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1、第十九章第十九章免疫缺陷病免疫缺陷病免免疫疫系系统统先先天天发发育育不不全全或或后后天天损损害害而而使使免免疫疫细细胞胞的的发发育育、分分化化、增增殖殖和和代代谢谢异异常常，并并导导致致免免疫疫功功能能障障碍碍所所出出现现的的临临床床综综合合征征。临临床床表表现现为为易易反反复复感感染染，可可继继发发自自身身免免疫疫现现象象和和某些肿瘤发病率增高某些肿瘤发病率增高免疫缺陷病（免疫缺陷病（IDD）原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（PIDD） 获得性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病（AIDD）按病因不同按病因不同按主要累及的免疫系统成分按主要累及的免疫系统成分体液免疫缺陷体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷细胞
2、免疫缺陷 联合免疫缺陷联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 补体缺陷补体缺陷IDD共同特点共同特点1. 对对各各种种病病原原体体的的易易感感性性增增加加，可可出出现现反反复复持持续续严严重重的的感感染染，感感染染性性质质和和程程度度主主要要取取决决于于免疫缺陷的成分及程度；机会性感染免疫缺陷的成分及程度；机会性感染2. 易发自身免疫病和某些恶性肿瘤；易发自身免疫病和某些恶性肿瘤；3. 临临床床表表现现及及病病理理损损伤伤复复杂杂多多样样，可可累累及及多多器器官多系统官多系统4. 遗传倾向遗传倾向第一节第一节 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（PIDD） n由由于于免免疫疫系系统统遗遗传传基基
3、因因异异常常或或先先天天性性免免疫疫系系统统发发育育障障碍碍而而导导致致免免疫疫功功能能不不全全引引起起的的疾病。疾病。PIDD一、原发性一、原发性B细胞缺陷细胞缺陷1、X性连锁无丙种球蛋白性连锁无丙种球蛋白血症（血症（XLA）X性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传2、选择性、选择性IgA缺陷缺陷3、X-性联高性联高IgM综合症综合症（XHM）常染色体显性常染色体显性/ /隐性遗传隐性遗传二、原发性二、原发性T细胞缺陷细胞缺陷1、DiGeorge综合症（综合症（CTH）（先天性胸腺发育不全）（先天性胸腺发育不全）T细胞数目降细胞数目降低，缺乏低，缺乏T细细胞应答；胞应答；B细胞数目正细胞数目正常，但体
4、液免常，但体液免疫功能降低疫功能降低2、T细胞活化和功能缺陷细胞活化和功能缺陷CD3 或或链基因变链基因变异异TCR-CD3复合物复合物表达或功能受损表达或功能受损ZAP-70缺陷缺陷T细胞胞内细胞胞内传导受阻传导受阻三、原发性联合免疫缺陷（三、原发性联合免疫缺陷（CID）n联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病T细胞及细胞及B细胞均出现障碍或缺乏细胞间相细胞均出现障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿(一一) 重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病nsevere combined-immunodeficiency disease(SCID）n是一组
5、胸腺，淋巴组织发育不全及是一组胸腺，淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗缺乏的遗传性疾病，机体不能产生体液免疫和细胞免疫传性疾病，机体不能产生体液免疫和细胞免疫应答。这类疾病可为应答。这类疾病可为X-性连锁隐性遗传或常染性连锁隐性遗传或常染色体隐性遗传，患者出生后色体隐性遗传，患者出生后6个月即出现发育个月即出现发育障碍，易发生严重感染而死亡。障碍，易发生严重感染而死亡。1. X-性联重症联合免疫缺陷病（性联重症联合免疫缺陷病（XSCID）nT细细胞胞、NK细细胞胞缺缺乏乏或或减减少少，B细细胞胞数数量正常但缺乏功能，量正常但缺乏功能，Ig血清含量低。血清含量低。nIL-2受受体体链链基基因因突突变
6、变，链链为为多多种种细细胞胞因因子子受受体体共共有有的的亚亚单单位位，参参与与细细胞胞因因子子的的信信号号转转导导，调调控控B、T细细胞胞分分化化、发发育育、成成熟熟。链链基基因因突突变变使使T细胞发育停滞于细胞发育停滞于pro-T阶段阶段2. 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病(1) 腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）、）、嘌呤核苷嘌呤核苷磷酸化酶（磷酸化酶（PNP）缺陷引起的缺陷引起的SCID(2) MHC分子缺陷引起的分子缺陷引起的SCIDnADA、 PNP缺缺 陷陷使使核核苷苷酸酸代代谢谢产产物物 dATP、 dGTP蓄蓄积积对对早早期期T、B细细胞胞有
7、有毒毒性性，使使之之停停滞滞于于proT/B阶阶段段，使使T、B细细胞均发生缺陷。胞均发生缺陷。(1) 腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）、）、嘌呤核苷磷酸嘌呤核苷磷酸化酶（化酶（PNP）缺陷引起的缺陷引起的SCID1） MHC-I类分子缺陷类分子缺陷(2) MHC分子缺陷引起的分子缺陷引起的SCIDMHC-I类分子合成正常，类分子合成正常，TAP基因突变，不能将内源基因突变，不能将内源性抗原肽转运到内质网，使性抗原肽转运到内质网，使淋巴细胞表面淋巴细胞表面MHC-抗原肽抗原肽复合物表达的量很少，复合物表达的量很少，CD8+T细胞功能缺陷，表现为细胞功能缺陷，表现为慢性呼吸道病毒感染慢性呼吸道病
8、毒感染2） MHC-II类分子缺陷类分子缺陷n又又称称裸裸淋淋巴巴细细胞胞综综合合征征，由由调调节节MHC-II类类分分子子表表达的基因缺陷引起（达的基因缺陷引起（RFX5、CTA）n胸胸腺腺基基质质细细胞胞MHC-II分分子子表表达达缺缺陷陷，T细细胞胞阳阳性性选择受阻，选择受阻，CD4+T细胞分化受阻细胞分化受阻nAPC表表面面MHC-II类类分分子子表表达达缺缺陷陷，使使其其抗抗原原提提呈呈功能障碍功能障碍n患患者者表表现现为为迟迟发发性性超超敏敏反反应应，对对TD-Ag的的抗抗体体应应答答缺缺陷陷，易易病病毒毒感感染染，所所有有骨骨髓髓来来源源的的细细胞胞均均不不表达表达MHC-II类
9、分子类分子( (二二) ) 其他其他SCIDSCID1.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病威斯科特威斯科特-奥尔德里奇综合症奥尔德里奇综合症(Wiskott-Aldrichsyndrome)2.毛细血管扩张性共济失调综合症毛细血管扩张性共济失调综合症四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷n补体固有成分缺陷补体固有成分缺陷 抗感染能力低下抗感染能力低下n补体调节蛋白缺陷补体调节蛋白缺陷 C1INH缺陷遗传性血管神经性水肿缺陷遗传性血管神经性水肿 衰变加速因子衰变加速因子（DAF）和）和CD59缺陷缺陷 PNHn补体受体缺陷补体受体缺陷 自身免疫病自身免疫病（SLE）遗传性血管神遗
10、传性血管神经性水肿经性水肿阵发性夜间血红蛋白阵发性夜间血红蛋白尿尿(PNH)编码编码GPI的的Pig-基因翻译后修饰缺陷基因翻译后修饰缺陷GPI合成障碍合成障碍红细胞膜缺乏红细胞膜缺乏DAF、MIRL补体介导的溶血补体介导的溶血五、吞噬细胞缺陷五、吞噬细胞缺陷n中型粒细胞数量减少中型粒细胞数量减少n吞噬细胞功能障碍吞噬细胞功能障碍 白细胞懒惰综合症白细胞懒惰综合症 白细胞黏附缺陷白细胞黏附缺陷(LAD) 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD) ChediakHigashi综合症综合症第二节第二节 获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病（AIDD）一一、诱发获得性免疫缺陷病的因素诱发获得性免疫缺陷病的因素
11、1.非感染性因素非感染性因素恶性肿瘤、营养不良、医源性免疫缺陷恶性肿瘤、营养不良、医源性免疫缺陷2.感染感染病毒、细菌、寄生虫感染病毒、细菌、寄生虫感染二二、获得性免疫缺陷综合（获得性免疫缺陷综合（AIDS）机体由于感染了人类免疫缺陷病毒机体由于感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)，引起引起CD4+T细胞功能丧失和数量的减少，细胞功能丧失和数量的减少，从而导致免疫系统功能的缺陷，临床表现从而导致免疫系统功能的缺陷，临床表现为严重感染和多发肿瘤，最终导致死亡的为严重感染和多发肿瘤，最终导致死亡的综合症。综合症。n传染源传染源 HIV（人类免疫缺陷病毒）无症状人类免疫缺陷病毒）无症状携带者和携带者和A
12、IDS患者患者n传播途径传播途径 性接触，注射性接触，注射途径，垂直传播途径，垂直传播, ,其他其他nHIV属有包膜逆转录病属有包膜逆转录病毒（毒（RNA），），分为分为HIV-1、HIV-2，AIDS主要由主要由HIV-1引起引起（一）（一）HIV分子生物学特征分子生物学特征HIV基因基因：LTR gag序列：序列：编码核心蛋白编码核心蛋白env序列：序列：编码外壳蛋白编码外壳蛋白pol序列序列 ：编码各种蛋白酶编码各种蛋白酶 HIV结构结构：病毒核心病毒核心外膜外膜（二）二）AIDS发病机制发病机制1. HIV侵入免疫侵入免疫细胞的机制细胞的机制gp120nCD4 n为单链跨膜糖蛋白，为单
13、链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为胞膜外结构为IgSF成成员，共有员，共有4个结构域，个结构域，第一个第一个V样结构域是样结构域是HIV的受体的受体nHIV靶细胞：靶细胞： CD4+T细细胞胞，单单核核-巨巨噬噬细细胞胞，树树突突状状细细胞胞，神神经经胶胶质质细细胞胞这这些些细细胞胞均均表表达达CD4分子分子nCD4分分子子与与gp120高高亲亲合合性结合性结合HIV的的gp120与靶细胞的与靶细胞的CD4,CXCR4,CCR5结合结合gp41介导病毒包膜与细胞膜融合介导病毒包膜与细胞膜融合HIV基因组及相关病毒蛋白进入靶细胞基因组及相关病毒蛋白进入靶细胞1）HIV直接杀伤直接杀伤T细胞细胞2）HIV
14、间接杀伤间接杀伤T细胞细胞3）HIV诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡2. HIV损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制(1) CD4+T细胞细胞数量明显减少，功能严重受损，数量明显减少，功能严重受损，CD4/CD8比值下降比值下降(2)B细胞细胞HIV多多克克隆隆激激活活B细细胞胞，高高丙丙球球血血症症，产生多种自身抗体产生多种自身抗体(3)巨噬细胞巨噬细胞HIV的重要庇护所，的重要庇护所，AIDS晚期血液中高水平晚期血液中高水平HIV的主要来源的主要来源(4)(4)树突状细胞树突状细胞HIV的重要庇护所，可与的重要庇护所，可与CD4+T结合传播结合传播HIV，树突状细胞功能下降导致记忆性树突状细胞功能
15、下降导致记忆性T细胞缺乏，细胞缺乏，再次免疫功能受损再次免疫功能受损(5) NK细胞细胞数量不减少，数量不减少，ADCC活性和分泌细胞因子活性和分泌细胞因子能力下降能力下降n表位序列变异表位序列变异nFDCn潜伏感染潜伏感染3. HIV逃逸免疫攻击的机制逃逸免疫攻击的机制(三三) HIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答n1. 体液免疫应答体液免疫应答 中和抗体中和抗体 抗抗p24壳蛋白抗体壳蛋白抗体 抗抗gp120、gp41抗体抗体n2. 细胞免疫应答细胞免疫应答 CD4+T细胞细胞 CD8+T细胞细胞1. 急急性性病病毒毒血血症症期期：流流感感样样症症状状，持持续续数数周周高高病病毒毒血血症症，
16、 CD8+CTL活化，抗活化，抗HIV 抗体产生。抗体产生。2. 潜潜伏伏期期（无无症症状状期期）：持持续续6个个月月至至5年年,甚甚至至更更长长, 血血液液中中HIV低低水水平平，淋淋巴巴组组织织中中持持续续复复制制，CD4+T细细胞胞数数减减少少，CD4/CD8比比值值降降低低甚甚至至倒倒置置, 免免疫疫系系统统进进行行性性衰衰退。退。3. 症症状状期期：反反复复发发热热，乏乏力力，盗盗汗汗，咽咽痛痛、腹腹泻泻，体体重重下下降，慢性淋巴结及肝脾肿大，带状疱疹等。降，慢性淋巴结及肝脾肿大，带状疱疹等。 4. AIDS发发病病期期：易易发发生生机机会会感感染染，恶恶性性肿肿瘤瘤，神神经经系系统
17、统疾疾病病. 临临床床表表现现多多样样，好好发发部部位位：肺肺、胃胃肠肠道道、皮皮肤肤、眼、神经系统。眼、神经系统。( (四四) ) 临床分期及免疫学特征临床分期及免疫学特征(五五)免疫学诊断免疫学诊断1.HIV抗原检测抗原检测2.抗抗HIV抗体检测抗体检测3.CD4+T细胞计数细胞计数1. 预防预防: 各种预防措施各种预防措施, 研制疫苗研制疫苗主要困难：主要困难：(1) HIV增增殖殖迅迅速速，包包膜膜抗抗原原高高度度易易变变，难难以以获获得得广泛有效的疫苗；广泛有效的疫苗；(2) HIV以以前前病病毒毒形形式式潜潜伏伏体体内内，逃逃避避和和阻阻止止免免疫疫系统的清除。系统的清除。n已已有
18、有成成果果：活活的的减减毒毒猴猴免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒株株， HIV-2感染者有一定的感染者有一定的HIV-1交叉保护作用。交叉保护作用。2. 治疗治疗: 逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(六六) 预防和治疗预防和治疗第三节第三节免疫缺陷病治免疫缺陷病治疗原则疗原则n（一）免疫重建：替代疗法（干细胞移植）（一）免疫重建：替代疗法（干细胞移植）n（二）基因治疗：转基因，腺甘脱氨酶（二）基因治疗：转基因，腺甘脱氨酶 （ADA）的免疫重建的免疫重建n（三）免疫制剂（三）免疫制剂n（四）抗感染（四）抗感染小小 结结n免疫缺陷病的三大临床特征：感染、免疫缺陷病的三大临床特征：感
19、染、肿瘤和自身免疫病就是免疫系统三大肿瘤和自身免疫病就是免疫系统三大基本功能受损的反映基本功能受损的反映n获得性免疫缺陷病继发于其它疾病或获得性免疫缺陷病继发于其它疾病或免疫系统的医源性抑制免疫系统的医源性抑制小小 结结n原发性免疫缺陷病大多由基因突变引起，其中原发性免疫缺陷病大多由基因突变引起，其中大部分基因产物的功能涉及特异性免疫应答的大部分基因产物的功能涉及特异性免疫应答的各个方面，包括：抗原加工和提呈、各个方面，包括：抗原加工和提呈、T、B细胞细胞受体的重排、受体的重排、TCR复合物的组成、抗原受体介复合物的组成、抗原受体介导的信号转导、细胞因子及其受体的组成；另导的信号转导、细胞因子及其受体的组成；另一部分基因产物的功能主要涉及由吞噬细胞和一部分基因产物的功能主要涉及由吞噬细胞和补体参与的非特异性免疫防御补体参与的非特异性免疫防御名词解释名词解释: IDD、SCID、HIV、AIDS思考题思考题: 1. HIV逃逸免疫攻击的机制逃逸免疫攻击的机制
