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1、非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗广东同江医院广东同江医院消化内科消化内科林海林海肿瘤外科血管NSAIDS风湿呼吸心内目前NSAIDs广泛用于临床广泛用于临床所涉及的学科所涉及的学科:消化神经让阿司匹林更广泛地服务于大众美国迈阿密大学 Hennekens教授NSAIDs广泛用于临床广泛用于临床但副作用大大限制了其使用但副作用大大限制了其使用Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应风 险效 益每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管事件的发生弊利 主要副作用主要副作用糜烂性食道炎、食道溃疡糜烂性食道炎
2、、食道溃疡糜烂性胃炎糜烂性胃炎:半数内镜下半数内镜下消化性溃疡消化性溃疡:10-25%上消化道出血上消化道出血:1-2%糜烂性食道炎及溃疡形成糜烂性食道炎及溃疡形成8 8糜烂性胃炎及溃疡形成糜烂性胃炎及溃疡形成9 9致致 病病 机机 制制NSAID对胃粘膜的损伤机制对胃粘膜的损伤机制局部作用局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内渗透到粘膜上皮细胞内系统作用系统作用:花生四烯酸前列腺素COX生理病理炎症12阿斯匹林NASID损害的局部作用胃内胃内pH2.5 非离子化非离子化NASID离子化离子化NASID 细胞能量代谢及离子转运抑制细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性细胞膜通透性 H反弥散反弥散黏膜
3、损害黏膜损害NSAID损害的系统作用 NASID 微血管损害微血管损害 COX1 前列腺素合成前列腺素合成 中性粒细胞黏附中性粒细胞黏附 黏液、表面磷脂黏液、表面磷脂 上皮修复上皮修复 HCO3分泌分泌 微血管缺血微血管缺血 胃黏膜血流量胃黏膜血流量 自由基增加自由基增加 黏膜损害黏膜损害NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤临床特点临床特点p内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛无症状或无痛 1536%以并发症起病以并发症起病 58%一项低剂量一项低剂量Aspirin无消化道症状无消化道症状志愿者内镜结志愿者内镜结果果发现糜烂或溃疡病变占发现糜烂或
4、溃疡病变占48%pPU以胃溃疡为多以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡潜在的致命性出血性溃疡NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素导致胃粘膜损伤高危因素高危因素高危因素危险增加危险增加(倍数倍数)年龄年龄65岁岁2.53.5高剂量高剂量/多种多种NSAID（NSAID+Aspirin）24同用抗凝药（同用抗凝药（warfarin）3同用激素同用激素2溃疡病史溃疡病史/近期出现溃疡并发症近期出现溃疡并发症10服用服用NSAID者增加者增加46倍胃肠道损伤的风险倍胃肠道损伤的风险NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险1.用药时间用药时间好发阶段：治疗最初的好发阶段：治疗最初的3个月个月1月内危险指数
5、月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性，且剂量依赖性1月危险指数月危险指数2.8长期使用长期使用 发生率增加发生率增加NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险2，剂型剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶肠溶AspirinAspirin片剂片剂剂型并不能改变其胃粘膜损害危险争议!剂量增加是否加重不良反应？NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险3，剂量剂量剂量与危险指数正相关剂量与危险指数正相关高剂量倍常规剂量，风险增加高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量低剂量Aspirin也可发生也可发生低剂量低剂量Aspirin的安全性的安全性？p观察观察903903例心血管疾病例心血管疾病
6、长期服用长期服用Aspirin患者患者p低剂量低剂量 7575225mg/d225mg/dp平均随访平均随访4545月月n上消化道出血住院上消化道出血住院41例例(4.5%)n危险因素危险因素有有PU或或UGI出血史出血史(RR 3.1)Aspirin剂量剂量100mg/d (RR 1.8)n安全因素安全因素同时服用抑酸药同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53Weil et al 1995Aspirin, alone or wit
7、h another NSAID, increases the risk of upper GI complicationsRelative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin + otherNSAIDs012345678NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险4.4.NSAIDNSAID药物种类药物种类 非选择性非选择性吲哚美辛吲哚美辛、布洛芬布洛芬、Aspirin有选择性有选择性美洛西康、尼美舒利美洛西康、尼美舒利高选择性高选择性 COX-2抑制剂昔
8、布类抑制剂昔布类非选择性非选择性NSAIDs发生发生GI损伤风险损伤风险药物药物相对风险相对风险（RRRR）吲哚美辛吲哚美辛2.25萘普生萘普生1.83双氯芬酸双氯芬酸1.73吡罗西康吡罗西康1.66布洛芬布洛芬1.43美洛西康美洛西康1.24Ann Rheum Dis 2004；637：59COX-2抑制剂抑制剂n随机对照临床试验荟萃分析随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞心肌梗塞、
9、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展潜在预防结肠腺瘤发展NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险5.Hp与与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）倍）根除根除Hp期望预防消化性溃疡复发期望预防消化性溃疡复发根除根除Hp对长期服用对长期服用NSAID者有益处，但不者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发足以预防其相关溃疡病复发怎样预防副作用？?患者一定要用吗？心内医生消化医生预防预防NSAIDs的副作用的副作用攻击因子攻击因子胃酸胃酸/胃蛋白酶胃蛋白酶幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染NSAID吸烟吸烟
10、防御因子防御因子 粘液粘液- -碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 粘膜屏障粘膜屏障 粘膜血流粘膜血流 前列腺素前列腺素 上皮细胞新生上皮细胞新生攻击因子增强攻击因子增强防御因子减弱防御因子减弱攻击因子增强攻击因子增强 + + 防御因子减弱防御因子减弱 格格言言无酸便无溃疡。无酸便无溃疡。无酸，无无酸，无Hp,便无溃疡。便无溃疡。NSAID溃疡溃疡消化性溃疡病因认识的演变消化性溃疡病因认识的演变胃酸在胃酸在NSAID引起的损伤起引起的损伤起主要作用主要作用因此控酸是治疗和防止因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应相关的胃肠道副反应的关键的关键有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关有效的酸控制对非甾体
11、类抗炎药相关的副作用的控制至关重要的副作用的控制至关重要1，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂3，根除HP4，COX2抑制剂替代NSAIDs常用抑酸药 H2-受体拮抗剂：H2RA（Histamine-2ReceptorAntagonists) 西米替丁、雷尼替丁西米替丁、雷尼替丁法莫替丁、尼扎替丁法莫替丁、尼扎替丁质子泵抑制剂： PPI（ProtonPumpInhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑奥美拉唑、兰嗦拉唑爱索镁拉唑爱索镁拉唑泮妥拉泮妥拉唑、拉贝拉唑唑、拉贝拉唑传统传统NSAIDsNSAIDs 和和COX-2COX-2抑制剂比较？抑制剂比较？传统传统NSAIDs
12、NSAIDs1.抗炎镇痛效果好抗炎镇痛效果好2.经济经济3.NSAIDs相关性相关性GI病病风险增加风险增加4.心血管事件降低心血管事件降低5.NSAIDs 对心血管有对心血管有保护作用保护作用 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂1.存在相关性存在相关性GI风险下风险下降降2.抗炎镇痛效果不如传抗炎镇痛效果不如传统统NSAIDs3.心血管事件风险增加心血管事件风险增加4.价格昂贵，用在高危价格昂贵，用在高危组组1,立即停用停用NSAID，常规剂量及疗程，常规剂量及疗程PPi2,情况不允许可换用特异性情况不允许可换用特异性COX2抑制剂抑制剂3,不能停用不能停用NSAID，常规选用，常规选用PP
13、i（H2R效果差）效果差）4,同时检测同时检测HP，并根除，并根除5,溃疡愈合后溃疡愈合后,如不能停用如不能停用NSAID，常规选用，常规选用PPi或米索前列醇或米索前列醇NSAID溃疡的预防溃疡的预防长期长期NSAID争议争议 PPI预防预防长期用长期用NSAID的溃疡高危人群；的溃疡高危人群；既往溃疡病史、既往溃疡病史、同时用抗凝药或激素同时用抗凝药或激素高龄或严重伴随病高龄或严重伴随病常规选用常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。已明确的:Seager & Hawkey 2001 1,非选择性非选择性:COX1，COX2抑制作用
14、抑制作用2,COX2选择性抑制剂选择性抑制剂:吡洛昔康等，但并未减低出血吡洛昔康等，但并未减低出血3,COX2特异性抑制剂特异性抑制剂:Celecoxib,Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用阿司匹林对心脑血管的预防作用主要为主要为COX1的抑制，不能被更安全的的抑制，不能被更安全的COX2选择性选择性抑制剂替代抑制剂替代NSAIDSNSAIDs致下消化道致下消化道粘膜损伤粘膜损伤心内医生重视心内医生重视不够！不够！消化医生重视消化医生重视不够！不够！NSAID常常常常可可以以导导致致下下消消化化道道的的溃溃疡疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。主要是由小
15、肠镜和大肠镜的检查发现。主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。常发生于右侧大肠常发生于右侧大肠NSAID对对大大肠肠有有利利有有弊弊，它它可可以以降降低低肠肠癌的发生率，促进结肠息肉萎缩癌的发生率，促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复。如果停用药物可以使溃疡修复。41例胶囊内镜研究，例胶囊内镜研究，21例例NSAID使用者小使用者小肠溃疡肠溃疡71；对照组；对照组10在在一一项项调调查查研研究究中中，15例例长长期期服服用用NSAID有有47患有小肠溃疡。患有小肠溃疡。在在一一项项大大于于700例例的的研研究究中中，有有8.4的的患患者者存在小肠溃疡（对照组存在小肠溃疡（对照组0.6p0.0
16、1）长期用药易发生长期用药易发生其机制不明：其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。氧化酶影响血小板的凝血机制。NSAIDsNSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体损伤线粒体细胞能量耗竭、大量自由基产生细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性破坏细胞间结构完整性肠道粘膜通透性增加肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损
17、黏膜屏障受损NSAIDs小肠粘膜损伤小肠粘膜损伤1.小肠溃疡小肠溃疡2.小肠出血小肠出血3.蛋白质丢失性肠病蛋白质丢失性肠病4.回肠吸收功能障碍、肠通透性升高回肠吸收功能障碍、肠通透性升高服用服用NSAIDsNSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤伤, , 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症, ,应注意是否存在应注意是否存在NSAIDsNSAIDs相关性肠病相关性肠病！预防预防:COX2抑制剂抑制剂英国英国:8076例使用例使用NSAIDs的患者随机双盲的患者随机双盲1年后下消出血年后下消出血消炎痛消炎痛:0.9%COX2抑制剂抑
18、制剂0.41%(ROFECOXIL ) NSAIDs相关性肠病的防治相关性肠病的防治n停用停用NSAIDs 症状和组织学改变可在几天内改善症状和组织学改变可在几天内改善n缺乏疗效确切药物和循证医学资料缺乏疗效确切药物和循证医学资料？水杨酸制剂水杨酸制剂 有一定效果有一定效果SASP、新型、新型5-ASA制剂制剂？皮质激素皮质激素？硫糖铝硫糖铝？抗菌素抗菌素 无治疗意义无治疗意义甲硝唑甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化抑制线粒体的氧化磷酸化NSAIDs相关性相关性GI病防治策略病防治策略评估潜在危险因素评估潜在危险因素心血管事件（心血管事件（CV）的高危人群？）的高危人群？NSAIDs相关性相关性GI病的高危人群？病的高危人群？严格用药适应证严格用药适应证是否需要服是否需要服NSAID？疗程？疗程？剂量？剂量？根据相关风险制定相对安全有效方案根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关降低相关GIGI并发症的风险并发症的风险谢谢！
