结肠癌靶向治疗进展

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1、结肠癌靶向治疗的最新进展结肠癌靶向治疗的最新进展襄阳市中心医院襄阳市中心医院 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展3学习内容学习内容结肠癌概述结肠癌概述1结肠癌的治疗结肠癌的治疗2312学习内容学习内容结肠癌概述结肠癌概述1 1概概 述述 结肠癌概述结肠癌概述结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化道恶性肿瘤之一，在国内的一项流行病学数据显示，结肠癌的发病率已跃居所有恶性肿瘤第4位，病死率居第5位。右半结肠(RSC)和左半结肠 (LSC)有明显不同的组织学和分子生物学特征。 Buf iHJ A Col or ectal cancer :evidence for distinct genetic

2、 categories based on proximal or distall ocationAnn Intern Med,1990,113( 10) :779788概概 述述 RSCRSC和和LSCLSC差异差异左、右半结肠的胚胎来源不同，决定了其解剖结构的差异 ：右半结肠 ：右半结肠管径较大，管腔 壁较薄故而弹性好，主要内容物为小肠来源的水、电解质、粪便。左半结肠 ：左半结肠因肠道狭小且壁厚，大量吸收粪便中的水及电解质，故肠内容物成形且较干硬。概概 述述 RSCRSC和和LSCLSC差异差异临床 、病理特征 右半结肠癌 (RCC)多见于女性 ，年老患者，有更低的分化程度及 5年生存率 ，

3、恶性程度更高并常在脉管内见到癌栓 。常见症状如体重减轻 ，明显贫血或腹腔包块，就诊时肿瘤常已进展至相对晚期的阶段且并发症多见。左半结肠癌 (LCC)多见于年轻的男性患者，多以左下腹包块、大便 带血、急性肠梗阻为主，一般全身症状轻微，分化程度较高 。 RCC的病理类型一般分化程度较低，黏液腺样癌及脉管内癌栓比LCC更多，LCC多为分化较好的高中分化腺癌，预后较好。结肠癌常见的转移部位是腹膜、肝脏 、肺 。据相关研究 RCC更易腹膜内转移，LCC及直肠癌更易转移至肝脏 、肺 。概概 述述 RSCRSC和和LSCLSC差异差异可能的分子机制 左右结肠黏膜在流行病学、形态学 、分子特征等方面均有显著差

4、异。大部分结肠癌均为息肉一腺瘤一腺癌的发生发展过程， 这其中伴随大量的基因突变。主要机制是 CIN途径 、MIS途径及表观遗传学改变。CIN包括 p53、KRAS、BRAF等基因的改变，MIS包括错配基因 MLH1及相关调节基因的突变，表观遗传学主要涉及 CIMP、Micro RNAs等改变。学习内容学习内容结肠癌的治疗结肠癌的治疗2 2概概 述述 结肠癌的治疗结肠癌的治疗根治性手术切除 对于结肠癌首选是外科手术切除，术后一般能达到 60 80的 5年生存率。但对于期肝转移的患者 ，接受根治术后 5年生存率可达到 30。对于同时性肝转移患者 ，剩余肝脏面积 3 0，且 I期或 期手术在预后仍存

5、在争议。对于异时性肝转移，剩余肝脏面积50，可根治性切除或新辅助治疗 。在肝转移的患者中有 8 09 0无法获得根治性切除，这也为结肠癌的靶向治疗提供了契机。 概概 述述 结肠癌的治疗结肠癌的治疗 化学药物治疗FDA批准的药物：5-FU Xeloda CPT-11 L-OHPFDA批准的联合方案： IFL ( CPT-11+5FU推注/LV ) 一线治疗 FOLFRI (CPT-11+5FU输注/LV) 一线治疗 FOLFOX (L-OHP+5FU输注/LV) 一线和二线治疗概概 述述 结肠癌的治疗结肠癌的治疗分子靶向治疗 转移性结直肠癌被认为具有异质性，与结肠原发肿瘤具有不同的临床及分子机制

6、。分子靶向治疗被称为对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者的最后希望。研究表明对于期结肠癌积极治疗可以明显改善生存率，降低病死率，原发肿瘤位置对于靶向治疗效益的影响越来越 明显。 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展3学习内容学习内容3概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展靶向治疗三个水平：器官 细胞 分子(最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能 抑制转化 抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展 新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤增殖进展的分子通路lEGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway

7、inhibitors，表皮生长因子受体抑制剂)lVEGFR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors ，血管内皮生长因子受体抑制剂)lCOX-2 (cyclooxygenase 2，环氧化酶2抑制剂)l其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼转移酶抑制剂)、matrixmetalloprotein inhibitors (金属蛋白酶抑制剂)-临床上未证实概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展 Monoclonal antibodies targeting the epiderm

8、al growth factor receptor Antibody Type Origin Phase Cetuximab(C225) IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1 Humanised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II概概 述述 已上市治疗肿瘤的分子靶向药物已上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20 嵌合IgG1 B细胞淋巴瘤 1997.11Trastuz

9、umab Herceptin HER-2 人源IgG1 乳腺癌 1998.9Imatinib Gleevec Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 漫淋 2001.5 伊马替尼 格列卫 PDGF-R 胃肠道间质肿瘤 2002.2Alemtuzumab Campath CD52 人源IgG1 B细胞漫淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2003.5Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源人源IgG1 结直肠癌结直肠癌 200

10、4.2Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合嵌合IgG1 结直肠癌结直肠癌 2004.2Regorafenib Stivarga VEGFR 小分子化合物小分子化合物 晚期结直肠癌晚期结直肠癌 胃肠间质瘤胃肠间质瘤 肝细胞癌肝细胞癌美国FDA批准日期概概 述述 Cetuximab(C-225)嵌合性EGFR单克隆抗体 (IGg)，直接与EGFR的胞外部分结合II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用Cetuximab 单药或与CPT-11联合治疗曾含CPT- 11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效Cetuximab 对头颈癌和非小小细胞肺癌有效Cetuximab

11、 耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用 Cetuximab+CPT-11 EGFR表达阳性，表达阳性，CPT-11治疗失败治疗失败 二线治疗二线治疗概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展 Activity of cetuximab combined with irinotecan in third-line treatment(BOND study) Cetuximab/irinotecan Cetuximab P (95%CI) (95%CI)N 218 111PR(%) 22.9(17.5-29.1) 10.8(5.7-18.1) 0.0074D

12、C (%) 55.5(48.6-62.2) 32.4(23.9-42) 0.0001MTTP(m) 4.1 1.5 0.0001MOS(m) 8.6(7.9-9.6) 6.9(5.6-9.1) 0.48 The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC Irinotecan+cetuximab cetuximab N 121 57PR

13、19.2% 10.5%95%CI 13-17 4-22SD 26.7% 35.1%DC(PR+SD) 45.9% 45.6%MRD(m) 6.0 5.5MOS(m) 7.8 7.7 The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展 Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV in first-line treatmentAuther n Schedule OR(%) DC(%)Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48

14、.3 89.7 /5-Fu/LV(IFL)Lutz 21(19) Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7 /5-Fu/LV(AIO)Van Laethem 23(21) Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2 /5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecan withy bolus 5-Fu/LVThe 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004概概 述述 Bevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗）肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子 (VEGF) 是一个关键

15、的细胞因子血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标发展针对血管生成因子如VEGF 的药物抑制肿瘤的增长Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF)：VEGF单克隆抗体：通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab 识别VEGF受体1和受体2，干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用FDA已批准已批准Bevacizumab联合与联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结

16、肠癌靶向治疗进展概概 述述 疗疗 效效 IFL+ IFL+ 安慰剂 Bevacizumab PMST(m) 15.6 20.3 0.001 死亡危险率 0.661年SR(%) 63.4 74.3 0.001MPFS(m) 6.2 10.6 0.001进展危险率 0.54RR(%) 34.8 44.8 0.004 CR 2.2 3.7 PR 32.6 41.0MDR(m) 7.1 10.4 0.001复发危险率 0.62 IFL：CPT-11 +5-FU /CF概概 述述 疗疗 效效概概 述述 疗疗 效效概概 述述 毒副作用 IFL+ IFL+ 安慰剂 Bevacizumab (n=396) (

17、n=393) III,IV度毒性 74.0 84.9 住院 39.6 44.9 中断治疗 7.1 8.4 治疗相关死亡 2.8 2.6 60天内死亡 4.9 3.0 III,IV度白细胞减少 31.1 37.0 III,IV度腹泻 24.7 32.4 高血压：全部 8.3 22.4 III度 2.3 11.0 血栓 16.2 19.4 血栓性静脉炎 6.3 8.9 肺血栓 5.1 3.0 III,IV度出血 2.5 3.1 蛋白尿：全部 21.7 26.5 II度 5.8 3.1 III度 0.8 0.8 胃肠道穿孔 0.0 1.5 P0.01概概 述述 结肠癌靶向治疗进展 Activity

18、of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV Auther n Schedule OR MTTP MST (%) (m) (m)Kabbinavar et al 36 5-FU/LV 17 5.2 13.8(phase 2) 68 5-FU/LV+ 32 7.4 16.1 Bevacizumab and 21.5Kabbinavar et al 105 5-FU/LV 15 5.5 12.9(phase 3) 104 5-FU/LV+ 26 9.2 16.6 Bevacizumab (P=0.06)(P0 .001)(P0.001)概概 述述 结肠癌靶向治疗进展 B

19、evacizumab(Avastin) efficacy Bevacizumab IFL P (n=403) (n=412)RR(%) 45 35 0.003MTTP(m) 10.6 6.2 0.001MOS(m) 20.3 15.6 0.001 The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2004概概 述述 Copyright 2005 AlphaMed Press Survival benefit of bevacizumab plus first-line chemotherapy relative to other treatment strategies

20、 in patients with mCRC概概 述述 Regorafenib （瑞戈非尼）（瑞戈非尼）FDA批准，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗以及抗 VEGF、 EGFR 治疗（KRAS野生型）的转移性结直肠癌。CFDA批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊利替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受VEGF治疗、EGFR治疗（RAS野生型）的中国mCRC患者研究表明，无论患者是否用过靶向药，瑞戈非尼均能够显著延长生存，尚未接受过靶向药物的治疗效果更好概概 述述 CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国

21、、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1CORRECT&CONCUR：研究设计31CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南21. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629随机瑞戈非尼：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗纳入760例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼

22、单抗(如果为KRAS野生型)2:1随机主要终点：总体生存期次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，生活质量(QOL),PK,生物标志物主要终点：总体生存期次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，QOL，PK，生物标志物瑞戈非尼：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗2:1纳入200例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)概概 述述 CORRECT&CONCUR：

23、基线特征321.Grothey A, et al Lancet 2013;381:303312; 2.Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629ECOG PS，东部肿瘤协作组的绩效状况；EGFR，表皮生长因子受体; IQR，四分位数间距； VEGF，血管内皮生长因子。概概 述述 CORRECT&CONCUR：OS（主要终点）CONCUR研究随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰剂删失患者中位OS 8.8 vs 6.3个月HR 0.55 (95% CI 0.40-0.77)P=0.000

24、16随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰剂删失患者中位OS 6.4 vs 5.0个月HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究1.GrotheyA,etalLancet2013381:3033122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:61962933概概 述述 瑞戈非尼 160 mg安慰剂删失患者中位PFS 3.2 vs 1.7个月HR 0.31 (95% CI 0.22-0.44)P0.0001瑞戈非尼 160 mg安慰剂删失患者中位PFS 1.9 vs

25、 1.7个月 HR 0.49 (95% CI 0.42-0.58)P0.0001随机分组后时间(月)1007550250024681012141618无进展生存期(%)随机分组后时间(月)1007550250024681012141618无进展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要终点）1.GrotheyA,etalLancet2013381:3033122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619629概概 述述 既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF或者抗EGFR治疗)中位OS(月)瑞戈非尼(组(n=56): 9.7安

26、慰剂组(n=26):4.9HR(95%CI):0.31(0.190.53)既往接受过靶向治疗(接受抗VEGF或者抗EGFR治疗或者两种治疗都接受过)中位OS(月)瑞戈非尼(组(n=80): 7.4安慰剂组(n=42):6.7HR(95%CI):0.78(0.511.19)化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9.7个月意向治疗人群ECOG,美国东部肿瘤协作组.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:61929概概 述述 *非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同CORRECT研究: CR或PR或SD(患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析

27、)；CONCUR研究：CR 或PR或SD (随机分组后6周)。均根据RECIST v1.1进行定义CORRECT&CONCUR研究：DCR（次要终点）1.GrotheyA,etalLancet2013381:3033122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619629概概 述述 CORRECT & CONCUR：瑞戈非尼的总体安全性*During treatment or up to 30 days post treatment. Adverse events were graded using NCI-CTCAE version 3.0 (CORRECT) and ve

28、rsion 4.0 (CONCUR and CONSIGN). Safety analyses are based on 753 patients who initiated treatment. NCI-CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events.1. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303312; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619629; 3. Grothey A, et al. Pres

29、ented at: ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcelona, Spain; 4. Van Cutsem E, et al. Presented at: The ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcelona, Spain.治疗相关不良事件*1.GrotheyA,etalLancet2013381:3033122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619629

30、概概 述述 结肠癌靶向治疗进展结肠癌靶向治疗进展目前备受关注的程序性死忘受体 -1(PD-1 CD27 9)及其配体 PD-L1(PD-L1)的抑制剂那武单抗 (Nivolumab)和派姆单抗 (pembrolizumab）在NCT0206018研究中大多数患者中，Nivolumab和 Niv0lumah+ipilimumah方案耐受性良好，并在MSI -H表型 mCRC患者中表现可喜的临床活性和生存期。概概 述述 纳武单抗治疗转移性纳武单抗治疗转移性dMMR/MSI-H结直肠癌患者的结直肠癌患者的期临床试验期临床试验每两周接受一次3mg/kg剂量的纳武单抗单药治疗18岁以上，体力评分0-1分

31、，组织学确定的dMMR或MSI-H肠癌，且疾病处于转移或复发阶段，患者需至少接受过一次含氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂或伊立替康的治疗后出现疾病进展或不耐受（n=74）主要研究终点：客观缓解率（根据mRECIST标准），其中包括最佳缓解率，疗效维持时间及完全缓解率。次要研究终点：独立中心评估的客观缓解率探索性研究终点：纳武单抗的安全性及耐受性，研究者及独立中心评估的无进展生存期，总生存及与PD-L1的表达、纳武单抗疗效及生活质量改变的关联疾病进展，死亡、不可接受的毒副作用开放式、多中心、开放式、多中心、期临床研究期临床研究概概 述述 患者基线特征患者基线特征例数例数既往接受过三线甚至多线系统治疗7

32、0仅接受过辅助治疗而在转移阶段未接受过治疗4BRAF、KRAS野生型29（39%）BRAF突变12（16%）其他29概概 述述 本研究的中位无进展生存期为14.3个月，12月无进展生存率为50%，12月总生存率为73%，中位生存期未达到。概概 述述 检测方法：检测方法：检测肿瘤是否为MSI-H或dMMR，对于MSI-H，是使用PCR技术进行检测，而dMMR是通过免疫组化（IHC）来检测。如果有dMMR或MSI-H，可使用PD-1抑制剂。与结肠癌治疗相关的基因或蛋白：与结肠癌治疗相关的基因或蛋白：若RAS突变，则EGFR单抗治疗效果差或无效。建议检测KRAS和NRAS。 若BRAF V600E突变，则患者对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗无反应可能性大，预后差。 如果MMR及MSI有dMMR或MSI-H，可使用PD-1抑制剂。免疫治疗的使用免疫治疗的使用聆谢听谢