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1、联合西普乐联合西普乐治疗铜绿假单胞菌感染的最佳选择治疗铜绿假单胞菌感染的最佳选择目录目录铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染西普乐西普乐与氨基糖苷类比较与氨基糖苷类比较铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状临床常临床常见菌株见菌株耐药率高耐药率高生物膜生物膜死亡率高死亡率高铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌是院内最常见是院内最常见的分离菌株之的分离菌株之一一铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌对临床常见抗对临床常见抗菌药物耐药率菌药物耐药率高，且多重耐高，且多重耐药菌株逐年增药菌株逐年增加加铜绿假单胞菌铜
2、绿假单胞菌形成生物膜，形成生物膜，免受抗菌药物免受抗菌药物破坏，成为难破坏，成为难以治疗的多重以治疗的多重耐药菌株耐药菌株铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染所致患者感染所致患者死亡率高死亡率高铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第2位位汪复等。中国感染与化疗杂志。汪复等。中国感染与化疗杂志。2006;6:289-295 铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一临床常临床常见菌株见菌株革兰氏阴性革兰氏阴性菌菌检出率检出率(%) 铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯克雷伯菌属菌属不动杆不动杆菌属菌属嗜麦芽窄嗜麦芽窄食单胞菌食
3、单胞菌肠杆菌属肠杆菌属变形变形杆菌杆菌国内国内8所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离22774株细菌，其中革兰阴性菌占株细菌，其中革兰阴性菌占66.9%，革兰阳性菌占，革兰阳性菌占33.1%铜绿假单胞菌感染危险因素铜绿假单胞菌感染危险因素结构性肺病结构性肺病(如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛支气管炎等泛支气管炎等)应用糖皮质激素应用糖皮质激素(泼尼松泼尼松10mg/d)过去过去1个月中广谱抗生素应用个月中广谱抗生素应用7d营养不良营养不良外周血中性粒细胞计数外周血中性粒细胞计数5天天)大肠
4、埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(产产ESBL)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MSSAMRSA5天天多多重重耐耐药药病病原原体体敏感敏感菌株菌株ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:38841.临床常临床常见菌株见菌株肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样Strateva T et al.Journal of Medical Microbiology.2009;58:11331148.铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性铜
5、绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性导致临床治疗失败导致临床治疗失败外排泵外排泵 碳青霉烯，喹诺酮碳青霉烯，喹诺酮耐药耐药孔蛋白缺失孔蛋白缺失如如OprD缺失导致碳青霉缺失导致碳青霉烯类耐药烯类耐药产生水解酶：产生水解酶：1，氨基糖苷酶，氨基糖苷酶2， ESBL(超超 广广谱谱 beta-内内 酰酰 胺胺酶酶)3，碳青霉烯酶，碳青霉烯酶耐药率高耐药率高铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌耐耐药药率率(%)Mohnarin 20062007年度耐药性监测年度耐药性监测20062007年度全国年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布
6、情况及对各类抗菌家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性，共收集药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株株临床分离菌株胡云建等。中国抗生素杂志。胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646 耐药率高耐药率高亚胺培南亚胺培南头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶左氧氟左氧氟沙星沙星 头孢头孢吡肟吡肟环丙沙星环丙沙星铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌耐耐药药率率(%)2007年中国
7、年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测汪复等。中国感染与化疗杂志。汪复等。中国感染与化疗杂志。2008;8(5):325-333 耐药率高耐药率高2007年年1 12月收集各医院临床分离株共月收集各医院临床分离株共36 001株，其中革兰阳性菌占株，其中革兰阳性菌占34.3%，革兰阴性菌占，革兰阴性菌占65.7%。铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐药的对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐药的铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成群此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成群落，并分泌多糖类物质形成
8、生物膜，形成一落，并分泌多糖类物质形成生物膜，形成一道难以突破的屏障，显著增加其耐药性道难以突破的屏障，显著增加其耐药性生物膜生物膜生生物物膜膜(Biofilm)：细细菌菌为为适适应应恶恶劣劣环环境境而而采采取取的的一一种种生生长长方方式，由下列结构共同形成的膜样结构式，由下列结构共同形成的膜样结构由胞外多糖复合物由胞外多糖复合物(藻酸盐藻酸盐) 鞭毛鞭毛IV型菌毛型菌毛李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.生物膜生物膜铜绿假单胞菌形成生物膜铜绿假单胞菌形成生物膜生物膜的作用生物膜的作用含有较高浓度的降解酶含有较高浓度的降解酶在在生生物
9、物膜膜的的保保护护下下易易开开启启突突变变耐耐药药基基因因，成成为为难难以治疗的多重耐药菌以治疗的多重耐药菌1.李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192. 2. Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s.3. Davey ME et al. Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867.生物膜生物膜铜绿假单胞菌所致感染临床治疗失败率高铜绿假单胞菌所致感染临床治疗失败率高铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的死亡率的2倍倍铜绿假单胞菌组铜绿
10、假单胞菌组MRSA组组院内死亡率院内死亡率(%) Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16.死亡率高死亡率高P = 0.007P = 0.007铜绿假单胞菌是临床最常见的致病菌之一铜绿假单胞菌是临床最常见的致病菌之一居高不下的耐药率，是临床治疗铜绿感染失败的最直接原因居高不下的耐药率，是临床治疗铜绿感染失败的最直接原因多项耐药监测证实其对临床常用抗菌药物耐药率高多项耐药监测证实其对临床常用抗菌药物耐药率高多重耐药的铜绿假单胞菌逐年增加多重耐药的铜绿假单胞菌逐年增加铜绿假单胞菌形成生物膜，免受抗菌药物破坏，导致反复感铜绿假单胞菌形成生物膜，免受抗菌药物破坏，导致反
11、复感染，难以治愈，成为难以治疗的多重耐药菌染，难以治愈，成为难以治疗的多重耐药菌铜绿假单胞菌所致感染患者死亡率高铜绿假单胞菌所致感染患者死亡率高针对铜绿的多重耐药性，单药已经无针对铜绿的多重耐药性，单药已经无法满足临床的需求，必须选择联合治法满足临床的需求，必须选择联合治疗，提高成功率疗，提高成功率目录目录铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染西普乐西普乐与氨基糖苷类的比较与氨基糖苷类的比较联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率Safdar N et
12、 al.Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927联合用药组死亡率低于单药治疗组联合用药组死亡率低于单药治疗组10%-20%死亡率死亡率(%) TapperHilfMendelsonIgraKuikkameta荟萃分析评估联合用药能否降低荟萃分析评估联合用药能否降低G-菌感染患者的死亡率菌感染患者的死亡率联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;.36(3):737-44Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;.36(3):737-44
13、微生物清除率微生物清除率临床治愈率临床治愈率百分比百分比(%)天天住院时间住院时间联合用药提高微生物清除率及临床治愈率联合用药提高微生物清除率及临床治愈率联合用药显著降低患者住院时间，多达联合用药显著降低患者住院时间，多达56天天比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略针对铜绿假单胞菌的现状，为了满足当前针对铜绿假单胞菌的现状，为了满足当前临床的需求，需采取联合用药临床的需求，需采取联合用药联合用药不仅能够降低死亡率，提高临床联
14、合用药不仅能够降低死亡率，提高临床疗效，而且得到了权威指南的推荐疗效，而且得到了权威指南的推荐2005年年ATS指南推荐指南推荐联合用药对抗铜绿假单胞菌联合用药对抗铜绿假单胞菌有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171.388416联合用药联合用药-内酰胺类：内酰胺类：有抗假单胞菌作用的头孢菌素有抗假单胞菌作用的头孢菌素或或具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类或或-内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂具有抗假单胞菌作用的氟喹
15、诺酮类具有抗假单胞菌作用的氟喹诺酮类(环丙沙星环丙沙星)400mg q8h或或氨基糖苷类氨基糖苷类39版热病版热病指南推荐，指南推荐，铜绿假单胞菌严重感铜绿假单胞菌严重感染使用抗假单胞菌染使用抗假单胞菌-内酰胺类药物联合环内酰胺类药物联合环丙沙星丙沙星(西普乐西普乐) 或氨或氨基糖苷类基糖苷类Gilbert DN et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009Gilbert DN et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009指南中明确推荐了指南中明确推荐了-内酰胺类内酰胺类
16、联合环丙沙星，那么指南为什联合环丙沙星，那么指南为什么推荐其联合治疗呢？么推荐其联合治疗呢？目录目录铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染西普乐西普乐与氨基糖苷类比较与氨基糖苷类比较-内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿假单胞菌的优势治疗铜绿假单胞菌的优势 作用机制作用机制降低耐药降低耐药抗菌活性抗菌活性临床疗效临床疗效细胞壁细胞壁DNA 作用机制之间的完美组合作用机制之间的完美组合作用机制作用机制-内酰胺类内酰胺类环丙沙星环丙沙星“里外夹击里外夹击”：-内酰胺类阻止细胞
17、壁合成，西普乐内酰胺类阻止细胞壁合成，西普乐阻碍阻碍DNA复制及转录复制及转录汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐可有效降低铜绿假单可有效降低铜绿假单胞菌突变频率胞菌突变频率降低耐药降低耐药突变频率突变频率10-1210-1010-810-610-5突变频率降突变频率降低低100000倍倍单用单用：头孢吡肟头孢吡肟、亚胺培南亚胺培南、头孢他啶头孢他啶、哌、哌拉西林拉西林-他唑巴坦突变频率为：他唑巴坦突变频率为：10-6-10-9联合联合联合联合西普乐突变频率西普乐突变频率西普乐突变频率西普乐突变频率 2 相加：相加：1+1=2
18、 无关：无关：11+12 拮抗：拮抗：1+11杨启文等。中国实用内科杂志。杨启文等。中国实用内科杂志。2006;26(9):685-688联合西普乐联合西普乐抗铜绿假单胞菌能够获得相加及协同效应抗铜绿假单胞菌能够获得相加及协同效应 - -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效具有良好的临床疗效(1)临床疗效临床疗效临床治愈率临床治愈率(%) 美罗培南美罗培南+环丙沙星环丙沙星美罗培南美罗培南比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的效果比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的效果Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;.36(3):737
19、-44Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;.36(3):737-44美罗培南联合西普乐美罗培南联合西普乐，能够提高单用时的临床治愈率，能够提高单用时的临床治愈率- -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效具有良好的临床疗效(2)临床疗效临床疗效有效率有效率(%) 头孢他啶头孢他啶+环丙沙星环丙沙星头孢他啶头孢他啶对对48例医院获得性铜绿假单胞菌肺炎进行治疗，将患者随机分为实验组和对照组，例医院获得性铜绿假单胞菌肺炎进行治疗，将患者随机分为实验组和对照组，实验组给予头孢他啶与环丙沙星联合治疗，对照组仅给予头孢他啶，连续给药实验组给予头孢他啶与
20、环丙沙星联合治疗，对照组仅给予头孢他啶，连续给药10 d，观察治疗前后两组临床症状改善情况及给药后第，观察治疗前后两组临床症状改善情况及给药后第5 d和第和第10 d痰培养情况。痰培养情况。谢战忠等。实用预防医学。谢战忠等。实用预防医学。2008;15(5):1527-1528头孢他啶联合西普乐头孢他啶联合西普乐，能够提高头孢他啶单用时的有效率，能够提高头孢他啶单用时的有效率指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使用环丙沙星用环丙沙星(西普乐西普乐) 或氨基糖苷类联合或氨基糖苷类联合-内酰胺类药物内酰胺类药物与氨基糖苷类相比，西普乐与氨基糖苷类相比，西普乐是
21、否具有优势是否具有优势呢？呢？目录目录铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染西普乐西普乐与氨基糖苷类比较与氨基糖苷类比较安全性安全性生物膜生物膜组织穿透率组织穿透率西普乐西普乐优于优于氨基糖苷类氨基糖苷类西普乐西普乐能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜生物膜生物膜在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类药物药物(西普乐西普乐)来来阻止和破坏阻止和破坏生物膜的形成生物膜的形成1西普乐
22、西普乐对于生物膜的穿透率为对于生物膜的穿透率为90%，而阿米卡星仅为，而阿米卡星仅为59%2生物膜穿透率生物膜穿透率(%) 西普乐西普乐阿米卡星阿米卡星1、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。2005;25(12):929-9312、A. Abdi-Alia et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(3):196-200自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖苷类等对于铜绿的抗菌活性苷类等对于铜绿的抗菌活性 西普乐西普乐能够强效杀灭
23、生物膜内的细菌能够强效杀灭生物膜内的细菌显著降低显著降低2天天完全清除致病菌时间完全清除致病菌时间 西普乐西普乐仅需仅需1天就能天就能完全清除完全清除生物膜内的细菌生物膜内的细菌生物膜生物膜Lee MY et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60:782787西普乐西普乐阿米卡星阿米卡星治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药物、抗菌药物浓度及疗程，研究物、抗菌药物浓度及疗程，研究4种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活性种抗菌药物对于
24、铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活性西普乐西普乐组织浓度更高组织浓度更高确保达到有效的杀菌浓度确保达到有效的杀菌浓度组织穿透率组织穿透率氨基糖苷类在氨基糖苷类在多数组织中的浓度低于血药浓度多数组织中的浓度低于血药浓度1西普乐西普乐在人体多个组织，特别是呼吸道具有在人体多个组织，特别是呼吸道具有很高的组织浓度很高的组织浓度，确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度2西普乐西普乐组织穿透指数组织穿透指数肺泡巨噬细胞：肺泡巨噬细胞：10.6 支气管粘膜：支气管粘膜： 1.7 上皮细胞粘膜液：上皮细胞粘膜液：1.0 氨基糖苷组织穿透指数氨基糖苷组织穿透指数肺组织：肺组织：0.5
25、痰液、支气管分泌痰液、支气管分泌物：物： 0.21、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版2、 Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59组织浓度组织浓度/血浆浓度血浆浓度 西普乐西普乐具于良好的安全性及耐受性具于良好的安全性及耐受性安全性安全性西普乐西普乐静注后不良反应发生率仅为静注后不良反应发生率仅为5.5%，且大多轻微可很好耐受，且大多轻微可很好耐受不良反应发生率不良反应发生率Ball P et al. Drug Saf. 1995 ;13(6):343-58氨基糖苷类不良反应严重氨基糖苷类不良反应严重安全性安全性氨基苷
26、类可引起各种过敏反应和毒性反应，而最主要的毒性作用为对氨基苷类可引起各种过敏反应和毒性反应，而最主要的毒性作用为对肾脏和听力、前庭器官的毒性作用肾脏和听力、前庭器官的毒性作用39版热病版热病中明确指出：中明确指出：所有氨基糖苷类都有可能导致肾小管坏死和肾所有氨基糖苷类都有可能导致肾小管坏死和肾衰，耳蜗毒性致耳聋，前庭器官受损造成眩晕，衰，耳蜗毒性致耳聋，前庭器官受损造成眩晕，及罕见的神经肌肉阻滞及罕见的神经肌肉阻滞尚无办法消除氨基糖苷类的肾尚无办法消除氨基糖苷类的肾/耳毒性的风险耳毒性的风险汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版Gilbert DN et al.The
27、 Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009与氨基糖苷类相比，西普乐与氨基糖苷类相比，西普乐具有如下优势：具有如下优势：西普乐西普乐不仅能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜，并不仅能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜，并且能够有效的清除且能够有效的清除西普乐西普乐组织浓度更高，确保达到有效的杀菌浓度组织浓度更高，确保达到有效的杀菌浓度西普乐西普乐具于有更好的安全性及耐受性具于有更好的安全性及耐受性西普乐西普乐优于氨基糖苷类优于氨基糖苷类 成为联合治疗的最佳选择成为联合治疗的最佳选择西普乐西普乐用法用量：用法用量： 下呼吸道感染下呼吸道感染 400mg q12h西普乐半衰期为西普乐半衰期为4小时，一天两次给药能保证最小时，一天两次给药能保证最好的临床疗效。好的临床疗效。小结小结铜绿假单胞菌是最常见的院内感染致病菌，耐药率高，危铜绿假单胞菌是最常见的院内感染致病菌，耐药率高，危害严重害严重院内感染第院内感染第5天应经验性覆盖铜绿假单胞菌天应经验性覆盖铜绿假单胞菌 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐增加铜绿假单胞菌感染治疗成功率增加铜绿假单胞菌感染治疗成功率西普乐西普乐优于氨基糖苷类，成为联合治疗的最佳选择优于氨基糖苷类，成为联合治疗的最佳选择Thanks
