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1、中南大学药学院中南大学药学院 涂江华涂江华抗帕金森病药帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病, , , ,它与通常所说的震颤麻痹是一个病。它与通常所说的震颤麻痹是一个病。它与通常所说的震颤麻痹是一个病。它与通常所说的震颤麻痹是一个病。由英国医生兼地质学家由英国医生兼地质学家由英国医生兼地质学家由英国医生兼地质学家James ParkinsonJames ParkinsonJames ParkinsonJames Parkinson于于于于1817181718171817年首先在其经典著作年首先在其经典著作年首先在其经典著作年首先在其经典著作震颤麻痹论震颤麻痹论震颤麻痹论震颤麻痹论一一一一书中给于精辟
2、描述。他记载一些病人具有静书中给于精辟描述。他记载一些病人具有静书中给于精辟描述。他记载一些病人具有静书中给于精辟描述。他记载一些病人具有静止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由于各种并发症而死亡。于各种并发症而死亡。于各种并发症而死亡。于各种并发症而死亡。1868186818681868年法国医生年法国医生年法国医生年法国医生Ch
3、arcot JMCharcot JMCharcot JMCharcot JM又补充了一项重又补充了一项重又补充了一项重又补充了一项重要体征要体征要体征要体征- - - -肌强直，明确为一个独立的疾病。为肌强直，明确为一个独立的疾病。为肌强直，明确为一个独立的疾病。为肌强直，明确为一个独立的疾病。为纪念纪念纪念纪念ParkinsonParkinsonParkinsonParkinson，正式命名为，正式命名为，正式命名为，正式命名为帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直、临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直、临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直、临床上以静止性震颤
4、、运动迟缓、肌僵直、和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。 帕金森病帕金森病(Parkinson s disease, PD)又称震颤麻痹又称震颤麻痹(paralysis agitants)是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病经系统神经退行性疾病经系统神经退行性疾病经系统神经退行性疾病可分为可分为可分为可分为 原发性原发性原发性原发性 继发性继发性
5、继发性继发性（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）帕金森综合征帕金森综合征帕金森综合征帕金森综合征帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病：神经系统慢性进行性退变疾病帕金森病：神经系统慢性进行性退变疾病典型临床症状：典型临床症状：典型临床症状：典型临床症状：手足节律性抖动（静止震颤）手足节律性抖动（静止震颤）手足节律性抖动（静止震颤）手足节律性抖动（静止震颤）肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直运动迟缓运动迟缓运动迟缓运动迟缓姿势障碍姿势障碍姿势障碍姿势障碍 严
6、重者：认知障碍，记忆障碍严重者：认知障碍，记忆障碍严重者：认知障碍，记忆障碍严重者：认知障碍，记忆障碍晚晚晚晚 期：期：期：期： 全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量PD 病因学说病因学说兴奋性神经毒性学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说 多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说PDPDPDPD是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体内内内
7、内DADADADA的减少是由于黑质受损变性所致的减少是由于黑质受损变性所致的减少是由于黑质受损变性所致的减少是由于黑质受损变性所致多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说关键病因：关键病因：黑黑质质纹纹状状体体多多巴巴胺胺能能神神经经通通路路病病 变变 PDPD患者纹状体多巴胺量患者纹状体多巴胺量患者纹状体多巴胺量患者纹状体多巴胺量 DADA激动剂显著缓解激动剂显著缓解激动剂显著缓解激动剂显著缓解PDPD症状症状症状症状 DADA受体阻断药诱发受体阻断药诱发受体阻断药诱发受体阻断药诱发PDPD黑质纹状体多巴胺能神经通路黑质纹状体多巴胺能神经通路多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺（DADA）乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙
8、酰胆碱（AchAch）脊髓运动脊髓运动脊髓运动脊髓运动 神经元神经元神经元神经元抑抑抑抑制制制制兴兴兴兴奋奋奋奋正常时正常时PDPD患者患者抗抗 帕帕 金金 森森 病病 基基 本本 药药 物物拟多巴胺类药拟多巴胺类药拟多巴胺类药拟多巴胺类药中枢性胆碱受体阻断药中枢性胆碱受体阻断药中枢性胆碱受体阻断药中枢性胆碱受体阻断药多巴胺前体药多巴胺前体药多巴胺前体药多巴胺前体药代谢酶抑制药代谢酶抑制药代谢酶抑制药代谢酶抑制药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴卡比多巴、司来吉兰卡比多巴、司来
9、吉兰卡比多巴、司来吉兰卡比多巴、司来吉兰金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺溴隐亭溴隐亭溴隐亭溴隐亭苯海索苯海索苯海索苯海索 苯扎托品苯扎托品苯扎托品苯扎托品 治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态系统功能的平衡状态系统功能的平衡状态系统功能的平衡状态拟多巴胺类药拟多巴胺类药该类药物通过不同方式补充脑内该类药物通过不同方式补充脑内DA或直接激动纹状体或直接激动纹状体DA受体，增强受体，增强多多巴胺能神经系统功能的作用巴胺能神经系统功能的作用多巴胺合成和代谢多巴胺合成和
10、代谢TyrosineTyrosine：酪胺酸酪胺酸酪胺酸酪胺酸Tyrosine hydroxylaseTyrosine hydroxylase：酪胺酸羟化酶酪胺酸羟化酶酪胺酸羟化酶酪胺酸羟化酶DOPADOPA：多巴多巴多巴多巴Aromatic L-amino acid Aromatic L-amino acid decarboxylase (AAD)decarboxylase (AAD)： 芳香氨基酸脱羧酶芳香氨基酸脱羧酶芳香氨基酸脱羧酶芳香氨基酸脱羧酶DOPACDOPAC： 3,4-3,4-二羟基苯乙酸二羟基苯乙酸二羟基苯乙酸二羟基苯乙酸3 3MTMT：3-3-氧甲基酪胺氧甲基酪胺氧甲基酪胺
11、氧甲基酪胺HVAHVA：高香草酸高香草酸高香草酸高香草酸MAOMAOCOMTCOMT多巴胺合成和代谢多巴胺合成和代谢 酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴多巴(L-dopa)(L-dopa)多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺多多多多巴巴巴巴脱脱脱脱羧羧羧羧酶酶酶酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺 羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶，二羟苯乙酸二羟苯乙酸二羟苯乙酸二羟苯乙酸高香草酸高香草酸高香草酸高香草酸拟多巴胺类药拟多巴胺类药多巴胺前体药多巴胺前体药多巴胺前体药多巴胺前体药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药MAOMAO和和和和COMTCOMT抑
12、制抑制抑制抑制药药药药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药左旋多巴左旋多巴(Levodopa,L-dopa)药理作用药理作用药理作用药理作用体内过程体内过程体内过程体内过程临床用途临床用途临床用途临床用途不良反应不良反应不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用药理作用药理作用机制机制机制机制: : 在脑内转变成在脑内转变成在脑内转变成在脑内转变成DA,DA,补充了纹状体中补充了纹状体中补充了纹状体中补充了纹状体中DADA的不足的不足的不足的不足, ,抑制胆碱能神经元的功能抑制胆碱能神经元
13、的功能抑制胆碱能神经元的功能抑制胆碱能神经元的功能抗震颤麻痹作用抗震颤麻痹作用 DA DA不易通过血脑屏障进入脑不易通过血脑屏障进入脑不易通过血脑屏障进入脑不易通过血脑屏障进入脑, ,服用服用服用服用DADA不具不具不具不具有抗帕金森病作用有抗帕金森病作用有抗帕金森病作用有抗帕金森病作用 L-dopaDA多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶体内过程体内过程口服，吸收部位：小肠主动转运（芳口服，吸收部位：小肠主动转运（芳口服，吸收部位：小肠主动转运（芳口服，吸收部位：小肠主动转运（芳香氨基酸）香氨基酸）香氨基酸）香氨基酸）影响吸收的因素：影响吸收的因素：影响吸收的因素：影响吸收的因素：F胃排
14、空率胃排空率胃排空率胃排空率F胃液胃液胃液胃液pHpH值值值值F食物的性质食物的性质食物的性质食物的性质胃排空延缓胃排空延缓胃排空延缓胃排空延缓pH pH 高蛋白饮食高蛋白饮食高蛋白饮食高蛋白饮食吸收吸收吸收吸收 体内过程体内过程体内过程体内过程 在外周组织产生的在外周组织产生的在外周组织产生的在外周组织产生的DADA不能通过血脑屏障不能通过血脑屏障不能通过血脑屏障不能通过血脑屏障, ,只在只在只在只在外周发生作用外周发生作用外周发生作用外周发生作用, ,引起不良反应引起不良反应引起不良反应引起不良反应 同时服用同时服用同时服用同时服用外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶
15、抑制剂, ,可使进入脑可使进入脑可使进入脑可使进入脑内的左旋多巴增多内的左旋多巴增多内的左旋多巴增多内的左旋多巴增多, ,又减少不良反应又减少不良反应又减少不良反应又减少不良反应左旋多巴生成的多巴胺由左旋多巴生成的多巴胺由左旋多巴生成的多巴胺由左旋多巴生成的多巴胺由MAOMAO和和和和COMTCOMT代谢代谢代谢代谢, , 然后由肾排泄然后由肾排泄然后由肾排泄然后由肾排泄临床用途临床用途用药后用药后用药后用药后2-32-3周开始生效，周开始生效，周开始生效，周开始生效，1-61-6个月达最大疗效个月达最大疗效个月达最大疗效个月达最大疗效；对改善肌僵直及运动困难疗效好，对缓解肌肉震对改善肌僵直及
16、运动困难疗效好，对缓解肌肉震对改善肌僵直及运动困难疗效好，对缓解肌肉震对改善肌僵直及运动困难疗效好，对缓解肌肉震 颤效果差；颤效果差；颤效果差；颤效果差；对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。治疗帕金森病治疗帕金森病治疗治疗其他原因引起的帕金森综合征其他原因引起的帕金森综合征对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效明显改善症状，延缓病情的发展明显改善症状，延缓病情的发展明显改善症状，延缓病情的发
17、展明显改善症状，延缓病情的发展疗效与用量、疗效与用量、疗程有关疗程有关疗程越长，疗程越长，疗效越好疗效越好PDPD患患者者服服用用患患者者服服用用L-dopaL-dopa生生命命延延长长生生命命延延长长时时间间约约时时间间约约2020年年，未未服服用用者者年年，未未服服用用者者1010年年年年临床用途临床用途不良反应不良反应主要原因主要原因：外周外周L-dopa脱羧导致大量脱羧导致大量DA的堆积的堆积F精神障碍精神障碍精神障碍精神障碍F胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应F心血管反应心血管反应心血管反应心血管反应F不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动早期反应早期反应:不
18、良反应不良反应F胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐（：厌食、恶心、呕吐（：厌食、恶心、呕吐（：厌食、恶心、呕吐（DADA刺激延刺激延刺激延刺激延 髓催吐化学感受区）髓催吐化学感受区）髓催吐化学感受区）髓催吐化学感受区）F心血管反应心血管反应心血管反应心血管反应：体位性低血压，眩晕或昏厥（原：体位性低血压，眩晕或昏厥（原：体位性低血压，眩晕或昏厥（原：体位性低血压，眩晕或昏厥（原因：因：因：因：DADA扩张外周血管）；心律失常（扩张外周血管）；心律失常（扩张外周血管）；心律失常（扩张外周血管）；心律失常（ DA DA 兴奋兴奋兴奋兴奋 受体）受体）受体）受体）长期反应长期
19、反应：不良反应不良反应F不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动：吐舌、咀嚼、吐舌、咀嚼、吐舌、咀嚼、吐舌、咀嚼、做怪相和坐立不安等。做怪相和坐立不安等。做怪相和坐立不安等。做怪相和坐立不安等。与用量和疗程密切相关：与用量和疗程密切相关：与用量和疗程密切相关：与用量和疗程密切相关： 半年，半年，半年，半年，5050 22年，年，年，年， 8080原因：原因：原因：原因：过多激活过多激活过多激活过多激活DADA受体受体受体受体 左旋千金藤定碱左旋千金藤定碱左旋千金藤定碱左旋千金藤定碱F开关现象开关现象开关现象开关现象患者运动障碍及僵直症状突然恶化患者运动障碍及僵直症状突然恶化患者
20、运动障碍及僵直症状突然恶化患者运动障碍及僵直症状突然恶化活动正常活动正常活动正常活动正常/ /几近正常几近正常几近正常几近正常 强直不动，全身运动不能强直不动，全身运动不能强直不动，全身运动不能强直不动，全身运动不能 （交替出现（交替出现（交替出现（交替出现 疗程疗程疗程疗程22年，发生率达年，发生率达年，发生率达年，发生率达4040不良反应不良反应改进给药方法改进给药方法改进给药方法改进给药方法L-dopa/ADCCL-dopa/ADCC抑制药缓释剂抑制药缓释剂抑制药缓释剂抑制药缓释剂DADA受体激动药受体激动药受体激动药受体激动药L-dopa/ MAOL-dopa/ MAO抑制药抑制药抑制
21、药抑制药应对措施应对措施应对措施应对措施：F精神障碍精神障碍不良反应不良反应发生率约发生率约10-15，幻听、幻视、失眠多梦，幻听、幻视、失眠多梦严重者出现精神错乱。严重者出现精神错乱。原因：原因：DA作用于大脑边缘叶有关作用于大脑边缘叶有关非经典安定药：非经典安定药：氯氮平氯氮平治疗治疗 FVit B6 不良反应不良反应 F吩噻嗪类吩噻嗪类疗效疗效 F利血平利血平疗效疗效 F外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶抑制剂抑制剂 疗效疗效 F非选择性非选择性MAOI苯乙肼苯乙肼 不良反应不良反应不良反应不良反应 药物相互作用药物相互作用F抑制抑制抑制抑制L-dopaL-dopa外周脱羧，外周脱羧，外周脱羧
22、，外周脱羧， 进入进入进入进入CNSCNS的含量的含量的含量的含量外周多巴脱羧酶抑制剂外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴卡比多巴 (carbidopa) 苄丝肼苄丝肼(benserazide)F心宁美心宁美-卡比多巴：卡比多巴：L-dopa 1：10F美多巴美多巴- 苄丝肼苄丝肼：L-dopaL-dopa 1：4F配方配方卡比多巴卡比多巴 (carbidopa) 苄丝肼苄丝肼(benserazide)司来吉兰司来吉兰 (selegiline)F 选择性抑制选择性抑制MAO-B型型， 黑质纹状黑质纹状体的体的DA降解降解消除长期使用消除长期使用L-dopa所致开关现象所致开关现象F 抗氧化剂：抗氧化剂
23、：DATATOP方案方案与维生素与维生素E联合应用治疗联合应用治疗PD硝替卡朋硝替卡朋 (nitecapone)可减少可减少可减少可减少L-dopaL-dopa的降解和减少的降解和减少的降解和减少的降解和减少COMTCOMT代谢途代谢途代谢途代谢途径产物径产物径产物径产物3-O-3-O-甲基多巴对甲基多巴对甲基多巴对甲基多巴对L-dopaL-dopa转运入脑的转运入脑的转运入脑的转运入脑的竞争性抑制作用竞争性抑制作用竞争性抑制作用竞争性抑制作用可增加可增加可增加可增加L-dopaL-dopa的生物利用度和提高纹状体的生物利用度和提高纹状体的生物利用度和提高纹状体的生物利用度和提高纹状体中中中中
24、L-dopaL-dopa、DADA浓度。浓度。浓度。浓度。FCOMT抑制剂抑制剂金刚烷胺金刚烷胺 (amatadine)F DADA的释放，的释放，的释放，的释放，()再摄取再摄取再摄取再摄取F直接激动直接激动直接激动直接激动DA-RDA-RF较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用F 起效快，数天可达最大疗效起效快，数天可达最大疗效起效快，数天可达最大疗效起效快，数天可达最大疗效作用机理作用机理溴隐亭溴隐亭 (bromocriptine)v治疗帕金森病：治疗帕金森病：治疗帕金森病：治疗帕金森病：不能耐受左旋多不能耐受左旋多不能耐受左旋多不能耐受左旋多 巴的患者巴的患者
25、巴的患者巴的患者v溢乳闭经综合征溢乳闭经综合征溢乳闭经综合征溢乳闭经综合征v肢端肥大症肢端肥大症肢端肥大症肢端肥大症F 激动黑质激动黑质激动黑质激动黑质- -纹状体通路纹状体通路纹状体通路纹状体通路DADA受体受体受体受体F激动结节激动结节激动结节激动结节- -漏斗部漏斗部漏斗部漏斗部DADA受体受体受体受体 催乳素催乳素催乳素催乳素 生长激素生长激素生长激素生长激素 作用机制作用机制临床应用临床应用D2培高利特培高利特(pergolide)F 长期应用左旋多巴疗效减退的长期应用左旋多巴疗效减退的PD患者患者F 激动激动激动激动DADA受体，受体，受体，受体，D2D2D1D1作用机制作用机制作
26、用机制作用机制临床应用临床应用临床应用临床应用 酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴多巴多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺多多多多巴巴巴巴脱脱脱脱羧羧羧羧酶酶酶酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺 羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶，二羟苯乙酸二羟苯乙酸二羟苯乙酸二羟苯乙酸高香草酸高香草酸高香草酸高香草酸拟多巴胺类药拟多巴胺类药多巴胺前体药多巴胺前体药多巴胺前体药多巴胺前体药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药单胺氧化酶抑制药单胺氧化酶抑制药单胺氧化酶抑制药单胺氧化酶抑制药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药促多巴胺释放药多巴胺受体激动药多巴
27、胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药COMTCOMT抑制药抑制药抑制药抑制药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药F 苯海索（安坦）苯海索（安坦）苯海索（安坦）苯海索（安坦）, ,苯扎托品苯扎托品苯扎托品苯扎托品 BenzatropineBenzatropineBenzatropineBenzatropine 适应症：适应症：适应症：适应症：轻症患者轻症患者轻症患者轻症患者不能耐受不能耐受不能耐受不能耐受或禁用或禁用或禁用或禁用L-dopaL-dopa患者患者患者患者L-dopa L-dopa 治疗无效的患者治疗无效的患者治疗无效的患者治疗无效的患者氯丙嗪所诱发的帕金森氯丙嗪所诱发的帕金森氯丙嗪所诱发的帕金森氯丙嗪所诱发的帕金森综合征综合征综合征综合征特点：特点：特点：特点：改善震颤，流涎效果好，肌僵直和运动困难差改善震颤，流涎效果好，肌僵直和运动困难差改善震颤，流涎效果好，肌僵直和运动困难差改善震颤，流涎效果好，肌僵直和运动困难差与与与与L-dopaL-dopa合用，症状改善率约合用，症状改善率约合用，症状改善率约合用，症状改善率约5050
