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1、肺癌常用免疫组肺癌常用免疫组化标记物初识化标记物初识宁波二院 呼吸科邹俊勇1 目录CONTENTS1肺腺癌常用标记物肺腺癌常用标记物2肺鳞癌常用标记物肺鳞癌常用标记物3神经内分泌癌常用标记物神经内分泌癌常用标记物4标记物的组合应用标记物的组合应用2 PART1 1肺腺癌的常用标记物3 1 TTF-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1) 甲状腺转录因子-11.T TF-1 1.T TF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一是肺腺癌最常用的免疫标志物之一, ,80%80%肺腺癌肺腺癌（+ +）2.2.与与肿瘤分化程度肿瘤分化程度正相关正相关, ,分化越差则分化
2、越差则越可能越可能表达缺失表达缺失, ,具有具有型肺泡上皮细胞型肺泡上皮细胞/Calar /Calar 细细胞特征的腺癌胞特征的腺癌近近100%100%阳性阳性3.3.鳞癌通常不表达鳞癌通常不表达T TF-1T TF-14.T TF-1 4.T TF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤也表达于肺神经内分泌肿瘤，包括，包括类癌类癌、50% 50% 的大细胞神经内分泌癌及的大细胞神经内分泌癌及 90% 90% 的小细胞肺癌的小细胞肺癌5.5.转移性肺癌中转移性肺癌中, ,除了甲状腺癌近除了甲状腺癌近100%100%阳性阳性, ,少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直
3、肠的腺癌也表达，但所有类型肾细胞癌均不肠的腺癌也表达，但所有类型肾细胞癌均不表达表达4 2 Napsin A Napsin A (novel aspartie proteinase A(novel aspartie proteinase A 新天冬氨酸蛋白酶新天冬氨酸蛋白酶A)A)1.801.80 % % 的肺腺癌表达的肺腺癌表达 Napsin A Napsin A2.2. 与与 T TF-1T TF-1 相似相似 ,Napsin A ,Napsin A 在肺腺癌中表在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性达也与组织学类型、分化程度具有相关性3.3%3.3% 肺鳞癌表达肺鳞癌表达 Na
4、psin A Napsin A4.4. 肺神经内分泌肿瘤不表达肺神经内分泌肿瘤不表达 Napsin ANapsin A5.5. 部分转移性肺癌，如肾细胞癌、少部分部分转移性肺癌，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜癌、胆管细胞甲状腺乳头状癌、子宫内膜癌、胆管细胞癌等癌等TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一5 3 肺腺癌其它常用免疫组化标记物肺腺癌其它常用免疫组化标记物CK7CK7CK7CK7 （ cytokeratin-7cytokeratin-7cytokeratin-7cytokeratin-7 ）、）、）、）、细胞角蛋白细胞角蛋白细胞角蛋白细胞角蛋
5、白 7 7 7 71.1. 敏感性高，近敏感性高，近 100%100% 肺腺癌表肺腺癌表达达2.2. 特异性差，特异性差， 30%30% 肺鳞癌阳性肺鳞癌阳性, , 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位器官和部位发生的腺癌发生的腺癌3.3. 转移性结直肠腺癌转移性结直肠腺癌 常阴性常阴性肺泡表面糖蛋白肺泡表面糖蛋白肺泡表面糖蛋白肺泡表面糖蛋白 ( SP-A( SP-A( SP-A( SP-A 、SP-B) SP-B) SP-B) SP-B) 1.1. 主要见于具有主要见于具有 型肺泡型肺泡上皮细胞上皮细胞 / C
6、alar / Calar 细胞分细胞分化特化特征的腺癌征的腺癌 （分化较好）（分化较好）2.2. 在差分化肺腺癌常常表在差分化肺腺癌常常表达缺失达缺失 , , 例如例如 起源于较大支起源于较大支气管、具有杯状细胞特征气管、具有杯状细胞特征的腺癌的腺癌 ( ( 浸润性黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等胶样腺癌等 ) )Cam5.2(Cam5.2(Cam5.2(Cam5.2( CK8CK8CK8CK8 和和和和 CK18)CK18)CK18)CK18)1.100% 1.100% 的肺腺癌阳性的肺腺癌阳性2.2. 约约 35% 35% 的肺鳞癌和的肺鳞癌和 20%20% 大细胞肺癌阳性大细胞肺癌阳
7、性3.3. 其他器官腺癌也几乎均其他器官腺癌也几乎均表达表达 6 PART2 2肺鳞癌的常用标记物7 1 p63与与p40 1.1. 敏感性同敏感性同 p63p63 ，鳞癌，鳞癌96.8%96.8% 阳性阳性2.2. 特异性高于特异性高于 p63p63 ，腺癌，腺癌3%3% 阳性，且常局灶表达阳性，且常局灶表达3.3. 内分泌肿瘤中，类癌不内分泌肿瘤中，类癌不表达，大细胞肺癌表达，大细胞肺癌 3.6%3.6%4.4. 间皮瘤间皮瘤 2.4%2.4%1. 90% 1. 90% 的肺鳞癌的肺鳞癌 p63 p63 呈强烈核表达呈强烈核表达 ，必须为弥，必须为弥漫性表达漫性表达2. 2. 在肺腺癌中的
8、阳性率在肺腺癌中的阳性率为为 10% 33%10% 33% ，常为局，常为局灶性灶性3.3. 在内分泌肺癌中：类癌在内分泌肺癌中：类癌6%,6%, 大细胞肺癌大细胞肺癌 15%15% ，小细胞肺癌小细胞肺癌 22%22%p63p63p63p63p40p40p40p408 2 DSG1 桥粒芯蛋白抗体桥粒芯蛋白抗体-1 与与CK5/61231.1.85% 90% 85% 90% 的肺鳞癌的肺鳞癌表达表达 DSG3, DSG3,2.2.几乎不表达于肺腺癌几乎不表达于肺腺癌(2% )2% )1.75% 100% 1.75% 100% 的肺鳞的肺鳞癌表达癌表达 CK5 / 6, CK5 / 6,其表达
9、其表达与鳞癌的分化、分级无关与鳞癌的分化、分级无关2.2% 33% 2.2% 33% 的肺腺癌的肺腺癌可表达可表达 CK5 / 6, CK5 / 6,但常呈但常呈局灶性低水平表达。局灶性低水平表达。3.75% 100% 3.75% 100% 的胸膜的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达上皮样恶性间皮瘤也表达DSG1DSG1DSG1DSG1CK5/6CK5/6CK5/6CK5/69 PART3 3神经内分泌癌的常用标记10 1 CgA、Syn 和和CD561234SynSyn （ 突触素）：一种突出囊泡膜蛋白，突触素）：一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中在所有正常的和肿瘤的神经内分泌
10、细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。肺内分泌性肿瘤肺内分泌性肿瘤 包括典包括典型类癌，非典型类癌、型类癌，非典型类癌、大细胞癌及小细胞癌，大细胞癌及小细胞癌， 主要依靠形态学特征主要依靠形态学特征, ,而而大细胞癌大细胞癌 的诊断则常需的诊断则常需要结合免疫标志物。要结合免疫标志物。CgACgA（嗜铬素（嗜铬素A A）、）、SynSyn（突触素）（突触素） 和和CD56 CD56 是最常用的神经是最常用的神经内分泌标志物组合内分泌标志物组合 CD56CD56 是一种神经细胞黏附分子和是一种神经细胞黏附分子和 NKNK 细胞的标志物，细胞的标志物，神
11、经内分泌组织及其肿瘤和少数淋巴瘤呈强阳性反应。神经内分泌组织及其肿瘤和少数淋巴瘤呈强阳性反应。注注 :CD(cluster of differentiation),:CD(cluster of differentiation), 用单克隆抗体法用单克隆抗体法鉴定来自不同实验室的同一的白细胞分化抗原。鉴定来自不同实验室的同一的白细胞分化抗原。CgACgA （嗜铬素（嗜铬素 A A ）：一种位于基质中的）：一种位于基质中的大分泌颗粒的蛋白，在肿瘤细胞的胞浆大分泌颗粒的蛋白，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，在大多数中呈不均匀表达甚至不表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内具有大量
12、分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性分泌肿瘤中呈强阳性11 2 Ki-67（增殖指数）（增殖指数）1.1. Ki67Ki67 是一种增殖细胞相关的核抗原是一种增殖细胞相关的核抗原 , , 其功能与有其功能与有丝分裂密切相关丝分裂密切相关 , , 在细胞增殖中是不可缺少在细胞增殖中是不可缺少 。2.2. Ki67Ki67 标记的是处于增殖周期中的细胞。标记的是处于增殖周期中的细胞。 该标记该标记阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。疗也越敏感。3.Ki-67 3.Ki-67 对肺对肺 神经内分泌癌神经内分泌癌 具有诊断和分级具
13、有诊断和分级 双重双重作用。如典型类癌作用。如典型类癌 的的 Ki-67 Ki-67 增殖指数增殖指数 5% ,5% , 属于属于低级别低级别 , , 非典型类癌非典型类癌 为为 5% 20% , 5% 20% , 属于中级别属于中级别 ，大细胞肺癌通常，大细胞肺癌通常 60% ,60% , 属于高级别。属于高级别。 12 PART4 4标记物的组合应用13 1 肺鳞癌与肺腺癌的鉴别肺鳞癌与肺腺癌的鉴别1.TTF-1 、Napsin A、CK5/6 和p63(p40)是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合.2.通常 TTF-1 / p63 组合在腺癌和鳞癌均一阳一阴,如果 TTF-1 / p6
14、3 均阳性,倾向于诊断腺癌,因为 p63 可以在腺癌中表达而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达;如果TTF-1 / p63 均阴性,则仍然怀疑腺癌,因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见,而 p63 在鳞癌中的表达非常稳定3.所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤(p63可阳性）。 而 p40 在上述大细胞淋巴瘤中不表达,因此选择 p40 代替 p63 能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌14 2 肺腺癌与转移性腺癌鉴别肺腺癌与转移性腺癌鉴别SWOTGATA-3 GATA-3 是是 乳腺癌乳腺癌 的特异性标志物的特异性标志物Pax-8Pax
15、-8 、 ER ER 和和 PR PR 表达则支持表达则支持 卵卵巢浆液性腺癌巢浆液性腺癌 的诊断的诊断 ; ;Pax-8Pax-8 、 TG TG 表达有助于表达有助于 甲状腺甲状腺癌癌 的诊断的诊断 ; ;PAS PAS 和和 PASP PASP 表达则强烈支持表达则强烈支持 前前列腺癌列腺癌 的诊断。的诊断。肺腺癌常常需要与转移性结直肠肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别腺癌鉴别 , , 对于大部分肺腺癌对于大部分肺腺癌 , , 利利用肺腺癌特异性的标志物如用肺腺癌特异性的标志物如 CK7 CK7 、T TF-1 T TF-1 和和 Napsin A , Napsin A ,以及肠癌特异
16、性标志物如以及肠癌特异性标志物如 CK20 CK20 、CDX2 CDX2 等易与转移性结直肠等易与转移性结直肠癌鉴别诊断癌鉴别诊断。鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位等部位 , , 其他还包括膀胱等泌尿系统的其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。尿路上皮癌。 目前尚无有效的标志物目前尚无有效的标志物( ( 组合组合 ) ) 将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别别。腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官子宫内膜和前列腺等器官 , , 未知原发部未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的位的转移性腺癌
17、占所有肺癌的 3% 3% 5% 5% 。一些腺癌转移至肺脏时仍然表。一些腺癌转移至肺脏时仍然表达达 “ “器官特异性器官特异性” ”的标志物的标志物, ,借助有效的抗体组借助有效的抗体组合可以进行鉴别诊断。合可以进行鉴别诊断。15 3 肺癌与胸膜间皮瘤鉴别肺癌与胸膜间皮瘤鉴别肺癌与胸膜间皮瘤鉴别肺癌与胸膜间皮瘤鉴别 缺乏缺乏100% 100% 的特异性标志物的特异性标志物, ,因此应至少选择因此应至少选择 2 2 个间皮个间皮和和 2 2 个上皮标志物。个上皮标志物。根据抗体的敏感度和特异度根据抗体的敏感度和特异度, ,间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白(Calret
18、inin)(Calretinin)、CK5 CK5 或或CKCK5/65/6、Wilms Wilms 肿瘤基因肿瘤基因 1(Wilms tumour 1(Wilms tumour gene-1, W T-1)gene-1, W T-1)和和 D2-40, D2-40,肺腺癌最特异性的标志物是肺腺癌最特异性的标志物是 T TF-1 T TF-1 和和 Napsin A , Napsin A ,p63p63/ /p40p40、DSG3 DSG3 是肺鳞癌的特异性标志物是肺鳞癌的特异性标志物16 4 大细胞肺癌的鉴别大细胞肺癌的鉴别1.根据定义,大细胞肺癌是一类排他性诊断,指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。2.利用抗体组合包括腺癌标志物(如 T TF-1、Napsin A、CK7)、鳞癌标志物(如 p40、p63、CK5/ 6、DSG-3)和神经内分泌标志物(如 CgA、Syn、CD56)可以将 大细胞肺癌 进一步分为 4 种类型:60% 70% 为低分化腺癌,10% 20% 为低分化鳞癌,5% 为 神经内分泌癌、其余为不表达任何标记的未分化癌(非特指类型的 LCC)17 THANKS18
