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1、Zeyi Cao M.D卵巢癌的治疗现状和问题中华妇科肿瘤学分会中华妇科肿瘤学分会疑难病会诊中心中国宫颈癌防治工程清华大学第二附属医院妇产中心北京王府医院曹泽毅 13801081287Zeyi Cao M.D卵巢癌为妇女第5死亡原因，妇科肿瘤第一死亡原因，美国2007年发病21650/年 15520/年死亡。治愈率长期徘徊改善不大，5年率增加：1970年36%2002年45%（FIGO）无可应用的早期筛查方法，就诊时仅25%为I 或 II期， 75% IIIIV期 Zeyi Cao M.D世界范围统计资料 癌 新发 死亡 宫颈 470,000 230,000 49% 卵巢 190,000 11
2、4,000 60% 内膜 188,000 45,000 20% Zeyi Cao M.D我国卵巢癌患病率北京、上海、广州、沈阳等地七省、市调查43,563妇科恶性肿瘤,卵巢癌为第三位卵巢癌占2.4% 5.6%范嫏娣1984Zeyi Cao M.D 美国2008女性生殖系统肿瘤估计新发病例估计死亡病例总数： 78,490 28,490 36%宫颈癌： 11,070 3,870 35%内膜癌： 40,100 7,470 18%卵巢癌： 21,650 15,520 70%外阴癌： 3,460 870 24%阴道等： 2,210 760 34%Zeyi Cao M.D我国卵巢癌研究的现状基础研究很少创
3、新性不足，原创成果少，多为追踪性，简单重复临床研究很少新意循证医学中的高级别证据很少我国与国外先进国家存在较大差距Zeyi Cao M.D卵巢癌现状无成熟的早期诊断方法；美国集中研究早期基因诊断确诊时约75%已III-IV期,治疗后70%将复发；治疗方法：手术病理分期手术、再手术分期手术，肿瘤细胞 减灭术、术后化疗（紫杉醇+卡铂）主要问题：化疗耐药的预防和处理，保留功能中、晚期的治疗，复发的诊断和治疗 Zeyi Cao M.DHE4 人附睾分泌蛋白4 Human Epididymis Secretory Protein 4,1991年由Kirchhoff等从人的附睾中克隆出cDNA。与CA12
4、5相比敏感性和特异性更高HE4与CA125联合进行卵巢癌筛查，可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高 Zeyi Cao M.DCA125 或HE4 联合应用与临床一致性较高，为 83.8% (67/80)。 CA125 不符时, HE4符合率 23.5% (4/17).；HE4 不符时 CA125 符合率 31.6% (6/19). 联合 CA125 or HE4 临床符合率 83.8% (67/80). Zeyi Cao M.D卵巢癌的治疗现状主要治疗方法为手术+化疗（铂+泰）也可新辅助化疗后手术早期癌同样处理（少数除外）.手术是第一选择，主要手术治疗，手术后连续化疗，首次外科治疗极其重要 Z
5、eyi Cao M.D卵巢生殖细胞肿瘤曾经高度恶性，多为年轻女性，虽然细胞减灭手术，死亡率高现在发现化疗高度敏感，不管临床期别，可以细胞减灭术，但保留生育功能注意混合型生殖细胞肿瘤，仍然高死亡率Zeyi Cao M.D卵巢交界性肿瘤关键是病理医生的诊断准确性有无侵润、种植，决定是否化疗手术切除为主，可反复手术切除，效果好可保留功能Zeyi Cao M.D卵巢转移瘤Krukenberg 肿瘤重视检查消化道肿瘤和乳腺癌患者的卵巢手术为主，同时原发灶手术切除然后化疗Zeyi Cao M.D卵巢癌手术目的手术包括：1.取得组织学病理确诊证实2.估计肿瘤侵犯程度和范围，确定期别3. 最大限度，尽力全部切
6、除肿瘤是成功治疗的关键。4.残留癌要求的最大直径1cm，与生存率有关，如可能所有可见肿瘤必须切除。Zeyi Cao M.D5.诊断排除：腹膜来源、宫内膜、输卵管、消化道（krukenberg）6.手术应有有经验的妇瘤医师操作，因为要达到满意切除，取决于医生在手术中的经验和彻底大胆手术7.如果估计首次手术不可能理想或条件不能行彻底的外科手术，先化疗后再做第二次减灭术还可有效，但生存率不如首次满意的好Zeyi Cao M.D卵巢癌的手术要求1.手术病理分期2.细胞减灭术要求越来越高2cm1cm1cm3.探查并彻底清除盆腹腔病灶上腹腔、肝脾区，膈肌下病灶,肝脏，胰脏切除4.涉及肠道、泌尿系的切除吻合
7、再造。5.淋巴结清扫 盆腔腹主动脉旁肾血管一位有经验的妇科肿瘤医生手术和非妇瘤医生和一般医生手术生存期有明显差别 Zeyi Cao M.D卵巢癌不需/不能做细胞减灭手术1.卵巢完整，Ia期2.身体太弱不宜手术3.肿瘤太大不能切除，取活检先做新辅助化疗，如果化疗反应好，可尽快手术。Zeyi Cao M.D 细胞减灭术的有利之处1.消灭减小肿瘤癌灶，减少抗药癌珠2.减轻症状，提高生活质量3.去除免疫抑制，恢复免疫力满意减灭术最好1cm，估计不易准确，术后与术中的区别减灭术包括肠、脾、肝、胰或隔下非常广泛，必须由妇瘤医生队伍，有经验医师能对高达75%的病人做到满意切除。Zeyi Cao M.D手术满
8、意，必要时切除受累乙状结肠、直肠，但可能术后并发症。如其他部位有残留病灶，切除肠道就无价值除非有肠梗阻，否则只能姑息性手术。肝转移的肝部分切除可提高生存率1倍，但太广泛转移不能做。Zeyi Cao M.D不能达到满意切除的情况1.腹腔外或腹腔后肿瘤或巨大肿瘤2.膈腹膜面转移，现在已能切除3.肠转移4.肝、胰转移5.腹水6.大血管周围固定的淋巴7.全身状况差Zeyi Cao M.D治疗过程中重视保护免疫功能手术治疗的不足和过度治疗手术治疗的彻底性和安全性结合，尽可能减少损伤、出血在免疫功能低下的情况，任何治疗效果都很差，或者更促使恶化受过培训的妇科肿瘤医生的重要性Zeyi Cao M.D手术前要
9、预测做到满意减灭术很难1.标记物：CA125不太准确,HE4?2.影像：CT、MRI、PET可能有帮助3.诊断性腹腔镜Zeyi Cao M.D术前、后化疗以铂为基础的联合用药，3- 6 疗程。PAC被认为是第一方案，PC，PT阿霉素的心脏毒性作用，隐匿性脂质体阿霉素靶向抗肿瘤可以腹腔化疗、新辅助化疗、先期化疗、大剂量化疗、药物敏感选择。Zeyi Cao M.D卵巢癌手术后需化疗IaIb 分化差卵巢表面（+）或破裂腹水（+）II期以上I期无上述不良因素，可不化疗10%复发Zeyi Cao M.D卵巢癌的治疗效果1.上皮性卵巢癌总的生存率35-45-50% 2.生殖细胞性：手术+化疗 生存率90%
10、以上可保留生育功能3.性索间质：相同4.交界性：两种看法，总的预后好Zeyi Cao M.D5.仍然复发、未控多，取决于第一次铂化疗反应6.复发：敏感、耐药、顽固性、难治、困难，绝大多数无治治 愈希望，仅短期生存7.复发后治疗：手术、化疗、肠梗阻处理8.新治疗方法：靶向、基因、抗体 Zeyi Cao M.D10.如何预防复发？如何早期发现复发？11.CA125，HE4在早期发现复发中的作用？12.2nd look的应用和看法13.可否预防, 结婚 妊娠 哺乳 ,口服避孕药15.高危患者卵巢预防切除？16.卵巢癌治疗后可否激素替代治疗？Zeyi Cao M.D卵巢癌的复发卵巢上皮性癌各期在初治后
11、总复发率62%复发性卵巢癌是否选二线药主要看对一线药的反应确定复发癌为铂敏感或抗药性病例Zeyi Cao M.D复发的可能因素和预后临床期别和残留 （低危） I 10%复发 （高危）I- II： 20%复发 IIIIV 残留2cm： 60%-70% 残留2cm： 80%-85%Zeyi Cao M.D72例 复发 43% 1/3曾有CR（14%） 间隔5-12月 再次有效 27% CR5% 间隔13-24月 再次有效 33% CR11% 间隔大于24月 再次有效 59% CR22%用药Tax或CAP 效果45% 55% CAP稍好于Tax: 缓解16：9月 生存35：26月Zeyi Cao M
12、.D如何确定铂敏感或抗药性病例铂敏感性：对初次铂剂有效，且无病期6月“敏感性病人”可用铂有很高的反应效果有效期长短是最重要预测因素Zeyi Cao M.D抗药型：铂治疗时发展，治疗后6月内复发。耐药型只能用不交叉耐药的药物预测复发依靠临床和CA125 HE4（可早期发现）复发者不可能治愈，目的是姑息性，能长期缓解 极少 ，必须让病人和家属了解 Zeyi Cao M.D大剂量化疗干细胞治疗大剂量化疗干细胞：11死于100天内，7.4%死于合并症，其余的铂敏感无透明细胞的年无瘤12%，生存率35%。另一组，常规三疗程和一疗程大剂量干细胞，二者无瘤期和生存率无区别复发卵巢癌的治疗目的保守治疗，大剂量
13、化疗的毒性是不可能接受的不能证明大剂量化疗干细胞治疗优于标准化疗不能将该方法常规用于任何EOC期别Zeyi Cao M.DCA125升高是否立即治疗？有症状复发立即姑息化疗（二线）无症状复发（CA125升高）是否立即有争议至少是铂敏感，小复发灶才应用因为总的是姑息治疗，不提高生存率 “前瞻无症状”立即化疗者比有症状即开始，5年生存率无区别，前者要影响生活质量（1442例） 。Zeyi Cao M.D结 论复发者只凭CA125不能依据治疗，甚至病人感到不安也不要用，最好还是有症状出现才给以二线化疗。CA125HE4？Zeyi Cao M.D卵巢癌预后年龄：40岁 5年率65% 40岁 20%其他
14、预后差的：透明粘液癌 低分化 首次手术切除术技术差 没有铂类药物最初治疗 2cm残留或腹水（+）Zeyi Cao M.D存 在 问 题1.早期诊断2.筛查方法：CA125和B超、3.新的标记物 HE4+CA125更好4.如何选择一线化疗药物？敏感性？5.保留功能6.耐药的避免和处理7.妊娠期卵巢癌的处理8.扩大手术+化疗对机体免疫力的损害9.晚期、复发癌的处理 Zeyi Cao M.D复发卵巢癌的化疗铂敏感者（间隔6月）复发建议铂卡+T或卡铂+脂阿霉素或卡+吉西他滨。对复发铂耐药者，建议用单药不用联合药Zeyi Cao M.D关于 2nd LOOK2ndLOOK 无益于提高生存率。二探已不再用
15、，阴性也有50% 复发可用PET-CTZeyi Cao M.D新辅助化疗后手术新辅助化疗后手术有益，以铂为基础联合化疗，腹腔化疗有效Zeyi Cao M.D卵巢癌的激素替代疗法术后如果用雌、孕激素并不增复发或死亡的危险Zeyi Cao M.D妊娠合并卵巢癌妊娠合并卵巢癌 0.01% 妊娠癌第5位 平均33岁I 59% II5% III 26% IV10%诊断：无特殊，包块 急性腹痛B超：MRI、CT、CA125、AFP、CEA、hcG手术指证：第二段产期，10cm，囊实相间B超高度怀疑恶性Zeyi Cao M.D妊娠合并卵巢癌最好在第二期手术，发育完整、减少药物畸形，黄体胎盘形成，此期手术流产
16、少，所有功能性囊肿已不存在。妊娠4周内化疗无影响，412周时可影响特别代谢类药物，特别是联合用药，3月以后对胎儿影响多数妊娠包块为良性，如发现异常AFP，可能为生殖细胞肿瘤，外科探查必要，在二期10cm，囊实性（B超）要病理确定要考虑妇婴危险，家属意见 。除非近期分娩，应立即化疗，但等到其二期开始最好单药铂剂。Zeyi Cao M.D妊娠合并卵巢癌除非近期分娩，应立即化疗，但等到其二期开始最好单药铂剂。不要在即将分娩前三周化疗， 分娩后可联合PT 疗程也可腹腔化疗。Zeyi Cao M.D卵巢癌的生物治疗研究结果发现 (VEGF) 在上皮性卵巢癌中表达与不良预后相关。血管内皮生长因子VEGF-
17、Trap治疗铂类耐药的复发性卵巢上皮癌, 11%获得部分缓解 Zeyi Cao M.D生物治疗与化疗联合治疗耐药性卵巢癌多聚ADP（腺苷酸二磷酸）核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase,PARP）抑制剂 Olaparib （AZD2281）治疗BRCA基因缺陷卵巢癌的期临床研究血管靶向药物BIBF 1120作为复发性卵巢癌维持治疗的期随机对照临床研究 COMBRETASTATIN磷酸二钠盐（CA4P）协同TC方案治疗铂类耐药卵巢癌的期临床研究现在尚不成熟还需进一步临床论证 崔恒2009 Zeyi Cao M.D如原用TP再用仍好合并用药好于单药C（AUC4）+吉西他滨1
18、000mg/m2对复发后铂敏感的患者最好再用铂+ T，60%有效如对神经毒性大者可用吉西他滨卡铂大剂量和干细胞及腹腔大剂量疗法没有证据优于iv常规治疗Zeyi Cao M.D对铂抗药的可单独用T约有22-30%有效135-175mg/m2 3月一次，3或24小时滴注（前者神经毒性增加，但白细胞减少，大剂量250-175/腹化对复发癌无效肠梗阻再手术死亡率10%-15%，有效率40%再发生肠梗阻10-50%,仅14%可生存1年m2未见好处）Zeyi Cao M.D如果原铂剂无效可先用泰素（如果原先泰素未加入最初治疗）对铂和泰素无效的单药：脂质体阿霉素，5FU依托泊苷，etoposide,Topo
19、tecan这些都可首选作为对铂或泰素顽固抗药患者，这些药物节本相同，主要是副作用和方便给予。复发癌在少数-期可活年，但仅复发抗药可以无病生存Zeyi Cao M.DTamoxifen 因相对毒性小，可用于那些对毒性考虑多的病人吉西他滨，Vinorelbine 5FU, 异环磷酰胺，但所有副作用都大于TamoxifenAltretmaine Oxaliplatin 草酸铂作用较小可作为第或线药物。Bevacizumab 月治疗，第-线，但肠有梗阻手术或放射，小心穿孔。复发用超大剂量或腹腔（二线）反对应用Zeyi Cao M.D发生EOC的可能原因不清楚1.连续不停的排卵造成创伤，修复上皮时给以基
20、因变异的机会，可能造成细胞癌变，所以口服避孕药可保护2.过度促性腺激素分泌，提高雌激素浓度，导致上皮增生可能癌变3.不生育是主要危险因素，月经来早于12岁或晚绝经也危险，宫内避孕器也可4.卵巢癌治疗后可否激素替代治疗？ Zeyi Cao M.D 卵巢癌的预防结婚、生育、哺乳、避孕药、结扎、口服OCP 5年 20% 15年50% 停药后可保护30年 而且小剂量OCP（35mcg）更好，但多胎的EOC的可能，因为促性腺激素使每月多个排卵，。 注意异位症使EOC，粘液1.4% 浆液4.5% 内膜样19 % 透明细胞35.9%中有异位症 子宫异位症恶变率2.5%Zeyi Cao M.D预防性卵巢切除术
21、有家族史者（BRCA1、 BRCA2基因变异）可以作预防性切除或严格定期检查：一种预防方法，因为没有可以早期发现的方法，而且一旦发生卵巢癌死亡率高，。但预防性切除也不能避免腹膜癌发生！Zeyi Cao M.D子宫切除结扎至少减少EOC1/3结扎是BRCA的EOC 60%，如口服OCP加结扎更有保护作用：防止致癌物上行到腹腔，另外及影响卵巢血循环，哺乳可降低，吸烟饮食不详，咖啡在不用OCP或绝经后用替代时不利作用肥胖锻炼基因突变BRCA MSH-2 MSH-1 PMS122带有BRCA基因 仅16%危险：另报告 36-41%Zeyi Cao M.D 目前卵巢癌的预防卵巢癌的预防关键是有效筛查、早期诊断早期诊断寄希望于基因诊断目前要提高妇女对卵巢癌的防范意识提高临床医生，妇产科，外科对卵巢癌的防范意识和高度警惕性Zeyi Cao M.D让我们充满希望让我们充满希望迎接美好的明天迎接美好的明天清华大学第二附属（玉泉）医院妇产中心北京石景山路5号 100049曹泽毅 13801081287 010-57
