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1、药物共晶概述药物共晶概述Pharmaceutical cocrystalCocrystalCocrystal 药物共晶简介药物共晶简介药物共晶简介药物共晶简介01药物共晶制备和表征药物共晶制备和表征药物共晶制备和表征药物共晶制备和表征02药物共晶的设计药物共晶的设计药物共晶的设计药物共晶的设计03药物共晶的优点药物共晶的优点药物共晶的优点药物共晶的优点04 药物共晶简介药物共晶简介Bonding formMolecule 药物共晶简介药物共晶简介超分子自组装超分子自组装supermolecular synthon分子间作用力分子间作用力intermolecularinteractionBala
2、nce 热力学热力学动力学动力学 分子识别分子识别范范德德华华力力 堆堆积积 卤卤 键键 氢氢 键键 药物共晶简介药物共晶简介 药物共晶简介药物共晶简介传统方法传统方法药物共晶药物共晶溶剂分子溶剂分子易流失易流失酸、碱性酸、碱性配位离子配位离子高稳定性高稳定性酸、碱和酸、碱和非离子化非离子化分子分子 其它药物成分 氨基酸 矿物质 维他命 药物赋形剂 防腐剂 食品添加剂配位分子配位分子选择性广选择性广有限的配有限的配位离子位离子 药物共晶简介药物共晶简介维持药物稳定性和性质，提高生物利用度形成无定形化合物成盐或络合物药物封装改变晶体形式（多晶型、水合物）药物共晶 药物共晶的制备和表征药物共晶的制
3、备和表征制备方法制备方法反应结晶干法研磨溶液辅助研磨冷却结晶蒸发结晶浆式结晶喷雾结晶差示扫描量热法Kofler法 药物共晶的制备和表征药物共晶的制备和表征X-射线射线衍射法衍射法显微镜法显微镜法 固体核磁法固体核磁法热分析法热分析法药物共晶表征药物共晶表征光谱法光谱法热热载载台台显显微微镜镜偏偏光光显显微微镜镜扫扫描描显显微微镜镜粉末衍射粉末衍射单晶衍射单晶衍射红外光谱红外光谱拉曼光谱拉曼光谱差热分析差热分析热重分析热重分析差示扫描量热分析差示扫描量热分析 药物共晶的设计药物共晶的设计 对药物的分子构象、排列以及各种官能团等结构信息进行分析 考虑竞争位点、分子构象、位阻效应、竞争性偶极作用对非
4、共价键成键的影响 药物辅料、常用的成盐配体、食品添加剂、其他一些活性药物成分作为配体的首选范围 分析预测活性药物成分与共晶配体之间可能存在的分子间作用力以及共晶结构结构分析结构分析配体筛选配体筛选结构预测结构预测成键影响成键影响 药物共晶的优点药物共晶的优点熔点熔点溶解度溶解度溶出速率溶出速率稳定性稳定性生物利用度生物利用度药物共晶药物共晶 药物共晶的优点药物共晶的优点药物加工熔点改变药物共晶 若药物形成共晶后熔点降低，则有利于避免药物在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化 其热力学行为产生一定影响 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形式改变 药物共晶的优点药物共晶的优点药物共晶稳
5、定性防止药物发生水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化。此外，还包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间产生化学反应，而导致的药物分解变质活性药物成分与共晶配体之间形成氢键后，其结构中可与水分子形成氢键的基团被占用，从而阻碍了药物与水之间的作用，降低了药物的吸湿性防止高温下药物分解或发生晶型转化，帮助我们解决药物生产和储存中可能出现的问题，如干燥、压片过程等等 药物共晶的优点药物共晶的优点固体制剂固体制剂崩解崩解溶解溶解溶液溶液 若药物溶解度小，那么即使是饱和溶液，也有可能会导致药物无法达到治疗的有效浓度 药物在体内的吸收速度通常由溶解
6、速率决定 药物溶解速率 极为缓慢如果药物作用强烈，安全指数低，那么溶出速率高可能会带来不良反应，增加药物的使用风险 药物共晶的优点药物共晶的优点溶解度溶解度溶出速率溶出速率生物生物利用度利用度 药物共晶的优点药物共晶的优点Example 2.2-4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基-4-氨甲酰基嘧啶是一个用于外科慢性神经痛治疗的药物。但动物口服实验表明其生物利用度较低。与戊二酸形成共晶后，其溶出速率增大了18倍，生物利用度也比原来提高了3倍。Example 1. 难溶性药物AMG517与山梨酸形成共晶后，具有较好的水溶性，对其进行的药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的AUC是后者的二分之一；当剂量相同时，共晶的Cmax和AUC分别达到药物的8倍和9倍。Example 3.卡马西平是一种抗癫痫药物，难溶于水，口服吸收缓慢，因此口服剂量较大。与糖精形成药物共晶后，实验表明：共晶的化学稳定性良好；物理稳定性优于溶剂化物和市售的无水物，且无多晶型现象。动物口服的生物利用度实验表明，卡马西平-糖精共晶可以成为市售卡马西平片的有效替代物。
