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1、第八章第八章杂环类药杂环类药物物的分析的分析药物分析812改第一节第一节吡啶类药物分析吡啶类药物分析一、基本结构与主要化学性质l1.结构：本类药物均有吡啶环吡啶异烟肼尼可刹米药物分析812改l2.性质：性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2,用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。药物分析812改（一）开环反应：适用于a,a未取代，b,为烷基或羧基取代的。1.戊烯二醛反应（kning反应）二、鉴别
2、试验二、鉴别试验药物分析812改2.2，4-二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）药物分析812改(二).酰肼基团的反应常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO31.还原反应：药物分析812改2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛黄色max=380nm药物分析812改l(四)分解分解产产物的反物的反应应与酸碱共热，以降解产物鉴别用红色石蕊试纸检查-变蓝(三三) 形成沉淀反应形成沉淀反应吡啶环与重金属盐类吡啶环与重金属盐类-金属配合物的沉淀金属配合物的沉淀尼可刹米尼可刹米+CuSO4+NH4SCN+CuSO4+NH4SCN草绿色配合物草绿色配合物二乙胺药
3、物分析812改三三.有关物质检查有关物质检查(一一)异烟肼中游离肼的检查异烟肼中游离肼的检查1.薄层色谱法薄层色谱法- -（对（对- -二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛+ +肼肼-成腙成腙- -显黄显黄色）色）2.比浊法比浊法-加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊(二二)尼可刹米中有关杂质检查尼可刹米中有关杂质检查-HLC-HLC(三三)硝苯地平中有关物质检查硝苯地平中有关物质检查-HPLC-HPLC 药物分析812改l第二节第二节喹啉类药物喹啉类药物l一一.基本结构与化学性质基本结构与化学性质lll化学性质:l1.碱性-脂环氮碱性强l2.旋光性l3.荧光特性-稀硫酸溶液中显蓝色荧
4、光硫酸奎宁、硫酸奎尼丁药物分析812改二.鉴别反应(一)绿奎宁反应-水溶液+溴+氨试液-显绿色(二)光谱特征-紫外，荧光，红外(三)无机酸盐-硫酸奎宁的硫酸根-特征反应三三.特殊杂质检查特殊杂质检查(一一)硫酸奎宁中杂质检查硫酸奎宁中杂质检查1.1.酸度酸度2.2.三氯甲烷三氯甲烷- -乙醇中不溶物质乙醇中不溶物质3.3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱-HLC(二二)氧氟沙星中特殊杂质反应氧氟沙星中特殊杂质反应-HPLC-HPLC药物分析812改第三节第三节 托烷类药物托烷类药物一一.基本结构与化学性质基本结构与化学性质莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱化学性
5、质1.水解性-酯基2.碱性-叔胺氮原子3.旋光性药物分析812改二.鉴别试验(一)托烷生物碱一般鉴别试验(二)氧化反应(三)沉淀反应(四)硫酸盐与溴化物反应三.氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查1.酸度-强酸弱碱盐2.易氧化物（杂质含不饱和双键使高锰酸钾褪色）3.其它生物碱-加氨试液不得发生浑浊药物分析812改l第三节第三节吩噻嗪类药物分析吩噻嗪类药物分析一、结构分析共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定药物分析812改l不同点：R，R取代基不同RR盐类药名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl盐
6、酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl盐酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl盐酸异丙嗪药物分析812改二、鉴别1、特征的紫外吸收：具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。2.显色反应：（1）（2）（可用于比色测定）氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2药物分析812改三.特殊杂质检查吩噻嗪类药物-有关物质检查-HLC主成份自身对照法控制限量药物分析812改l第五节第五节苯苯并并二氮杂卓类药物二氮杂卓类药物一.结构分析氯氮卓（1955年合成）地西泮（1959年合成）药物分析812改l共同点：共同点：
7、（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定；（2）UV吸收，用于含量测定；药物分析812改（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。药物分析812改二、鉴别二、鉴别(一)化学鉴别1.沉淀反应-有生物碱性质可与生物碱沉淀剂（碘化铋）作用2.芳伯胺基反应：氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应)3.硫酸荧光反应：本类药物加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。4.分解产物的反应-有机氯化物-氧瓶燃烧-氯化氢
8、-Cl-(二)紫外特征吸收和红外吸收光谱(三)薄层色谱法药物分析812改三.有关物质检查(一)氯氮卓中有关物质的检验1.HLC2.HPLC(二)三唑仑中有关物质检查GC药物分析812改l第第六六节节含量测定含量测定l一一、非水碱量法、非水碱量法在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。药物分析812改1测定方法供试品：适量溶剂：HAc，一般用量1030ml滴定剂：0.1mol/LHClO4指示剂：结晶紫做空白试验药物分析812改2讨论讨论适用范围Kb10-8有机碱盐。
9、Kb为10-810-10选冰醋酸作溶剂Kb为10-1010-12选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb10-12选醋酐作溶剂药物分析812改HA不同，对滴定反应的影响也不同。HAc中酸强度不相同HClO4HBrHClH2SO4HNO3其它弱酸有机弱碱的有机弱碱的盐的滴定盐的滴定置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.药物分析812改a.氢卤酸盐的测定氢卤酸盐的测定氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。排除方法： 加入过量的HgAc2/gHAc溶液b.硫酸盐的测定硫酸盐的测定（以硫酸奎宁的测定为例（以硫酸奎宁的测定为例）直接滴定法直接滴定法注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比
10、。药物分析812改两个N原子l喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱l喹核N，属于脂环族N，碱性较强药物分析812改l在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即l在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即药物分析812改l奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：药物分析812改滴定反应如下：+3HClO4+l用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13药物分析812改l用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：反应的摩尔比是11药物分析812改c.硝酸盐的测定硝酸盐的测定HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将
11、HNO3破坏分解后再进行测定。d.磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定药物分析812改终点指示方法终点指示方法最常用的指示剂是-结晶紫紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。药物分析812改二、氧化还原滴定法-铈量法原理：适当pH下，用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定开始时，吩噻嗪失去一个电子游离基（红色）等电点吩噻嗪失去2个电子无色，终点：红色无色条件：在硫酸性下药物分析812改优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可
12、用于制剂分析。药物分析812改三三比色法比色法(一一)、酸性染料比色法、酸性染料比色法 1原理原理在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。药物分析812改碱性药物酸性条件酸性染料有色离子对药物分析812改l溴麝香草酚蓝(BTB)lbromthymolbluelpH6.07.6（黄蓝）2常用酸性染料磺酞类指示剂药物分析812改l溴甲酚绿(BCG)lbromcre
13、solgreenlpH3.65.2（黄蓝）l溴酚蓝(BPB)lbromophenolbluelpH3.84.6（黄紫）药物分析812改l3主要条件主要条件l最主要条件是水相的pH。要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。药物分析812改pH（酸性）BH+，InBH+In-，有机溶剂提取的是HInpH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B药物分析812改l水相pH的选择方法：理论计算。实验求得。用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机
14、溶剂提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值。药物分析812改(二二)钯离子比色法：钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。药物分析812改讨论：讨论：（1）钯离子试剂：PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐.用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶解度小,样品量大时,产生沉淀.十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度大,吸收强度增大（约2倍）.（2）本法优点：氧化产物不干扰。药物分析812改l四、四、UV法：法：l(1)直接分光光度法：l(2)萃取后分光光度法-消除其他成分的干扰l(3)二阶导数分光光度
15、法：l(4)萃取-双波长分光光度法：药物分析812改直接分光光度法：直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249nm处测定。已知：盐酸异丙嗪百分吸光系数910优点：不需标准品缺点：仪器精密度要求高测定中注意问题：避光、防止氧化。药物分析812改l萃取-双波长分光光度法：-用于校正样品中氧化产物对测定影响氯丙嗪的最大吸收波长为254nm,其氧化产物在此波长也有吸收,同时在277nm处氧化产物也有吸收,且其吸收度与在254nm处吸收度相等,而氯丙嗪在此波长处无吸收.A=A254-A277药物分析812改五.气相色谱法六.高效液相色谱法药物分析812改药物分析812改
