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1、病例对照研究病例对照研究（casecontrol study）第一节第一节 基基 本本 原原 理理一、概念n n确诊患某病的病人作为确诊患某病的病人作为病例组病例组，以不患该病个体作，以不患该病个体作为为对照组对照组，通过询问、实验室检查或复查病史等方，通过询问、实验室检查或复查病史等方法，收集既往各种可能危险因素的法，收集既往各种可能危险因素的暴露史暴露史，测量并，测量并比较两组中各危险因素的暴露比例，经统计学检验，比较两组中各危险因素的暴露比例，经统计学检验，若两组的差别有意义，可认为因素与疾病之间存在若两组的差别有意义，可认为因素与疾病之间存在统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的
2、统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索疾病病些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索疾病病因假说的目的因假说的目的 n n时间方向：果时间方向：果 因因 性质：回顾性性质：回顾性+bdb/(b+d)+ac a/(a+c)病例病例对照对照暴暴 露露疾疾 病病人人 数数调调 查查 方方 向向过去过去现在现在基基本本原原理理示示意意图图第二节 病例对照研究的类型n n一、病例对照不匹配一、病例对照不匹配n n二、病例对照匹配二、病例对照匹配n n三、病例对照的衍生类型三、
3、病例对照的衍生类型n n巢式病例对照研究 病例队列研究 n n病例交叉研究 单纯病例研究n n病例时间对照设计。匹配（匹配（matching）n n概念 ：对照在某些因素或特征上与病例 保持一致 n n目的：两组比较时排除匹配因素的干扰。n n种类 ：n n（1）频数匹配 n n（2）个体匹配 匹配的优缺点匹配的优缺点n n优点：优点：优点：优点： 提高研究效率提高研究效率 控制混杂因素的作用控制混杂因素的作用n n缺点：缺点：缺点：缺点： 费时，费力，增加了选择对照的难度。费时，费力，增加了选择对照的难度。 对已匹配的因素，不但无法分析其与疾病的对已匹配的因素，不但无法分析其与疾病的 关系，
4、而且使它与其他因素的交互作用也不关系，而且使它与其他因素的交互作用也不 能充分分析。能充分分析。 可导致匹配过头可导致匹配过头 n不应匹配的两种情况不应匹配的两种情况: 1.研究因素是疾病因果链中的中间变量 2.只与可疑病因有关而与疾病无关的因素巢式病例对照研究 (nested case-control study)基本原理基本原理n n首先进行队列研究，收集每个队列成员的暴露信息及有关的混杂资料，确认随访期内发生的每个病例，然后以队列中的病例为病例组，同时采用危险集抽样为每个病例选取同一队列内一定数量的对照，进行病例对照研究 n n特点：将队列研究和病例对照研究相结合n主要优点主要优点 ：n
5、 n病例与对照的暴露资料取自发病或死亡之前，病例与对照的暴露资料取自发病或死亡之前，暴露与疾病的时序关系清楚，没有回忆偏倚。暴露与疾病的时序关系清楚，没有回忆偏倚。n n可提高统计效率可提高统计效率n n病例组与对照组的可比性好，相当于内对照。病例组与对照组的可比性好，相当于内对照。n n观察期涉及整个暴露期，而一般的病例对照研观察期涉及整个暴露期，而一般的病例对照研究只取整个暴露期的一个横断面，所以提高了检究只取整个暴露期的一个横断面，所以提高了检验效率。验效率。 巢式病例对照研究举例巢式病例对照研究举例n n1.1.研究目的研究目的：不同的银屑病治疗方法与癌症不同的银屑病治疗方法与癌症 发
6、生的关系发生的关系 n n2.2.确定队列确定队列：将将19731973年年4 4月从芬兰医院出院记录月从芬兰医院出院记录处获得的处获得的56875687名银屑病人作为观察队列名银屑病人作为观察队列 n n3.3.确定观察期确定观察期：从从1973197319951995年共年共2222年年 n n4.4.资料收集资料收集 ：对研究队列内的每个成员都记录对研究队列内的每个成员都记录其一般情况其一般情况, ,银屑病的有关情况银屑病的有关情况( (发病过程、病情、发病过程、病情、治疗过程、治疗方法等治疗过程、治疗方法等) )及其他有用的信息及其他有用的信息 n n5.随访发现癌症病人随访发现癌症病
7、人：研究队列中自研究队列中自19731973年至年至19951995年共发生癌症病人年共发生癌症病人533533例例, ,有何杰金病、鳞状有何杰金病、鳞状细胞皮肤癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等细胞皮肤癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等n n6.用匹配的方法选择对照用匹配的方法选择对照：每当发生一个癌症每当发生一个癌症病人时病人时, ,即从该队列中选择几名同性别即从该队列中选择几名同性别, ,年龄相差年龄相差不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照 n n7.资料分析资料分析 ：PUVAPUVA光化学疗法治疗银屑病对发光化学疗法治疗银屑病对发生鳞状细胞皮肤癌的
8、生鳞状细胞皮肤癌的OR=6.5OR=6.5，P0.01P0.01。 用阿维用阿维A A酯与阿维酯与阿维A A治疗银屑病对发生鳞状细胞皮肤癌的治疗银屑病对发生鳞状细胞皮肤癌的OR=7.4OR=7.4，P0.05 P0.05 n n8.结论结论：银屑病的某些治疗方法与癌症发生有关 第三节 病例对照研究的实施病例对照研究的一般步骤病例对照研究的一般步骤n n1.提出假设n n2.制订研究计划n n3.收集资料n n4.资料的整理分析n n5.总结并提出研究报告病例对照研究的具体实施病例对照研究的具体实施 n n（一）提出假设（一）提出假设 根据所了解的疾病分布特征和已知的相关因素，并在广泛查阅相关文
9、献的基础上，提出研究假设。n n（二）根据研究目的，确定选择对（二）根据研究目的，确定选择对照的适宜形式照的适宜形式n n（三）病例与对照的来源与选择（三）病例与对照的来源与选择n n病例和对照的来源病例和对照的来源n n基本来源：基本来源：1.1.医院医院 2.2.社区社区n n病例的选择病例的选择 n n疾病诊断标准的规定：国际国内标准、自订标准疾病诊断标准的规定：国际国内标准、自订标准n n病例其他特征的规定：（年龄、性别、民族等）病例其他特征的规定：（年龄、性别、民族等）n n尽量采用新病例尽量采用新病例 n n对照的选择对照的选择 n n对照应当选自于产生病例的源人群（source
10、source populationpopulation），能代表产生病例的源人群 n n根据要解决的问题不同选取适宜的对照 n n对照不患有与所研究疾病有已知病因的疾病。例如：研究吸烟与肺癌的关系，不能以慢支病人作为对照。 n n（四）样本含量的估计（四）样本含量的估计n n 非匹配设计病例与对照数相等的估算非匹配设计病例与对照数相等的估算非匹配设计病例与对照数相等的估算非匹配设计病例与对照数相等的估算n n非匹配设计样本含量计算例子：非匹配设计样本含量计算例子：n n拟进行一项吸烟与肺癌关系的病例对照研究，估计吸烟者相对危险度为2.0，对照人群吸烟率 p0 约为20，设=0.05双侧 ，=0
11、.1，估计样本含量，代入公式得到n=232，即每组需要调查232人 n n1:1匹配设计的估算方法匹配设计的估算方法 m为结果不一致的对子数，需要的总对子数M为：n n配对设计样本含量计算例子：配对设计样本含量计算例子：n n研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设=0.05（双侧），=0.1，对照组暴露率0.3，估计RR=2，代入公式得到M=186n n（五）获取研究所需因素的信息（五）获取研究所需因素的信息n n1.变量的选定变量的选定 包括：感兴趣的研究因素、其他可疑因素、 可能混杂因素n n2.变量的规定变量的规定 变量的明确定义变量的明确定义n n3.变量的测量变量的测量n n（六）资
12、料的收集（六）资料的收集n n1.收集的方法收集的方法 n n询问调查对象填写问卷、查阅档案、采样化验、实地查看 n n2.质量控制质量控制 n n抽取部分样本复查，做一致性检验 （七）资料的整理（七）资料的整理n n原始资料核查、分组、归纳及编码输入计算机 （八）数据的分析（八）数据的分析n n1.描述性分析描述性分析 n n研究对象的一般特征 n n均衡性检验 2.统计学推断统计学推断 （1 1）不匹配不分层资料的分析）不匹配不分层资料的分析）不匹配不分层资料的分析）不匹配不分层资料的分析 n n将每个暴露因素可整理成四格表形式将每个暴露因素可整理成四格表形式 暴暴 露露 疾疾 病病 合合
13、 计计 病例病例 对照对照有有a ab ba+ba+b=n=n1 1 无无c cd dc+dc+d=n=n0 0 合合 计计a+ca+c=m=m1 1 b+db+d=m=m0 0 a+b+c+da+b+c+d=t =t n n做做 2 2 检验，检验病例组与对照组的暴露率检验，检验病例组与对照组的暴露率有无统计学显著性差异有无统计学显著性差异 n n计算暴露与疾病的联系强度计算暴露与疾病的联系强度OROR值值 n n计算OR的可信区间n nWoolfWoolf法：法：n n MiettnenMiettnen卡方值法卡方值法例子：例子：n n 口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心肌梗死（）与心
14、肌梗死（MIMI）关系的病）关系的病例对照研究例对照研究 暴暴 露露 疾疾 病病 合合 计计 病例病例 对照对照服服OCOC3939242463 63 未服未服OCOC114114154154268 268 合合 计计153 153 178 178 331 331 2=7.70，P0.5，说明层间同质性调整后调整后ORMH =2.79，2MH=11.79 ，P0.01 ORMH 95CI(1.555.01) n n（3）匹配资料的分析）匹配资料的分析n n频数匹配资料频数匹配资料 资料分析与非匹配资料相同资料分析与非匹配资料相同n n1:1配对资料的分析配对资料的分析 n n将配对资料整理成四
15、格表将配对资料整理成四格表 对照对照病例病例对子数对子数 有暴露史有暴露史无暴露史无暴露史有暴露史有暴露史 a ab ba+ba+b 无暴露史无暴露史 c cd dc+dc+d 对子数对子数 a+ca+c b+db+d t t 2检验作出统计推断自由度=1 当对子数b+c40 时，用校正公式 计算OR值 OR=c / bOR 值可信区间仍采用Miettnen公式 1:1匹配设计分析的例子：匹配设计分析的例子： 外源性雌激素与子宫内膜癌的外源性雌激素与子宫内膜癌的1:11:1匹配资料匹配资料对照对照病例病例对子数对子数 有暴露史有暴露史无暴露史无暴露史有暴露史有暴露史 27273 330 30
16、无暴露史无暴露史 29294 433 33 对子数对子数 56 56 7 7 63 63 分析结果： 2 =19.53，P0.005，OR=9.67 OR 95%CI （3.54-26.45 ) n其他分析指标其他分析指标 n n归因分值归因分值 AFe=(OR-1)/ORn n含义：在暴露人群中，有该暴露引起的发病占全部发病的比例。n n人群归因分值人群归因分值 AFp=Pe(OR-1)/1+Pe(OR-1)n n含义：表示该暴露引起的发病占人群中全部发病的比例，是一个具有公共卫生意义的指标 第四节 病例对照研究偏倚及控制n n1.入院率偏倚入院率偏倚 n n控制：随机选择研究对象、在多个医
17、院 选择对象n n现患病例新发病例偏倚现患病例新发病例偏倚 n n控制：选择新发病例做调查、或有可能做队列内病例对照研究 一、选择偏倚及控制一、选择偏倚及控制n n3.检出征候偏倚检出征候偏倚 控制：延长收集病例的时间，使其超过由早期 向中晚期发生的时间 n n4.时间效应偏倚时间效应偏倚 控制：采用敏感的诊断早期疾病的检查技术 或开展观察期充分长的纵向调查 二、信息偏倚及控制二、信息偏倚及控制n n1.回忆偏倚回忆偏倚 控制：选择不易被人们所遗忘的重要指标做调控制：选择不易被人们所遗忘的重要指标做调 查，重视问卷提问方式及调查技术查，重视问卷提问方式及调查技术 n n2.调查偏倚调查偏倚 控
18、制：控制： 采用客观指标，选择合适的研究对象采用客观指标，选择合适的研究对象 调查员培训调查员培训 质量控制质量控制 仪器、设备、试剂合乎要求，操作要规范仪器、设备、试剂合乎要求，操作要规范 三、混杂偏倚及控制三、混杂偏倚及控制 控制： 设计阶段：限制、匹配的方法 分析阶段：分层分析法、logistic回归 第五节 病例对照研究的优缺点（一）优点（一）优点n n1. 1. 适合于罕见病的病因研究适合于罕见病的病因研究n n2.2.快速、经济，易于组织实施。快速、经济，易于组织实施。n n3.3.适合于探索性的病因研究，可同时探讨多适合于探索性的病因研究，可同时探讨多个因素与疾病的关系。个因素与疾病的关系。n n4.4.可广泛应用于其他多个方面如：疫苗免疫可广泛应用于其他多个方面如：疫苗免疫学效果考核及爆发调查。学效果考核及爆发调查。（二）局限性n n1.不适合于研究人群暴露率很低的因素n n2.易于发生选择偏倚、回忆偏倚n n3.暴露与疾病的时间先后有时难以判断。
