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1、Medical Genetics Department, WHU第二章第二章第二章第二章 遗传的细胞与分子基础遗传的细胞与分子基础遗传的细胞与分子基础遗传的细胞与分子基础主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学系医学遗传学系Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章节重点本章节重点vLyon假说及假说及X染色体的剂量补偿效应染色体的剂量补偿效应v人类性别决定的染色体机制人类性别决定的染色体机制v遗传印迹遗传印迹v基因突变基因突变Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、染色质与染色体
2、一、染色质与染色体染色质染色质(chromatin) 1882，Flemming 第一节 遗传的细胞基础遗传的细胞基础Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色质和异染色质常染色质和异染色质常常染染色色质质(euchromatin)：细细胞胞间间期期核核内内纤纤维维折折叠叠盘盘曲曲程程度度小小，分分散散度度大大，染染色色较较浅浅且且具具有有转转录录活活性性的的染色质。染色质。异异染染色色质质(heterochromatin)：细细胞胞间间期期核核内内纤纤维维折折叠叠盘盘曲曲紧紧密密，呈呈凝凝集集状状态态，染染色色较较深深且且没没有有转转录录
3、活活性性的染色质。的染色质。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 异染色质的分类异染色质的分类结结构构异异染染色色质质：指指各各类类细细胞胞的的全全部部发发育育过过程程中中都都处处于于凝凝缩缩状状态态的的染染色色质质。大大多多位位于于着着丝丝粒粒区区和和端粒区，不具有转录活性端粒区，不具有转录活性 。兼兼性性异异染染色色质质：指指在在特特定定细细胞胞的的某某一一发发育育阶阶段段所所具具有有的的凝缩状态的染色质。凝缩状态的染色质。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 染色单体染色单体(chro
4、matid)着丝粒着丝粒(centromere)主缢痕主缢痕(primary constriction)短臂短臂(p) & 长臂长臂(q) 端粒端粒(telomere)副缢痕副缢痕(secondary constriction)随体随体(satellite)二、人类染色体二、人类染色体Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 根根据据Denver体体制制，按按相相对对长长度度、臂臂率率和和着着丝丝粒粒指指数数把把人人类类46条条染染色色体体分分为为23对对，7个个组组。其其中中122对对为为男男女女共共有有，称称为为常常染染色色体体(autoso
5、me)，另另一一对对与与性性别别有有关关，在在组组成成上上男男女女有有所所不不同同，称称为为性性染染色色体体(sex chromosome)。XX代代表女性，表女性，XY代表男性。代表男性。丹丹佛佛体体制制：1960年年，在在美美国国Denver召召开开了了第第一一届届国国际际细细胞胞遗遗传传学学会会议议，讨讨论论并并确确定定正正常常人人有有丝丝分分裂裂染染色色体的标准命名体制。体的标准命名体制。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 核型核型：一个体细胞
6、中的全部染色体即构成其核型。：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。核核型型分分析析：将将待待测测细细胞胞的的全全套套染染色色体体按按照照Denver体体制制配配对对、排排列列后后，分分析析确确定定其其是是否否与与正正常常核核型型的的异同，称为核型分析异同，称为核型分析(karyotype analysis)。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 臂比臂比：染色体短臂与长臂长度之比，：染色体短臂与长臂长度之比，p/q。人类染色体人类染色体 染色体参数染色
7、体参数着丝粒指数着丝粒指数：短臂占整条染色体长度的百分比，：短臂占整条染色体长度的百分比， 即即p/(p+q)100 相相对对长长度度：某某条条染染色色体体长长度度占占一一套套染染色色体体长长度度总总和和的的百分比。百分比。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X染色质染色质(X-chromatin) 1949年年，Barr在在雌雌猫猫神神经经元元细细胞胞核核发发现现一一种种浓浓缩缩小小体体，在在雄雄猫猫中中见见不不到到。后后来来在在其其它它雌雌性性哺哺乳乳动动物物也也发发现现这这种种显显示示性性别别差差异异的的结结构构，称称为为性性染染色色
8、质质(X染染色色质质或或Barr小体小体)。性染色质性染色质(sex chromatin)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Lyon假说假说, X染色体失活假说染色体失活假说, 1961Lyon假说假说1. 雌雌性性哺哺乳乳动动物物体体内内仅仅有有一一条条X染染色色体体有有活活性性，另另一一条条在在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。染色质。2. 失失活活发发生生在在胚胚胎胎早早期期(人人胚胚第第16天天)，此此前前2条条X染染色色体体都都有活性。有活性。3. X染色体的失活是随机的，但是
9、是恒定的。染色体的失活是随机的，但是是恒定的。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 由由于于雌雌性性细细胞胞中中的的两两条条X染染色色体体中中的的一一条条发发生生异异固固缩缩，失失去去转转录录活活性性，这这样样保保证证了了雌雌雄雄两两性性细细胞胞中中都都只只有有一一条条X染染色色体体保保持持转转录录活活性性，使使两两性性X连连锁锁基基因因产产物物的的量量保保持持在在相相同同水水平平上上，这这种种效效应应称称为为X染染色色体体的的剂剂量量补补偿偿 (dosage compensation)。人类染色体人类染色体 剂量补偿剂量补偿Medical
10、Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Y染色质染色质(Y-chromatin) 正正常常男男性性的的间间期期细细胞胞用用荧荧光光染染料料染染色色后后，细细胞胞核核内内可可出出现现一一个个强荧光小体，称为强荧光小体，称为Y染色质。染色质。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 性染色体学说性染色体学说: 性染色体性染色体(X和和Y)在性别决定中起核心作在性别决定中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中的用，人类性别是受精时由精子和卵子中的性染色体决定的。性染色体决定的。三、人类性别决定的染色体机制三、人类性
11、别决定的染色体机制Y染染色色体体决决定定睾睾丸丸的的形形成成，Y染染色色体体短短臂臂上上有有一一个个决决定定男性的基因男性的基因睾丸决定因子睾丸决定因子(TDF)。SRY (sex-determining region of Y)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 四、配子发生和减数分裂四、配子发生和减数分裂精子的发生精子的发生精子的发生精子的发生增殖期增殖期增殖期增殖期生长期生长期生长期生长期成熟期成熟期成熟期成熟期变形期变形期变形期变形期卵子的发生卵子的发生卵子的发生卵子的发生增殖期增殖期增殖期增殖期成熟期成熟期成熟期成熟期生长期生长期
12、生长期生长期配子发生配子发生Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 减数分裂减数分裂是是产产生生配配子子的的一一种种特特殊殊的的连连续续两两次次细细胞胞分分裂裂，在在生生殖殖细细胞胞成成熟熟过过程程中中，DNA复复制制一一次次，细细胞胞连连续续分分裂裂两两次次，结结果形成的果形成的4个配子的染色体的数目只有原来母细胞的一半。个配子的染色体的数目只有原来母细胞的一半。构构成成减减数数分分裂裂的的两两次次连连续续分分裂裂，通通常常称称为为第第一一次次减减数数分分裂裂(减减数数分分裂裂)和和第第二二次次减减数数分分裂裂(减减数数分分裂裂)，都都可可以
13、以再再细分为前期、中期、后期和末期。细分为前期、中期、后期和末期。减数分裂的意义减数分裂的意义 1. 自由组合与交换自由组合与交换 2. 减数分裂与受精减数分裂与受精Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 高度重复序列高度重复序列中度重复序列中度重复序列多基因家族多基因家族拟基因拟基因一、染色体的分子组成一、染色体的分子组成单一序列单一序列(unique sequence)重复序列重复序列(repetitive sequence)第二节 遗传的分子基础遗传的分子基础Medical Genetics Department, WHUDr. Luo
14、Daji 基因基因 (Gene) 遗传因子，最小的遗传单位 4种碱基按照一定顺序排列的DNA片段 人类一共有 2-2.5 万个基因基因组基因组 (Genome) 人类所有遗传信息 每个体细胞包含父源和母源2个基因组 人类基因组 109bp二、真核基因的分子结构特征二、真核基因的分子结构特征Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji exonintronTATA boxTATA boxCAAT boxCAAT boxGC boxGC boxAATAAAAATAAA enhancerenhancerT A T A AATATHogness boxGT
15、AG lawGC box GGCGGGCAAT box G G C A A T C ACTMedical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji CAATTAAT转转录录起起始始转转录录终终止止翻译起始密码翻译起始密码ATG翻译终止密码翻译终止密码TAA、TGA TAGPoly A信号信号外显子 1外显子 2外显子 3内含子 1内含子 2启动子区域53Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v能转录、并存在于成熟RNA中的序列称为外显子(exon) v能转录、但不存在于成熟RNA中的序列称为内含子(intron
16、)v结构基因都由若干个外显子和内含子组成vGT-AG法则：每个内含子的5端开始的两个核苷酸都是GT，3端末尾的两个核苷酸都是AG侧翼序列：基因的两侧有一段不被转录的序列侧翼序列：基因的两侧有一段不被转录的序列v 包括：启动子、增强子和终止子包括：启动子、增强子和终止子v 属顺式调控因子，称为调控序列属顺式调控因子，称为调控序列Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 启启动子子 (Promoter)v通通常常位位于于基基因因转录起起点点上上游游的的100bp范范围内内，是是RNA聚聚合合酶酶的的结合合部位，促部位，促进转录过程程v包包括括TATA
17、框框或或Hogness框框（TATA box, Hogness box）、CAAT框框（CAAT box）和）和GC框（框（GC box）终止子止子 (Terminator)v一段回文序列以及特定的序列，例如：一段回文序列以及特定的序列，例如：5-AATAAA-3v是是RNA停止工作的信号停止工作的信号增增强子（子（Enhancer）v启启动子上游或下游的一段子上游或下游的一段DNA序列序列v无明无明显的方向性，但具有的方向性，但具有组织特异性特异性v增增强启启动子子转录的效率的效率Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 三、基因复制三、基因复
18、制Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. 复制子复制子(replicon)2. 半保留复制半保留复制(semiconservative replication)3. 半不连续复制半不连续复制三、基因复制三、基因复制Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 四、基因表达四、基因表达逆转录逆转录逆转录逆转录DNADNARNARNA蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质复制复制复制复制转录转录转录转录翻译翻译翻译翻译复制复制复制复制基基因因表表达达：DNA序序列列所所携携带带的的遗遗传传信信息息，通通过过转转录
19、录和和翻翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。译形成具有生物活性的蛋白质的过程。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 对对于于任任一一个个特特定定的的基基因因，DNA双双链链分分子子中中只只有有一一条条链链带带有有遗遗传传信信息息，称称为为编编码码链链(coding strand)，与与之之互互补补的的称称为反编码链为反编码链(anticoding strand)。 1. 转录转录 转转录录 (transcription)：在在RNA聚聚合合酶酶的的催催化化下下，以以DNA的的反反编编码码链链为为模模板板，按按照照碱碱基基互互补补配配对对原原则
20、则，以以dNTPs为为原原料合成料合成RNA的过程。的过程。(一一) 基因表达与调控基因表达与调控Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 编码链：5 - ATG AAA CGA GTC TTA TGA -3反反编码链：mRNA：3- TAC TTT GCT CAG AAT ACT -55- AUG AAA CGA GUC UUA UGA -3Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. 有有效效地地封封闭闭 RNA 5 端端，使使之之不不再再接接加加核核苷苷酸酸，也也不不受受磷磷酸酸酶酶和和水水
21、解酶的消化，增强了解酶的消化，增强了mRNA的稳定性。的稳定性。戴戴帽帽：在在hnRNA的的5端端接接上上一一个个甲甲基基化化帽帽，即即7-甲甲基基鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸(m7GpppX)。2. 为为核核糖糖体体提提供供识识别别mRNA的的信信号号，促促进进mRNA和和核核糖糖体体小小亚亚基基的的结合。结合。DNA的的初初始始转转录录产产物物是是mRNA的的前前体体，比比成成熟熟的的mRNA大大45倍倍，称称为为核核内内异异质质RNA(hnRNA)。hnRNA需需要要经经过过转转录录后后加加工工才才能能成成为为成成熟熟的的mRNA。2. 剪剪 接接3. 加加 尾尾1. 戴戴 帽帽Medica
22、l Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 2. 2. 翻译翻译rmRNA、tRNA 及核糖体协同作用及核糖体协同作用r多个核糖体在同一个多个核糖体在同一个mRNA分子上同时进行翻译分子上同时进行翻译r沿着沿着53方向方向r多多核核糖糖体体以以同同一一条条mRNA为为模模板板按按不不同同的的进进度度翻翻译译许许多多相同的多肽链相同的多肽链r遗传密码及其兼并性遗传密码及其兼并性Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 3. 3
23、. 翻译后加工翻译后加工 r某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰r在肽链上加不同的糖基团或脂基团在肽链上加不同的糖基团或脂基团r许许多多初初始始反反应应产产物物要要经经过过氨氨基基酸酸序序列列的的剪剪切切成成为为有有活活性的产物折叠、螺旋化等性的产物折叠、螺旋化等Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji l真核生物基因表达的调控可发生在不同水平上Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (二二) RNA编辑及意义编辑及意义RNA编辑编辑(RNA edi
24、ting)： 导致生成的导致生成的mRNA分子在编码区的核苷酸顺序不分子在编码区的核苷酸顺序不同于其同于其DNA模板相应顺序的过程。模板相应顺序的过程。1. 尿嘧啶核苷酸的加入或删除尿嘧啶核苷酸的加入或删除2. CU、AG或或GA的的RNA碱基转换碱基转换3. CG、GC或或UA的的RNA碱基颠换碱基颠换Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji (三三) 遗传印记遗传印记遗遗传传印印记记 (genetic imprinting)：不不同同性性别别的的亲亲体体传传给给子子代代的的同同一一染染色色体体或或基基因因，当当发发生生改改变变时时可可引引起起
25、不不同同表表 型型 的的 现现 象象 ， 也也 称称 为为 基基 因因 组组 印印 记记 (genomic imprinting)。父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。的差异。母系印记：母源基因失活，父源基因表达母系印记：母源基因失活，父源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Prader-Willi综合征综合征(PWS) & Angleman综合征综合征(AS)PWS和和AS的发生都涉及的发生都涉及
26、15q13的基因异常的基因异常母系印记使位于母系印记使位于15q13的的某些基因失活，导致某些基因失活，导致PWS的发生的发生父系印记使位于父系印记使位于15q13的的某些基因失活，导致某些基因失活，导致AS的发生的发生Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji HuntingtonHuntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱(MIM 143100)(MIM 143100) 1 2 3 4 5 1 2 1 2 3 4 544454231413046Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daj
27、i r染色体结构、数目变异染色体结构、数目变异|染色体插入、缺失、倒位、异位染色体插入、缺失、倒位、异位|异常染色体异常染色体r染色体微缺失染色体微缺失/微重复，微重复，CNVsr点突变点突变|碱基替换碱基替换|移码突变移码突变|动态突变动态突变突突 变变 的的 种种 类类Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 五、基因突变五、基因突变基基因因突突变变 (gene mutation)：基基因因在在结结构构上上发发生生碱碱基基对对组组成成或或排排列列顺顺序序的的改改变变。可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。点点
28、突突变变 (point mutation)：基基因因(或或DNA链链)中中一一个个或或一一对对碱碱基改变时。基改变时。突突变变基基因因 (mutant gene)：基基因因突突变变后后在在原原有有基基因因座座上上出出现现的新基因。的新基因。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji ( (一一) )基因突变的结果基因突变的结果1. 中性突变中性突变(neutral mutation)2. 造成个体化学组分的遗传学差异造成个体化学组分的遗传学差异3. 有益突变有益突变4. 有害突变有害突变 遗传病遗传病5. 致死突变致死突变 (lethal muta
29、tion)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji ( (二二) )基因突变的分子机制基因突变的分子机制1. 碱碱基基替替换换：指指一一个个碱碱基基对对被被另另一一个个不不同同的的碱碱基基对对所所替替换换，为为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。分子中单个碱基的改变，即点突变。转换转换(transition)：指嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶。：指嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶。颠换颠换(tranversion)：指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。：指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。Medical Genetics Department, WHUDr.
30、 Luo Daji (1) 同义突变同义突变(same sense mutation)(2) 错义突变错义突变(missense mutation)(3) 无义突变无义突变(nonsense mutation)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 酪酪 丝丝 脯脯 苏苏 谷谷 色色 谷谷UACUAC AGUAGU CCUCCU ACAACA GAAGAA UGG UGG GAGGAGUACUAC A AAGAG U UCC UCC UACAC A AGAGA A AUG GUG GGAGA GG 酪酪 精精 丝丝 酪酪 精精 亮亮 甘甘UAC
31、UAC GUGUC CUC CUA A CACAGG AAAAU GGU GGGG AGAG 酪酪 缬缬 亮亮 谷酰谷酰 天酰天酰 甘甘2. 移码突变移码突变 (frame shift mutation)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 3. 动态突变动态突变 (Dynamic Mutation)指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变，重复单位片段的大小3-33个碱基长不等，也称为基因组不稳定性(genomic instability)脆性脆性X综合征综合征 (CGG)nn = 6 46； 正常人群正常人群n = 60 200
32、； 无临床症状的携带者无临床症状的携带者n = 200 230； 有临床症状的患者有临床症状的患者Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Huntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱(MIM 143100)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 高高度度重重复复序序列列：由由很很短短的的碱碱基基序序列列重重复复而而成成，长长度度2200 bp，重复次数，重复次数106108。1. 卫星卫星DNA(satellite DNA)2. 小卫星小卫星DNA (minisatellite DNA) 3. 反向
33、重复序列反向重复序列(inverted repeat sequence) 微卫星微卫星DNA (microsatellite DNA) or STR 回文序列回文序列(palindrome)人类基因组中的重复序列人类基因组中的重复序列Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. 短分散元件短分散元件(short interspersing element，SINE)2. 长分散元件长分散元件(long interspersing element，LINE)中中度度重重复复序序列列：由由长长度度300 bp7000 bp的的序序列列重重复而成，重
34、复次数复而成，重复次数102105。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 多多基基因因家家族族 (multigene family)：由由一一个个祖祖先先基基因因经经过过重重复复和和变变异异形形成成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。由由一一个个基基因因产产生生多多次次拷拷贝贝，具具有有几几乎乎相相同同的的顺顺序序，成成簇簇地地排排列列在在同同一一条条染染色色体体上上，形形成成一一个个基基因因簇簇(gene cluster)。它它们们同同时发挥作用，合成某些蛋白质。时发挥作用，合成某些蛋白质。一
35、一个个多多基基因因家家族族的的不不同同成成员员成成簇簇地地分分布布在在几几条条染染色色体体上上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。两种类型两种类型:假假基基因因 (pseudogene)：指指在在多多基基因因家家族族中中，某某些些成成员员不不产产生生有有功功能能的的基因产物，这些基因称为拟基因，常用基因产物，这些基因称为拟基因，常用表示。表示。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji r实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系医学遗传学系rEmail：r电话：电话：
