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1、第六章第六章 药物排泄药物排泄LOGOv 概述概述v 药物的肾排泄药物的肾排泄v 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄v 药物的其它途径排泄药物的其它途径排泄主要内容LOGO学习目标与基本要求学习目标与基本要求l掌握药物排泄的定义与意义 l掌握药物经肾排泄的过程与机理；掌握肾清除率的概念和意义 l掌握的肾排泄的主要器官及肾脏的机构与机理 l熟悉药物的胆汁排泄和肠肝循环 l了解药物其它途径排泄的意义和作用 LOGOWhat happens to a drug after its administration ?What happens to a drug after its administration
2、 ?(“fate of a drugfate of a drug”) AbsorptionDistributionMetabolismExcretionMetabolism + Excretion = EliminationLOGO 第一节 概 述定义：定义：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。排出体外的过程。 Excretion is a transport procedure which the prototype drug Excretion is a transport procedure which the prototyp
3、e drug (or parent drug) or other metabolic products are excreted (or parent drug) or other metabolic products are excreted through excretion organ or secretion organ.through excretion organ or secretion organ. Principal organs：Kidney，biliary system, lungs, intestines, lacteal gland, salivary glands,
4、 sweat glandsLOGO 第一节第一节 概概 述述意义：与药效、药效维持时间及毒副作用密切相关意义：与药效、药效维持时间及毒副作用密切相关 drug body out-of-bodydrug body out-of-bodyk2=0.01(k1=0.1)k2=0.03k2=0.1k2=0.3k2=1.0LOGO第二节第二节第二节第二节 药物的肾排泄药物的肾排泄药物的肾排泄药物的肾排泄l肾脏是最主要的排泄器官The major organ for the excretion of drugs is the KIDNEY.l肾脏的结构 LOGO第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄肾的基
5、本功能单位是肾单位(100-150万个）。The functional unit of the kidney is the nephron . LOGO肾单位功能肾单位功能l肾小球滤过（glomerular filtration ）l肾小管分泌（tubular secretion ）l肾小管重吸收(tubular re-absorption )LOGO肾单位功能肾单位功能肾单位功能肾单位功能尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)125ml/min 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收LOGO一、肾小球滤过一、肾小球滤过l
6、肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可滤过。 In the glomerular all molecules of low molecular weight are filtered out of the blood. Most drugs are readily filtered from the blood unless they are tightly bound to large molecules such as plasma protein or have been incorporated into red blood cells
7、. 与蛋白结合的药物不能滤过! LOGOLOGO一、肾小球滤过一、肾小球滤过肾小球滤过率（the glomerular filtration rate，GFR）l定义：每分钟肾小球滤过血浆的体积数。 表示肾小球滤过作用的大小l测定方法：间接测定 菊粉(inulin) Inulin is readily filtered in the glomerular, and is not subject to tubular secretion or re-absorption. Thus inulin clearance is equal to the GFR.LOGO肾小球滤过率肾小球滤过率lGFR
8、有性别和种族差异 正常成年男子：125ml/minl疾病造成肾功能不全时，GFRlGFR用于推测各种物质在肾单位中的变化肾清除率=GFR只有肾小球滤过；肾清除率GFR有一部分由肾小管分泌；LOGO二、二、肾小管重吸收肾小管重吸收l定义：溶解于血浆中的机体必需成分及药物经肾小球滤过后在肾小管中被重吸收进入血液的现象。 Drugs which are present in the glomerular filtrate can be reabsorbed in the tubules.l机体必须成分和药物重吸收情况 肾小管重吸收有一定的限度！葡萄糖 LOGO重吸收机制重吸收机制l主动重吸收（act
9、ive reabsorption)：内源性物质（维生素、电解质、糖及氨基酸）l被动重吸收(passive reabsorption)：水和外源性物质（药物）LOGO影响药物重吸收的因素影响药物重吸收的因素l药物的脂溶性（ drug liposolubility ）l尿液的pH和药物的pKa（urine pH and drug pKa）l尿量（urine volume）LOGO（一）药物的脂溶性一）药物的脂溶性l脂溶性大有利于药物重吸收 The membrane is readily permeable to lipids so filtered lipid soluble substances
10、 are extensively reabsorbed.high lipid-soluble, lower polar, unionized drug easy to reabsorbhigh watersoluble, high polar, ionized drug uneasy to reabsorbl 大多数药物代谢后，水溶性大多数药物代谢后，水溶性，重吸收重吸收，有利于清除，有利于清除LOGO（二）尿液的（二）尿液的pHpH和药物的和药物的pKapKal尿液pH近曲小管中液体的pH值和血浆中的pH值相同（7.4)远曲小管中液体的pH值与相同（4.58.0)远曲小管尿液和血液之间有一个
11、大的pH梯度lpH分配理论（ Henderson-Hasselbalch公式） acidic urinealkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbed alkaline urineacid drugs eliminated alkaline drugs reabsorbedLOGOLOGO（三）尿量（三）尿量l药物重吸收速率方程： K:一级排泄速度常数 U:肾小管内药物浓度 du/dt:药物重吸收速率尿量，U, du/dt, 重吸收量；尿量，U, du/dt, 重吸收量 ；LOGO（三）尿量（三）尿量l临床应用强迫利尿：通过增加液体摄入或合并应用
12、甘露醇等利尿剂，以增加尿量而促进某些药物排泄。 目的：某些因药物过量而中毒的患者解毒 前提：药物的主要排泄途径是肾排泄强迫利尿同时控制尿液pH 对于弱酸或弱碱性药物而言LOGO三、肾小管分泌三、肾小管分泌l肾小管分泌：药物从血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。l特征：requires a carrier and a supply of energytransports from low concentration to high concentrationexists competitive inhibitionexists saturation pheno
13、menonthe rate of plasma protein binding dont effects the rate of drug secretion.LOGO 三、肾小管分泌三、肾小管分泌l分泌机制有机酸 阳离子转运系统（磺胺类、马尿酸类等） 存在竞争性抑制,丙磺舒对大多数有机酸是抑制剂。有机碱 阴离子转运系统（吗啡等）P-糖蛋白(若丹明、地高辛等）肾小管上皮细胞上的P糖蛋白将药物从基底膜转运到顶侧膜，这种药泵机制促进药物向小管液中转运，药物的排泄LOGO四、肾清除率四、肾清除率（renal clearance, Clrenal clearance, Clr r) )l定义：在单位时
14、间内，肾将血浆中所含某物质完全清除的血浆体积数Clr（ml/min). l公式：Clr = U VP肾小管再吸收肾小管再吸收肾小管分泌肾小管分泌肾小球滤过肾小球滤过尿排泄尿排泄LOGO四、肾清除率四、肾清除率（renal clearance, Clrenal clearance, Clr r) )l推测药物的排泄机制 the drug filtered but not secreted or reabsorbed, Clr=120 ml/minIf Clr 120 ml/min tubular secretion must be contributing to the elimination
15、processLOGO血液透析血液透析（ HemodialysisHemodialysis）l血液透析又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来，是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。 Hemodialysis or artificial kidney therapy is used in renal failure to remove toxic waste material normally removed by the kidneys, from the patients blood.LOGO血液透析血液透析（ HemodialysisHemodialysis）LO
16、GO血液透析血液透析（ HemodialysisHemodialysis）l该技术对于符合下列条件的药物具有重要意义：1) good water solubility; 2) not tightly bound to plasma protein; 3) smaller ( 500) molecular weight; 4) a small apparent volume of distribution. LOGO第三节第三节 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄l肾外排泄定义：药物除从肾脏排泄外，也可从肾以外途肾外排泄定义：药物除从肾脏排泄外，也可从肾以外途径排泄，这些排泄统称为径排泄，这些排泄统称
17、为肾外排泄肾外排泄（Extrarenal excretion）包括胆汁、消化道、乳腺、汗腺及肺排泄等。包括胆汁、消化道、乳腺、汗腺及肺排泄等。胆汁排泄（胆汁排泄（ Biliary Excretion）是肾外排泄中最主要的一是肾外排泄中最主要的一种途径。种途径。维生素维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及其代谢物，、性激素、甲状腺素及其代谢物，某些药物及食品附加剂某些药物及食品附加剂肠肝循环使得胆汁排泄重要！肠肝循环使得胆汁排泄重要！LOGO第三节第三节 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄l胆汁排放途径胆汁排放途径:肝细胞分泌胆汁肝细胞分泌胆汁毛细胆管毛细胆管小叶间胆管小叶间胆管左右胆管左右胆管
18、肝总管肝总管 胆总管胆总管 肝胰壶腹肝胰壶腹十二指肠乳头十二指肠乳头十二指肠肠腔十二指肠肠腔 胆囊管胆囊管 胰管胰管 胆囊胆囊LOGO胆汁排泄的机制胆汁排泄的机制l被动转运（被动转运（ passive transport） mannitol, sucrose, inulinl主动转运主动转运（active transport) penicillins，cardiac glycoside 特点：特点： 存在饱和现象；存在饱和现象； 能逆浓度梯度转运；能逆浓度梯度转运；属于同一转运系统的药物，相互间存在竞争性抑制属于同一转运系统的药物，相互间存在竞争性抑制受代谢抑制剂的抑制受代谢抑制剂的抑制LOG
19、O肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic cycleenterohepatic cycle）l定义：定义：胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中被重新胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中被重新吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。再分泌，直至最终从尿中排出的现象。 Numerous drugs undergo elimination via the bile in the unchanged or conjugated form. Drugs eliminated in the bile are av
20、ailable for absorption in the GI tract. 如胆汁排泄量多如胆汁排泄量多,药物体内停留时间明显延长药物体内停留时间明显延长LOGO肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic cycleenterohepatic cycle）l典型药物典型药物: :己烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马己烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等。西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等。 LOGO肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic cycleenterohepatic cycle）l双峰现象双峰现象( (double hump phenom
21、enon )：因肠肝循环可出现：因肠肝循环可出现第二个血浓高峰或尿排泄高峰。第二个血浓高峰或尿排泄高峰。 LOGO肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic cycleenterohepatic cycle）l胆汁引流法胆汁引流法目的：了解药物经肠肝循环被重吸收的大致量。目的：了解药物经肠肝循环被重吸收的大致量。方法：方法：A A 狗按狗按10mg/kg10mg/kg静脉投予静脉投予14C-14C-吲哚美辛，然后将吲哚美辛，然后将其胆汁直接引流入其胆汁直接引流入B B狗的十二指肠内，结果在引流狗的十二指肠内，结果在引流8h8h后，后，B B狗的胆汁中检出相当于投予狗的胆汁中检出相当于投予A
22、 A狗总量狗总量56%56%的放射活性，的放射活性，其血液中也存在明显的放射活性，故可认为吲哚美辛有其血液中也存在明显的放射活性，故可认为吲哚美辛有相当于投予剂量一半左右的药量可通过肠肝循环被重吸相当于投予剂量一半左右的药量可通过肠肝循环被重吸收。收。 LOGO影响胆汁排泄的因素影响胆汁排泄的因素lPhysiological Factors (bile yields, age, sex)lPhysicochemical Factors of drugmolecular weight Mw300，excreted from the bilechemcial constitution and po
23、larity certain polaritythree forms of elimination parent drug glycuronic acid conjugate (Mw 176) glutathion conjugate (Mw 300) LOGO第三节第三节 药物的其他排泄途径药物的其他排泄途径一、药物从乳汁排泄l药物转运的影响因素药物的浓度梯度药物的脂溶性血浆与乳汁的pH药物分子量大小药物药物母体血液母体血液乳汁乳汁婴儿婴儿LOGO二、药物从唾液排出（二、药物从唾液排出（Salivary excretion Salivary excretion ）l排泄方式：主动转运和被动转运l意义：唾液中药物与血浆中比值相对稳定，以药物唾液浓度代替血浆，作为体内药物浓度监测（therapeutic drug monitoring,TDM）的一种方法。 For some drugs, the saliva/free plasma ratio is fairly constant. Therefore drug concentrations in saliva could be a good indication of drug concentration in plasma.
