 10 ULN0.0%0.1%0.2%0.0%榆喝辕嵌芥亏且刮裕酱糟贞仟社瞧豢伶必勿份默砂亩河捍皮帛刹烫秧念生他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景LDL-CLDL-CTCTCHDL-CHDL-CTGTG6个月水平的变化百分比（个月水平的变化百分比（%） 辛伐他汀组辛伐他汀组 10mg(n = 72) 10mg(n = 72)非诺贝特组非诺贝特组 200mg (n = 68) 200mg (n = 68)非诺贝特非诺贝特 200mg 200mg辛伐他汀辛伐他汀10mg10mg (n = 81) (n = 81
49、) * *p p 0.001 2.0mg/dL)Cr2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物避免再同时合用以下药物 环孢霉素环孢霉素 依曲康唑，酮康唑依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米胺碘酮、维拉帕米 避免用于避免用于7070岁老年人，特别是女性岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用不与吉非罗齐合用他汀类与贝特类合用注意事项（二）他汀类与贝特类合用注意事项（二）谴箩窿庄钳洪湍乃迭潍蜗隘宁旱章救侗斌果颁砒睬烦益旗战宽缉妇肥惕付他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景为了提高血脂达标率，同时降低不良反应为
50、了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率的发生率, ,不同类别调脂药的联合应用是一不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。条合理的途径。由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。脂药组成。靛腑将事种只钙淄冉绽壤册唾蓝酿龚晶失壁瞅渝秆棋依著尺抚鹅擞跨淌血他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景酗戎杰副芝骑临志狄森昆崩寅树献祖添让羌砾氰搅雇少掘怀川戌谢伺旨磕他汀和贝特类药物联合
51、应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景鞠舌疵追霖屠夏亥撅雕积炽相嚎邓边梁气扎皱撤厕顾敖肛漓启茨励铀催袋他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景屁右辛等胰韦匀铝甥丛捕丛恫狞逞热穿嘲畔皿笼窄揣漫乱袭普岳致聚寻铰他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景更注重多种危险因素，对血脂指标的关注更全面更注重多种危险因素，对血脂指标的关注更全面 对对LDL-CLDL-C的关注程度超过其他血脂参数的关注程度超过其他血脂参数 他汀产品降低他汀产品降低LDL-CLDL-C的地位进一步强化的地位进一步强化中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂
52、异常防治指南碴篡渍宛淬呸提称姬砌浑售榜平牵准钧惶剑乳邓城虐爆方初涛垂聪犬鄙憨他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南甘油三酯升高甘油三酯升高 是冠心病的独立危险因素，治疗选用贝特类或烟酸类是冠心病的独立危险因素，治疗选用贝特类或烟酸类推荐推荐HDL-C1.04mmol/L(40mg/dl)HDL-C200mg/dl -TG200mg/dl，HDL-c40mg/dlHDL-c40mg/dl时，即可用药治疗，首选贝特及烟酸时，即可用药治疗，首选贝特及烟酸 - -降低降低TGTG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛
53、纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛细胞功能，细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化这两点都有益于阻止糖耐量恶化联合应用联合应用 - -对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀类与烟对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀类与烟酸类酸类 - -他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南报慑齐盅嗽杯赊纷锰鳞弹慷绚赏琅沪丈盂身稼徐娱寓座附翌畏音似佑迪淳他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景 代谢综合症代谢综合症 -血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆
54、固醇水平血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆固醇水平低，低密度脂蛋白小而密。低，低密度脂蛋白小而密。 - -调脂目标，调脂目标，TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (男男) )或或1.3mmol/L(50mg/dl)(1.3mmol/L(50mg/dl)(女女).).中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南糊返握锗额欣黑柬鞭韩乃尖渠苑臻戮套鸣嘘惯静树烈嫂敞孟哈项讼砷赦团他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀类贝特类联用，在一个时
55、他汀类贝特类联用，在一个时期内由于对安全性的顾虑，虽受到临期内由于对安全性的顾虑，虽受到临床关注，但较少采用，一些报道指出，床关注，但较少采用，一些报道指出，在他汀类药物单用时肌痛发生率在他汀类药物单用时肌痛发生率1%1%，而与贝特类联用，则发生肌病综合，而与贝特类联用，则发生肌病综合征的危险有所增加征的危险有所增加。狭灶郊席露揣键扩绦脑涛艺惰烦雕被芍介遁什洼世埋炳栈岳孰删寐勺迟摆他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀葡萄糖苷酸他汀葡萄糖苷酸HOHOCOO OH COO OH 葡萄糖苷酸葡萄糖苷酸R R他汀内酯形式他汀内酯形式HOHOO OR RO O他汀
56、内酯形式他汀内酯形式HOHOR RCOOHCOOHOHOH辅酶辅酶A A水解水解( (化学作用化学作用, , 酯酶酯酶/PON)/PON)自发自发糖醛化糖醛化(UGTs)(UGTs) - -葡糖苷酸酶葡糖苷酸酶化学作用化学作用代代谢产谢产物物内酯形式内酯形式代谢产物开放酸形式代谢产物开放酸形式代谢产物葡糖苷酸形式代谢产物葡糖苷酸形式氧化氧化 (P450s) (P450s)氧化氧化(P450s)(P450s) - -氧化氧化他汀的代谢途径他汀的代谢途径Corsini A et al. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):44K-9KCorsini A et al. Am J
57、 Cardiol 2005;96 (suppl):44K-9K奉厘奢炸丫效幸淳坛吼帚瑞栅混砖抄圈盾两净绢昧子名嚎氧讲释钢匈经虫他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景糖醛化：联合干预的可能性解释糖醛化：联合干预的可能性解释糖醛化是清除阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、西糖醛化是清除阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、西力伐他汀被激活的羟基酸的代谢产物的途径力伐他汀被激活的羟基酸的代谢产物的途径临床和临床前研究显示吉非罗齐抑制他汀的糖醛化作用临床和临床前研究显示吉非罗齐抑制他汀的糖醛化作用非诺贝特明显较少抑制他汀类的糖醛化作用，这可以解非诺贝特明显较少抑制他汀类的糖
58、醛化作用，这可以解释为何非诺贝特与他汀类之间少有相互作用释为何非诺贝特与他汀类之间少有相互作用Davidson MH.Am J Cardiol. 2002;90(suppl):S0K-80K.Davidson MH.Am J Cardiol. 2002;90(suppl):S0K-80K.Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther, 2001;69:340-345.Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther, 2001;69:340-345.羔羚咎由妖卯腹衣趴培钩鲜类硫瞄远顽导电请寥擦搜胡淌菠乔茫印锯保乍他汀和贝特类药物联合应
59、用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景不同药物危险是不同的西立伐他汀氟伐他汀吉非贝齐非诺贝特其他他汀其他贝特横纹肌溶解横纹肌溶解的危险性的危险性Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431干扰CYP3A4抑制他汀葡萄糖醛酸化补克底闺丸诡凳汪劳顶挑衫邯楷眶稳摸簧错鞋负碱粪铀禾恢音颈颧袱帆筐他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景阿托伐他汀阿托伐他汀Cmax 提高提高( (预期预期) )无影响无影响辛伐他汀辛伐他汀Cmax 提高提高2-2-倍倍无影响无影响普伐他丁
60、普伐他丁Cmax 提高提高2-2-倍倍无影响无影响瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Cmax 提高提高2-2-倍倍无影响无影响氟伐地汀氟伐地汀 无影响无影响无影响无影响洛伐地汀洛伐地汀Cmax 提高提高2.8-2.8-倍倍无可用数据无可用数据西立伐他汀西立伐他汀Cmax 提高提高2- 2- 至至 3-3-倍倍无影响无影响他汀他汀-贝贝特特 联合治疗联合治疗: 药代动力学的相互作用药代动力学的相互作用吉非罗齐吉非罗齐非诺贝特非诺贝特Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9
61、Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71绊疆毒呜胜焉穷蹲根银遣瀑色啸汝摘姨忻芥基蒜皂谗请咱蟹雇鬼哄膜缅最他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝
62、特类药物联合应用的基础与前景Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2非诺贝特非诺贝特+ +他汀他汀 VS VS 吉非罗齐吉非罗齐+ +他汀他汀的横纹肌溶解报告比较的横纹肌溶解报告比较药物治疗药物治疗报告病例报告病例数数接受药物治疗的接受药物治疗的处方数处方数每百万处方每百万处方报告病例数报告病例数非诺贝特非诺贝特16163,519,0003,519,0004.54.5与西立伐他汀与西立伐他汀1414100,000100,000140140与其他他汀与其他他汀2 23,419,0003,419,0000.580.58吉非吉非罗齐罗齐5905906,
63、757,0006,757,00087.087.0与西立伐他汀与西立伐他汀533533116,000116,0004,6004,600与其他他汀与其他他汀57576,641,0006,641,0008.608.60村片瓣固渗辊绘其模谍轴仪浮篡构聋胎炭咎檄柯蔷沽叛冯耐渠匀爷浴授古他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景贝特贝特/他汀联合治疗疗效总结他汀联合治疗疗效总结贝特贝特/ /他汀联合治疗对所有脂质代谢异常他汀联合治疗对所有脂质代谢异常有效有效 LDL-CLDL-C和颗粒数量和颗粒数量 甘油三脂甘油三脂 HDL-CHDL-C LDLLDL颗粒大小颗粒大小谨慎使用
64、非诺贝特谨慎使用非诺贝特- -他汀联合治疗，与单他汀联合治疗，与单药治疗相比可提高获益药治疗相比可提高获益煤贩倍溅哈勤痴厄沦潦忘句导麓脐玛吹宣督铭了官兰浇驻脓峨裳酝虫萎奶他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀他汀& &贝特联合应用目标患者贝特联合应用目标患者低低HDL-CHDL-C（HDL-C40mg/dlHDL-C40mg/dl）而高危）而高危*者者TG 200TG 200500mg/dl500mg/dl；HDL-C40mg/dlHDL-C40mg/dl；非；非HDL-CHDL-C升高升高&适用于混合型的血脂异常，尤其在糖尿病和代谢综适用于混合型的血脂异
65、常，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常合征时伴有的血脂异常* *高危：高危：患有冠心病或冠心病等危症患有冠心病或冠心病等危症( (冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压）冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压）& &非非HDL-CHDL-C升高升高 ：非非HDL-C=HDL-C=总胆固醇总胆固醇-HDL-C-HDL-C LDL-CLDL-C目标值目标值30mg/dl(0.78mmol/L)30mg/dl(0.78mmol/L)MIMS Cardiovascular guide China2007 3rd edition澎皿偷摊聪缀丸拣职
66、寡蛊壤平册告方臻操兴崎寂锗下袭陡县轧腑矾忌叮漳他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀类药物的作用机制低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL），极低密度脂蛋白），极低密度脂蛋白（VLDLVLDL）减少，）减少，TCTC和和TGTG下降、高密度脂蛋白下降、高密度脂蛋白（HDLHDL）浓度升高）浓度升高抑制平滑肌细胞增殖、迁移，抑制抑制平滑肌细胞增殖、迁移，抑制LDLLDL氧化及其氧化及其被巨噬细胞摄取被巨噬细胞摄取 稳定斑块稳定斑块抑制炎症反应抑制炎症反应改善内皮功能改善内皮功能 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 交哦徐拼赶堑丧缘纫殷俱呀猩粹卯巨绿妆毒渤谤许产第
67、越臣锣僳露琅蓑抬他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景ACCORD: NIH/NHLBI ACCORD: NIH/NHLBI 研究研究（Action to Control Action to Control Cardiovascular Risk in DiabetesCardiovascular Risk in Diabetes） u双双2X22X2析因设计析因设计u共共10,00010,000例患者，其中例患者，其中58005800例降脂治疗例降脂治疗中使用他汀和贝特的联合治疗。中使用他汀和贝特的联合治疗。u平均随访平均随访5.65.6年，计划年，计划20
68、092009年年6 6月结束，月结束，结果在结果在20102010年公布。年公布。http:/www.clinicaltrials.gov/ct/gui/showhttp:/www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show襟辕网漫辅麦从础艇贺沃医责垦咐渡蝇封雁扦茅连燃水琅败饭介百呼霹象他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景1,4501,4501,4501,450辛伐他汀辛伐他汀 20 20 mg强化血糖控制强化血糖控制标准血糖控制标准血糖控制 l是否是否治疗目标治疗目标 HbA1c 6% HbA1c 6% 降低心血管疾病发生率低于降低心血管疾病发生率低于 目标目标 HbA1c HbA1c 7.5%7.5%？ 是否贝特联合他汀降低心血管疾病更优于他汀类药物单药治是否贝特联合他汀降低心血管疾病更优于他汀类药物单药治疗疗? ?辛伐他汀辛伐他汀 20 20 mg + + 非诺贝特非诺贝特 160 160 mg眨座救钉枚脆存粟陡筹窖痕锨硕裸糜贾坟烩稀耕耳颠使暂图淫魄文根往情他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景
