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1、湿热灭菌与干热灭菌8/25/20241灭菌定义灭菌定义：系指物理或化学等方法杀灭系指物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。芽孢的手段。灭菌法：灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法和技术。致病微生物繁殖体和芽孢的方法和技术。 灭菌与灭菌法的定义8/25/20242n杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂地安孢，最大限度地提高药物制剂地安全性，保护制剂的稳定性，保证制全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。剂的临床疗效。 灭菌的目
2、的8/25/20243n干热灭菌法干热灭菌法n湿热灭菌法湿热灭菌法n过滤灭菌法过滤灭菌法n射线灭菌法射线灭菌法 灭菌方法分类8/25/20244n1.1 定义：系指在干燥环境中进行的灭菌定义：系指在干燥环境中进行的灭菌技技 术。术。 一、干热灭菌法定义8/25/20245一、干热灭菌法机理n干热灭菌干热灭菌与与湿热灭菌湿热灭菌的动力学特征相似，符合的动力学特征相似，符合“ 对数规则对数规则” ，但灭菌的机理却并不相同。，但灭菌的机理却并不相同。n干热灭菌为何需较高的温度？干热灭菌为何需较高的温度？n水份的影响：湿度低水份的影响：湿度低n机理不同：干热灭菌是使微生物氧化而不是使蛋机理不同：干热灭
3、菌是使微生物氧化而不是使蛋白质变性白质变性8/25/20246特点n干热灭菌的介质通常是热空气干热灭菌的介质通常是热空气n用对数规则描述微生物杀灭过程，准确性较用对数规则描述微生物杀灭过程，准确性较差差n温度高，温度高，200 以上，有可能到以上，有可能到320 n用于玻璃容器、手术器械等用于玻璃容器、手术器械等n无菌生产工艺中安瓿、西林瓶的灭菌和去热无菌生产工艺中安瓿、西林瓶的灭菌和去热源源8/25/20247n1.2 分类分类 ：n火焰灭菌法火焰灭菌法n干热空气灭菌法干热空气灭菌法一、干热灭菌法分类8/25/20248n1.2.1 火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧火焰灭菌法：系指用火焰直接灼
4、烧的方法。的方法。 特点：灭菌迅速、可靠、简便，适用于特点：灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质（如金属、玻璃、瓷器等）耐火焰材质（如金属、玻璃、瓷器等）的物品与用具的灭菌，一般不适合药品的物品与用具的灭菌，一般不适合药品的灭菌。的灭菌。8/25/20249n1.2.2 干热空气灭菌法：系指用高温干热干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。空气灭菌的方法。 特点特点：该法适用于耐高温金属、玻璃、：该法适用于耐高温金属、玻璃、等物品与用具的灭菌制品以及不允许湿等物品与用具的灭菌制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学
5、药品的射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适与橡胶、塑料及大部分药品灭菌，不适与橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。的灭菌。8/25/202410n1.3 注意注意 ：在干燥的状态下，由于热穿透力：在干燥的状态下，由于热穿透力较差，微生物耐热性较强，必须长时间受较差，微生物耐热性较强，必须长时间受高温的作用才能达到灭菌的目的。因此干高温的作用才能达到灭菌的目的。因此干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法要高。一般规定为法要高。一般规定为135145灭菌灭菌35小时小时;160-170灭菌灭菌24小时；小时；180-200灭菌灭菌0.5-1小时。小时。8/2
6、5/202411n2.1 定义：定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。实际上只要微生物处于达到水水的方法。实际上只要微生物处于达到水水蒸气平衡状态下的灭菌过程，都是湿热灭菌蒸气平衡状态下的灭菌过程，都是湿热灭菌. 二、湿热灭菌法定义8/25/202412n例：实验室给微生物取样瓶灭菌时通例：实验室给微生物取样瓶灭菌时通常加入常加入1ml水并密封。水并密封。n水分的存在有利于灭菌水分的存在有利于灭菌n蒸汽有利于蛋白质的变性和酶的失活，蒸汽有利于蛋白质的变性和酶的失活，从而杀灭细胞从而杀灭细胞8/25/202413湿热灭菌法特点n蒸汽热穿透性强蒸汽热
7、穿透性强n 灭菌效率高灭菌效率高n温度相对较低温度相对较低n灭菌时间相对短灭菌时间相对短n灭菌过程不产生任何化学物理污染灭菌过程不产生任何化学物理污染n灭菌设备控制参数少，运行稳定，方便管理药灭菌设备控制参数少，运行稳定，方便管理药物制剂生产过程中最常用的方法物制剂生产过程中最常用的方法8/25/202414n热压灭菌法热压灭菌法n流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法n煮沸灭菌法煮沸灭菌法n低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法二、湿热灭菌法分类8/25/202415n2.2.1 热压灭菌法：系指用高压饱和水热压灭菌法：系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。蒸气加热杀灭微生物的方法。特点特点：该法具有很强的
8、灭菌效果，灭该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等 二、湿热灭菌之热压灭菌法8/25/202416n在一般情况下，热压灭菌法所需的温度在一般情况下，热压灭菌法所需的温度（蒸汽表压）和时间的关系为：（蒸汽表压）和时间的关系为：115（67kPa）、）、30min; 121（97kPa）、）、20min; 126（139kPa）、）、15min。在特殊情况。在特殊情况下
9、，可以通过试验确认合适的灭菌温度下，可以通过试验确认合适的灭菌温度和时间。和时间。8/25/202417n湿热灭菌条件采用的程序多种，但必须保证湿热灭菌条件采用的程序多种，但必须保证物品灭菌后的物品灭菌后的SAL10-6。对热稳定的物品，。对热稳定的物品，可采用过度杀灭法，其可采用过度杀灭法，其SAL应应10-12。热敏感。热敏感产品的标准灭菌时间产品的标准灭菌时间F0可低于可低于8min，但应在，但应在生产全过程中，对产品中污染的微生物严加生产全过程中，对产品中污染的微生物严加监控，并采取各种措施防止耐热菌污染及降监控，并采取各种措施防止耐热菌污染及降低微生物污染水平，确保被灭菌产品达到无低
10、微生物污染水平，确保被灭菌产品达到无菌保证要求菌保证要求8/25/202418湿热灭菌工艺验证湿热灭菌工艺验证n进行热分布试验、热穿透试验和生物指示剂进行热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证试验。验证试验。n以确定灭菌柜空载及不同装载时腔室中的热以确定灭菌柜空载及不同装载时腔室中的热分布状况及可能存在的冷点；在空载条件下，分布状况及可能存在的冷点；在空载条件下，确认确认121时腔室各点的温度差值应时腔室各点的温度差值应1；n使用插入实际物品或模拟物品内的温度探头，使用插入实际物品或模拟物品内的温度探头，确认灭菌柜在不同装载时，最冷点物品的标确认灭菌柜在不同装载时，最冷点物品的标准灭菌时间（准
11、灭菌时间（F0）达到设定的标准；）达到设定的标准；n用生物指示剂进一步确认在不同装载时冷点用生物指示剂进一步确认在不同装载时冷点处的灭菌物品达到无菌保证水平。处的灭菌物品达到无菌保证水平。8/25/202419n2.2.2 流通蒸汽灭菌法：系指在常温流通蒸汽灭菌法：系指在常温下，采用下，采用100流通蒸汽加热杀灭微流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。生物的方法。n特点：该法适用于消毒及不耐高热制特点：该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠的灭菌法，灭菌时间通孢，是非可靠的灭菌法，灭菌时间通常为常为3060min。二、湿热灭菌法之流通蒸汽
12、灭菌法8/25/202420n2.2.3 煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。中加热灭菌的方法。 特点：该法灭菌效果较差，常用于注射器、特点：该法灭菌效果较差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时可加入适量注射针等器皿的消毒。必要时可加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚，的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚，以提高灭菌效果，煮沸时间通常为以提高灭菌效果，煮沸时间通常为3060min。二、湿热灭菌法之煮沸灭菌法8/25/202421n2.2.4 低温间歇灭菌法：系指将待灭物置低温间歇灭菌法：系指将待灭物置6080的水或流通蒸汽中加热的水或
13、流通蒸汽中加热60min，杀灭，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。有芽孢。 二、低温间歇灭菌法8/25/202422低温间歇灭菌法特点：n优点：该法适用于不耐高温、热敏感物优点：该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。料和制剂的灭菌。n缺点：费时、功效低、灭菌效果差，加缺点：费时、功效低、灭菌效果差，加入适量灭菌剂可提高灭菌效率。入适量灭菌剂可提高灭菌效率。8/25/202423 2.3.1 微生物
14、的种类和数量微生物的种类和数量:微生物的种类、微生物的种类、发育阶段、微生物的数量等。发育阶段、微生物的数量等。 2.3.2 蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。热压灭菌应采用饱和蒸蒸汽和过热蒸汽。热压灭菌应采用饱和蒸汽。汽。 二、影响湿热灭菌的因素8/25/202424二、影响湿热灭菌的因素2.3.3 药品性质和灭菌时间药品性质和灭菌时间:一般而言，灭菌温度愈高，时间愈长，一般而言，灭菌温度愈高，时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。因此，在设药品被破坏的可能性愈大。因此，在设计灭菌温度和时间时必须考虑药品的稳计灭菌温度和时间时必须考虑药品的稳定性。定
15、性。2.3.4 其他：介质其他：介质PH等等8/25/202425湿热灭菌工艺之一湿热灭菌工艺之一n美国美国FDA规定的残存概率法规定的残存概率法n灭菌过程灭菌过程8 F012分钟分钟n适用于热稳定性不很好的产品适用于热稳定性不很好的产品n通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌参数使产品无菌n无菌保证值不小于无菌保证值不小于68/25/202426湿热灭菌工艺之二湿热灭菌工艺之二n过度杀灭法过度杀灭法nF0不低于不低于12n热稳定性好的产品热稳定性好的产品n以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段手段n无菌保证值不小于无菌保证值不小于68/25/202427其它湿热灭菌工艺？其它湿热灭菌工艺？nF0值低于值低于8的灭菌工艺的灭菌工艺n热稳定性很差的产品热稳定性很差的产品n以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段的辅助手段n不计算不计算F0值，污染概率不大于值，污染概率不大于0.1%n除血液制品外，发达国家这类大容量注射剂几乎没除血液制品外，发达国家这类大容量注射剂几乎没有有n小容量注射剂也少见小容量注射剂也少见8/25/202428
