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1、第八章第八章 甾体激素类药物甾体激素类药物本章教学目标：本章教学目标：1. .掌握甾体药物分类及结构特征：熟悉各种激素药物的作用掌握甾体药物分类及结构特征：熟悉各种激素药物的作用机制。机制。2.2.掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。学名称、理化性质、体内代谢及用途。3.3.熟悉米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称熟悉米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。及用途。4.4.熟悉雄激素构效关系。熟悉雄激素构效关系。5.5.了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。了解己烯雌酚
2、和左炔诺孕酮的结构特点及用途。6.6.了解雌激素和孕激素的构效关系。了解雌激素和孕激素的构效关系。第一节第一节 概述概述 一、一、甾环的化学结构与命名甾环的化学结构与命名 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14为手性为手性C原子原子一、一、甾环的化学结构与命名甾环的化学结构与命名 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物甾体化合物的命名规则：甾体化合物的命名规则： -表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；-表示表示取代基处于环平
3、面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚取代基处于环平面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚未确定，则用未确定，则用表示，用波纹线连接。表示，用波纹线连接。 用用“去甲基去甲基”或或“降降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用一个碳原子；用“高高”表示环扩大一个碳原子。表示环扩大一个碳原子。 双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用“”来表示，来表示，如如1,4表明表明1位和位和2位、位、4位和位和5位之间各有一个双键；位之间各有一个双键；5(10)则则表示表示5位和位和10位之间含有一个双键。位之间含有一个双键。 第一节
4、第一节 概述概述 二、二、甾类药物的合成甾类药物的合成 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物 临床应用的甾类药物大多数是利用天然甾体化合物，经临床应用的甾类药物大多数是利用天然甾体化合物，经过结构改造制得预期药物，这种方法叫做过结构改造制得预期药物，这种方法叫做半合成法。半合成法。随着甾随着甾类药物的广泛应用和制药化学的发展，主要的甾类药物均已类药物的广泛应用和制药化学的发展，主要的甾类药物均已能全合成。如能全合成。如19-去甲基甾体、杂环甾体，扩环或缩环甾体。去甲基甾体、杂环甾体，扩环或缩环甾体。因此，临床应用的甾体激素药物多数是半合成得到的。长期因此，临床应用的甾体激素药物多
5、数是半合成得到的。长期以来，薯蓣皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾类药物以来，薯蓣皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾类药物的重要中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯是由它制备的的重要中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯是由它制备的。第一节第一节 概述概述 一、一、发展概况发展概况 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物20世纪世纪30年代，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素：年代，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素：20世纪世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料，年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料， 20世纪世纪50年代后期到年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体激素的
6、又年代发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。20世纪世纪70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展，甾体激年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展，甾体激素全合成已实现工业化生产。素全合成已实现工业化生产。20世纪世纪80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮作为抗孕年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。现在，甾体激素正在向多方面用途发展，希望在抗肿瘤药、心血现在，甾体激素正在向多方面用途发展，希望在抗肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及
7、老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药。管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药。 第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物（1）结构特点：）结构特点： C19-去甲基去甲基 A环为芳香环环为芳香环 C3-OH C17-OH（2）化学名：）化学名：雌甾雌甾-1,3,5（10）-三烯三烯-3,17-二醇二醇雌二醇雌二醇（一）（一）雌激素类药物雌激素类药物 1. 甾体雌激素甾体雌激素 第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物（3）结
8、构修饰）结构修饰：炔化和醚化（可以口服）炔化和醚化（可以口服）二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）（一）雌激素类药物雌激素类药物 1. 甾体雌激素甾体雌激素 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物（4）性质）性质：Ar-OH；酸性；酸性 遇遇Fe3+络合显色络合显色（5）作用）作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等：女性特征等，更年期障碍及月经失调等二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）（一）雌激素类药物雌激素类药物 1. 甾体雌激素甾体雌激素 第八章
9、第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物 （6）构效关系）构效关系： 甾核不是雌激素必需的结构。甾核不是雌激素必需的结构。 甾类雌激素的基本结构特征是甾类雌激素的基本结构特征是A-环芳构化、环芳构化、C3-OH， C10-位上无甲基。位上无甲基。 C17位羟基位羟基-构型的活性比构型的活性比-构型强。构型强。 C17位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服。位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服。 C3或或C17引入酯键，作用时间延长。引入酯键，作用时间延长。二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）（一）雌激素类药物雌激素类药
10、物 1. 甾体雌激素甾体雌激素 代表药代表药炔雌醇炔雌醇 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物（1）结构）结构：*C17（2）性质）性质：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（3）作用）作用：口服活性雌二醇：口服活性雌二醇10倍倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕与孕激素合用，抑制排卵，可避孕二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）（一）雌激素类药物雌激素类药物 1. 甾体雌激素甾体雌激素 2.非甾体雌激素非甾体雌激素 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物结构：结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无
11、效反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性酚羟基酸性用途：用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高同雌二醇，口服有效，活性高 2.避孕药避孕药己烯雌酚己烯雌酚二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）（一）雌激素类药物雌激素类药物 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物克罗米芬克罗米芬 ： 治疗不孕症及增加促性腺激素的分泌。治疗不孕症及增加促性腺激素的分泌。 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌二、雌激素和抗雌激素类药物二、雌激素和抗雌激素类药物第二节第二节 甾体激素类药
12、物甾体激素类药物 （二）（二）抗雌激素药物（三苯乙烯类）抗雌激素药物（三苯乙烯类）三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物（1）结构特点：）结构特点： C10-含角甲基（含角甲基（C19-CH3） 4-烯烯-3-酮结构酮结构 C17含含OH或或O（2）命名：）命名： 17-羟基雄甾羟基雄甾-4-烯烯-3-酮酮（3）性质：）性质：C=O与与NH2-NH2 -R成腙；与成腙；与NH2-OH成肟。成肟。（一）雄激素（一）雄激素 1. 天然雄激素：睾丸素天然雄激素：睾丸素第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物
13、 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物（4）结构修饰）结构修饰 胃肠道不吸收，不能口服胃肠道不吸收，不能口服 C17引入引入CH3，成甲基睾丸素，成甲基睾丸素,位阻作用位阻作用,可口服可口服 C17 OH成酯成酯,前药前药,长效长效,丙酸睾丸素丙酸睾丸素三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）雄激素（一）雄激素 1. 天然雄激素：睾丸素天然雄激素：睾丸素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物 2.雄激素构效关系：雄激素构效关系： 5-雄甾烷是雄激素的基本结构，雄甾烷是雄激素的基本
14、结构，5-雄甾烷则无活性，说明雄甾烷则无活性，说明A/B环的反式稠合是必要的。此外，甾类环的扩张或收缩都对环的反式稠合是必要的。此外，甾类环的扩张或收缩都对活性带来极大的影响。活性带来极大的影响。 3-酮和酮和3-OH的引入能提高雄激素活性。的引入能提高雄激素活性。C17-OH对活性无对活性无贡献。但贡献。但C17-OH对雄激素的活性至关重要，对雄激素的活性至关重要，C17-OH的酯化的酯化物有长效作用，它进入体内经水解释放出游离的物有长效作用，它进入体内经水解释放出游离的C17-OH，这，这个基团是与受体相互作用的重要基团。个基团是与受体相互作用的重要基团。C17-烷基可阻止药物的烷基可阻止
15、药物的代谢，故代谢，故C17-烷基化合物具有口服活性。烷基化合物具有口服活性。三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）雄激素（一）雄激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物1.蛋白同化激素：蛋白同化激素：能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢，并促使肌肉发达，体重增加。谢，并促使肌肉发达，体重增加。2.雄激素结构专属性强：雄激素结构专属性强：C19去甲基去甲基,A环取代或并合环取代或并合,蛋白同化蛋白同化作用增强。如下作用增强。如下:三、雄激素、蛋白同
16、化激素与抗雄激素类药物三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （二）（二）蛋白同化激素蛋白同化激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物1阻断雄激素受体的药物：阻断雄激素受体的药物：氟他胺氟他胺 2雄激素生物合成抑制剂：雄激素生物合成抑制剂：非那利得非那利得三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （三）（三）抗雄激素类药物抗雄激素类药物四、孕激素四、孕激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物1.结构特点：结构特点： C10含角甲基；含角甲基；
17、4-烯烯-3、20-二酮；二酮；C17-含含2个个C的衍生物的衍生物2.命名：命名：孕甾孕甾-4-烯烯-3、20-二酮，又名孕酮二酮，又名孕酮3.性质：性质：C=O成腙、成肟反应成腙、成肟反应4.作用：作用：先兆性、习惯性流产等先兆性、习惯性流产等5.结构修饰：结构修饰：不能口服。不能口服。C6引入甲基、卤素、双键等，引入甲基、卤素、双键等，C17位引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮等。位引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮等。第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）天然孕激素：黄体酮（一）天然孕激素：黄体酮（二）合成孕激素（二）合成孕激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药
18、物类药物1 1孕酮类：孕酮类：四、孕激素四、孕激素第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物2睾酮类：睾酮类：17位去侧位去侧链的孕激素链的孕激素（二）合成孕激素（二）合成孕激素四、孕激素四、孕激素第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物 也称为抗孕激也称为抗孕激素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕的重要药物。的重要药物。 （三）（三）孕激素拮抗剂孕激
19、素拮抗剂 四、孕激素四、孕激素第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 五、肾上腺皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物1. 结构特点：结构特点：为含为含4-烯烯-3、20-二酮二酮-21、-羟基羟基-11-含含O的孕甾的孕甾烷结构。为皮质激素中最重要的一类。烷结构。为皮质激素中最重要的一类。2.作用：作用：对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）
20、糖皮质激素（一）糖皮质激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物3.主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素五、肾上腺皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）糖皮质激素（一）糖皮质激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物4.4.天然糖皮质激素：氢化可的松天然糖皮质激素：氢化可的松（1 1）结构：）结构：（2）命名）命名:11,17,21-三羟基三羟基孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 （3）作用：）作用：抗炎、免疫抑制、抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留五、肾上腺
21、皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）糖皮质激素（一）糖皮质激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物C21-OH成酯成酯,增加稳定性增加稳定性,延效前体药物，如：延效前体药物，如：醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如;6a-甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙5.发展（结构修饰）发展（结构修饰）五、肾上腺皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）糖皮质激素（一）糖皮质激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物C6或或C9引
22、入引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如：，抗炎增强，钠潴留增强，如：氟轻松氟轻松C16引入引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如等，抗炎增强，钠潴留降低。如:地塞米松地塞米松；抗炎氢化可的松抗炎氢化可的松20倍倍5.发展（结构修饰）发展（结构修饰）五、肾上腺皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （一）糖皮质激素（一）糖皮质激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物6.构效关系构效关系（1）4-3-酮和酮和C17-酮醇侧链是皮质激素的基本结构。酮醇侧链是皮质激素的基本结构。（2）C11-OH和和C17-OH是糖皮质的特性基团，缺一不可。是
23、糖皮质的特性基团，缺一不可。（3）1能增强糖皮质激素活性，能增强糖皮质激素活性，1甾类激素在血液中的半衰期比甾类激素在血液中的半衰期比对应的甾类要长得多。对应的甾类要长得多。（4） C9-F对增强活性有很大贡献，它与对增强活性有很大贡献，它与C11位相邻，通过诱导位相邻，通过诱导作用增强作用增强C11-OH和受体的氢键结合，同时防止和受体的氢键结合，同时防止C11-OH氧化为氧化为C11-羰基。羰基。（5）C6位取代基（如位取代基（如6-CH3和和6-F）和）和C2-CH3能增强皮质激素能增强皮质激素活性。活性。五、肾上腺皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激
24、素类药物 （一）糖皮质激素（一）糖皮质激素第八章第八章 甾体激素药物类药物甾体激素药物类药物抗糖皮质激素主要为两类：抗糖皮质激素主要为两类： 一类是一类是19-去甲睾酮的衍生物；另一类是肾上腺皮质激素生物去甲睾酮的衍生物；另一类是肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂。合成酶抑制剂。19-去甲睾酮的衍生物，如米非司酮，它呈现很强去甲睾酮的衍生物，如米非司酮，它呈现很强的糖皮质激素的拮抗活性。它与受体蛋白结合所形成的拮抗剂的糖皮质激素的拮抗活性。它与受体蛋白结合所形成的拮抗剂-受受体复合物不能在靶组织产生新的体复合物不能在靶组织产生新的mRNA和蛋白，因而不能激发甾和蛋白，因而不能激发甾类激动剂那样的生物效应。肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂，类激动剂那样的生物效应。肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂，如甲双吡丙酮是垂体如甲双吡丙酮是垂体-肾功能测定药，能抑制线粒体肾功能测定药，能抑制线粒体11-羟化酶，羟化酶，也抑制也抑制19-羟化酶和侧链降解，从而抑制糖皮质激素的生物合成。羟化酶和侧链降解，从而抑制糖皮质激素的生物合成。 五、肾上腺皮质激素类药物五、肾上腺皮质激素类药物第二节第二节 甾体激素类药物甾体激素类药物 （二）抗糖皮质激素（二）抗糖皮质激素
