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1、“自由基和抗氧化剂在一些神经系统疾病的病因学和病理学中具有重要作用”脑组织对于自由基损伤缺乏足够的抗氧剂保护作用蛛网膜下腔出血、脑膜炎、脑水肿、老年性痴呆、帕金斯症、亨汀顿氏症(Huntingtons diseases)、多发性硬化，甚至精神分裂症，都应当注意自由基的损伤Holecek V, Racek J, Trefil L, Rokyta R. , Free radicals and antioxidants in cerebrospinal fluid in central nervous system diseases Cesk Fysiol. 2002 Aug;51(3):129-3
2、2 捷克捷克1脑水肿2氧自由基引起脑切片水分含量增加大鼠断头，用脑的皮质切片进行体外脑水肿实验发现，当在脑切片的培养液中加入一种外源性氧自由基产生剂黄嘌呤氧化酶时，脑组织过氧化物和水分含量均增加3自由基清除剂依达拉奉显著抑制严重颈内动脉梗塞患者的脑水肿，并且降低急性期死亡率严重颈内动脉梗塞患者，依达拉奉+甘油 n=30, 甘油组n=31治疗后2天，CT检查：梗死体积(P0.02)中线位移 (P0.02) 显著小于对照组治疗组出血性转变显著低于对照组(P0.03). 第5-7天：依达拉奉组梗死体积(P0.0001)中线位移 (P0.0001) 显著小于第2天的情况。14天内，治疗组死亡6个人死于
3、中风(20%) ，对照组14个人(45%) ，具有显著差异(P0.03).Toyoda K, Fujii K, Kamouchi M, Nakane H, Arihiro S, Okada Y, Ibayashi S, Iida M. Free radical scavenger, edaravone, in stroke with internal carotid artery occlusion. J Neurol Sci. 2004 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本日本5猫冷冻性脑损伤试验, Ortege (1972)在猫的冰冻性脑损伤中，应用一种自由基清除剂对苯二胺后，
4、脑水肿明显减轻：脑水肿的产生与自由基相关。7脑损伤患者脑脊液中抗坏血酸水平降低：自由基增加41名不同神经功能障碍患者的脑脊液的抗坏血酸分析18名没有明显神经功能异常的患者(背痛/坐骨神经痛)患者脑脊液的抗坏血酸浓度作为基准值，结果发现，下列三组患者脑脊液中抗坏血酸浓度显著降低：头部创伤患者颅内压增高(非感染性脑水肿)患者脑肿瘤患者可能的解释：抗坏血酸减少意味着自由基增加，消耗了抗氧化剂某些损伤(创伤、缺血或肿瘤)之后，自由基对中枢神经系统产生损伤Brau RH, Garcia-Castineiras S, Rifkinson N. Cerebrospinal fluid ascorbic ac
5、id levels in neurological disorders. Neurosurgery. 1984 Feb;14(2):142-6. 10脑损伤后立即形成自由基对象：脑损伤动物模型方法：在不同时间测量不同部位的MDA*浓度结果：脑前叶、顶叶、脑干浓度比假手术组分别高36.7%, 41.8%, 35.1% (p0.0001). 损伤后逐步增加，4小时达峰，然后逐步降低，24小时后与假手术组对比，仍然具有显著性损伤后立即产生MDA, 表明脑损伤迅速形成自由基。丙二醛(Malondialdehyde，MDA) 是脂质过氧化反应的分解产物 Hsiang JN, Wang JY, Ip SM
6、, Ng HK, Stadlin A, Yu AL, Poon WS. The time course and regional variations of lipid peroxidation after diffuse brain injury in rats. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(5):464-8. 香港香港11氧自由基是颅脑继发性损伤的主要因素方法：通过测量41名颅脑损伤患者的血浆TBA RS*水平观察其脂质过氧化物浓度结果：损伤后24小时，血浆脂质过氧化物明显增加，损伤程度越严重，血浆脂质过氧化物浓度越高，愈后越差在24-72小时内，死亡患
7、者血浆内脂质过氧化物浓度显著增加；而存活者的浓度相对平稳氧自由基增加颅脑损伤程度，也是颅脑继发性损伤的主要因素* TBA RS,Thiobarbituricacid- reactive substances，硫代巴比妥酸反应物质,为脂质过氧化作用的主要产物Liu JM The role of oxygen free radicals in craniocerebral injury, 中国外科杂志中国外科杂志. 1990 Jul;28(7):430-2, 447 我国我国, 二军大长海医院二军大长海医院12脑出血13脑出血后自由基反应增强，使脑出血后脑水肿的一个重要原因海马MDA(丙二醛)在脑
8、出血后明显升高，并随时间的延长而逐渐升高；海马MDA的升高早于水肿的产生自由基增高幅度越大，水肿越严重自由基升高的水平与水肿的程度保持一致14自由基清除剂降低tPA引起的出血高血压大鼠tPA引起出血模型：梗死后6小时使用tPA，24小时后引起脑出血。与未进行tPA治疗的大鼠相比，tPA显著增加出血量 (+85%)，但是，针对正常大鼠的类似研究显示，tPA引起的出血发生率和出血量都不显著高血压梗死模型大鼠缺血6小时后再灌注没有引起出血；联合使用tPA和再灌注则显著增加出血量对高血压大鼠模型，一组单独使用tPA，另一组使用tPA和自由基清除剂。结果，tPA引起的出血被自由基清除剂降低40%，梗塞症
9、状和神经功能缺损也降低。结论：高血压与tPA引起的出血密切相关tPA增强再灌注引起的出血自由基清除剂减轻与tPA引起的出血Asahi M, Asahi K, Wang X, Lo EH. Reduction of tissue plasminogen activator-induced hemorrhage and brain injury by free radical spin trapping after embolic focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab. 2000 Mar;20(3):452-7. 美国美
10、国15蛛网膜下腔出血后的血管痉挛期产生大量自由基和脂质过氧化物对象：蛛网膜下腔出血模型狗，n=20，对照组(非SAH模型)n=4；方法：4, 7, 10, 14或21天进行血管造影，每组4只。静脉注射水杨酸 (100 mg/kg)，用微型透析管对脑脊液分析2,3/2,5二羟基苯甲酸 (DHBA)，间接测量自由基变化。试验动物处死时，测量脑桥部分离的蛛网膜凝血和基底动脉丙二醛水平结果：蛛网膜下腔出血后4-14天产生明显的血管痉挛丙二醛浓度只在蛛网膜下腔出血后4天显著增加(p 0.0001)二羟基苯甲酸在蛛网膜下腔出血后4天显著增加 (p 0.05)基底动脉丙二醛水平和血管痉挛之间存在明显相关；脑
11、脊液二羟基苯甲酸水平与血管痉挛也存在明显相关Macdonald RL, Marton LS, Andrus PK, Hall ED, Johns L, Sajdak M Time course of production of hydroxyl free radical after subarachnoid hemorrhage in dogs. Life Sci. 2004 Jul 9;75(8):979-89 美国美国18自由基清除剂显著改善蛛网膜下腔出血动物的行为评分，显著降低血脑屏障通透性方法：蛛网膜下腔出血模型小鼠(n=10)，5分钟、6小时、12小时后给予生理盐水或者不同浓度的自由
12、基清除剂AVS。测量小鼠的行为。应用伊文氏蓝(Evans blue)染色法观察血脑屏障通透性。将其结果与假手术组比较。结果：自由基清除剂显著改善小鼠的平衡行为(p 0.01)显著降低血脑屏障通透性(p 0.01)治疗效果有剂量相关性治疗窗为蛛网膜下腔出血后6-12小时Imperatore C, Germano A, dAvella D, Tomasello F, Costa G. Effects of the radical scavenger AVS on behavioral and BBB changes after experimental subarachnoid hemorrhag
13、e. Life Sci. 2000 Jan 21;66(9):779-90 意大利意大利19脑梗死20缺血区再灌注后蛋白质氧化增加：缺血再灌注产生自由基3-N酪氨酸酪氨酸1/总酪氨酸总酪氨酸%假手术组假手术组缺血缺血2小时小时1.蛋白质氧化标志物2.N-甲基-L-精氨酸(L-NMMA)(NO生物合成抑制剂)缺血缺血2小时小时后灌注后灌注3小小时时L-NMMA2* +*P0,05 与非梗死相比 +P0,05 与缺血2小时后的缺血边缘区比较非缺血区缺血区核心缺血区边缘22急性脑梗死自由基增加：临床发现中风患者VA,VC,VE和类胡萝卜素的水平低于健康人1脑缺血2天之后，TBARS3显著增加21.L
14、in,1975;HumeR.,1982;ChangC-Y,1998;ElKossiMMH,ZakharyMM,20002.SharpeP.C.etal.,19943.TBARS,Thiobarbituricacid-reactivesubstances，硫代巴比妥酸反应物硫代巴比妥酸反应物质质,为脂质过氧化作用的主要产物。24大面积皮质梗死患者大面积皮质梗死患者(n=32)血浆胆固醇酯过血浆胆固醇酯过氧化物氧化物*显著增加，说显著增加，说明脑缺血后产生大量自明脑缺血后产生大量自由基，并且延迟由基，并且延迟1周以周以上上* 血浆胆固醇酯血浆胆固醇酯(cholesteryl ester hydro
15、peroxides, CEOOH)是脂质过氧化是脂质过氧化特异性标志特异性标志;年轻健康年轻健康人群中未检测到人群中未检测到CEOOHPolidori MC, Frei B, Cherubini A, Nelles G, Rordorf G, Keaney JF Jr, Schwamm L, Mecocci P, Koroshetz WJ, Beal MF. Increased plasma levels of lipid hydroperoxides in patients with ischemic stroke. Free Radic Biol Med. 1998 Sep;25(4-5)
16、:561-7急性脑梗死自由基增加：临床发现皮质梗死腔隙性梗死25自由基对脑缺血及再灌注的损伤：临床发现一些流行病学现实，饮食中或者血液中VC、VE和类胡萝卜素水平较低，中风危险性增加急性脑梗死的缺血容积和神经损伤程度与血浆抗氧化能力成反比1 图严重脑梗死患者SOD活性显著低于轻微患者21.LeinonenJ.S.etal.,20002.CherubiniA.etal.200028帕金森症拳王阿里，患有帕金森症教皇保罗2世(2002年，82岁)，患有帕金森症和关节炎31癫痫34脑炎38脑炎氧化应激通过白细胞和单核细胞吞噬作用抑制抗菌大量证据表明，过氧化物和氧化氮通过许多独立机制介导氧化损伤，产生
17、细胞毒性作用，包括：脂质过氧化物DNA损伤，激活抗多聚二磷酸核糖腺苷抗体 poly(ADP-ribose) 和聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶polymerase (PARP)。最近研究资料表明，脂质过氧化和PARP激活在与脑炎相关的并发症和脑损伤中具有重要作用Koedel U, Pfister HW. Oxidative stress in bacterial meningitis. Brain Pathol. 1999 Jan;9(1):57-67 德国德国39自由基损伤广泛参与神经系统疾病自由基损伤广泛参与神经系统疾病脑水肿，颅脑损伤，脑出血，蛛网膜下腔出血，脑梗死，帕金森症，癫痫，脑炎希望积极探索自由基清除剂在神经系统疾病中希望积极探索自由基清除剂在神经系统疾病中的临床应用的临床应用40
