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1、如何设计诊断试验如何设计诊断试验- -以以GP73GP73诊断诊断HCCHCC为例为例复旦大学临床流行病学复旦大学临床流行病学/循证医学中心循证医学中心张博恒张博恒意义和需求：n临床多学科协作，MDT，医技科n基础研究成果转化n大量新的技术引入n生物信息库(biobank)n临床医生比以前任何时候更需要检验学科帮助诊断试验(diagnostic test)通过诊断试验进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来诊断试验以明确区分病人与无病者为目的。确定患病者，排出无病者。如何建立一个诊断试验？n尚缺乏一个公认的规范n但有学习的机会Early Detection Research Network
2、(EDRN)Phases of Biomarker Development for Early Detection of Cancer1. Study design: prospective cohort studies.2. Internal validity: bias control3. Consistency4. Directness:5. Precision: sample size, the techniques, variation in population6. Other factors主要内容主要内容n诊断试验的设计n真实性 (validity)n可靠性 (reliabil
3、ity)n临床应用价值 (clinical applicability)n诊断试验常见的偏倚真实性 vs 可靠性主要内容主要内容n诊断试验的设计n真实性 (validity)n可靠性 (reliability)n临床应用价值 (clinical applicability)n诊断试验常见的偏倚一. 诊断试验真实性评价设计n真实性是指诊断试验的结果与实际情况的符合程度。n最基本的方法是将待评价试验与金标准进行盲法比较 1. 金标准（gold standard）参考试验(reference test)某一待评价诊断方法必须与已有的公认的、准确的、可靠的诊断方法相比较，才能甄别出其好与坏。这种公认的
4、、可靠的、准确的诊断方法，在诊断试验中称之为金标准。1. 金标准(2)n不能绝对地认为“真”诊断结果永远是对的n金标准是当前公认的n对有些研究对象来说，金标准的结果可能是错的。2. 研究对象n能代表试验检查对象的目标人群（受检对象总体）n一个成熟的诊断试验建立，通常需要经过三个阶段的研究。不同阶段研究对象不同。 三个阶段n初期：回顾性或病例-对照设计n选取一组已确诊疾病对象作为阳性，无病对象作为对照。两组对象均进行待评价试验检查。n中期：回顾性或病例-对照设计n早期和轻微的病人，包括会干扰诊断试验结果的有合并症病人。对照为常需鉴别诊断的疾病。 n后期：前瞻性或队列，或横断面设计n选取一组符合要
5、求的对象，所有的对象均进行待评价试验检查，并获得正确的诊断结果。血清：血清：无肝病无肝病39肝病无肝硬化肝病无肝硬化36肝硬化肝硬化38肝癌肝癌57诊断试验评价金标准有病D无病D-诊断阳性（+）真阳性(a)假阳性(b)TP+ FP阴性（-）假阴性(c)真阴性(d)FN+TN合计TP+FNFP+TNa+b+c+dTN(true negative)=真阴性 TP(true positive)=真阳性FN(false negative)=假阴性 FP(false positive)=假阳性 1）灵敏度（Sensitivity） 真阳性率，即实际有病而按某诊断标准被正确诊断为有病的百分率。诊断识别疾病
6、的能力。3.真实性评价指标(1)灵敏度3.真实性评价指标(2) 2）特异度（Specificity） 真阴性率，即实际无病而按某诊断标准被正确诊断为无病的百分率。正确识别无病的能力。 特异度 3.真实性评价指标(3) 3）假阴性率 漏诊率，指实际有病者而被判定为非病者的百分率。 假阴性率 =1灵敏度3.真实性评价指标(4) 4）假阳性率 误诊率，指实际无病者而被判定为有病者的百分率。 假阳性率 =1 特异度 3.真实性评价指标(5)5）正确指数（Youdens index）又称约登指数 约登指数=（灵敏度+特异度）13.真实性评价指标(6)6) 似然比(likelihood ratio, LR
7、)：反映灵敏度和特异度特征的综合指标n阳性似然比：LR + 真阳性率/假阳性率灵敏度/误诊率 灵敏度/(1-特异度）n阴性似然比：LR - 假阴性率/真阴性率漏诊率/特异度诊断试验真实性指标计算(例)金标准肝癌非肝癌GP73阳性56178234阴性447227661009001000灵敏度灵敏度56/100*100%=56.0%特异度特异度=722/900*100%=80.2%假阴性率假阴性率=44/100*100%=44.0%假阳性率假阳性率=178/900*100%=19.8%阳性似然比阳性似然比=(56/100)/(178/900)=2.83阴性似然比阴性似然比=(44/100)/(72
8、2/900)=0.55符合率符合率=(56+722)/1000*100%=77.8%约登指数约登指数=0.560+0.802-1=0.362LR在分级资料中的计算(例)nLR(+)=(45/141)/(27/176)=2.08试验结果诊断金标准合计有病无病+64 670+452772+244872-895103合计141176317真实性评价指标(7)n7) 受试者工作特性曲线（ROC曲线）: 灵敏度 与 1-特异度 作图nROC曲线下的面积(AUC)反映了诊断试验的准确性。n比较多个诊断试验诊断效率的统计分析 ROC制作(例)试验结果金标准合计有病无病11121323283136814413
9、6195224266909合计5458112ROC曲线界值灵敏度特异度(=1)100.000.00(=2)98.1520.69(=3)92.5968.97(=4)81.4882.76(=5)57.4193.10(=6)16.67100.00(6)0.00100.00ROC统计学推断nAUC估计：n ROC -Asymptotic Normal- Obs Area Std. Err. 95% Conf. Interval - 112 0.8828 0.0317 0.82067 0.944984.诊断试验界值 n一项好的诊断方法应该既没有漏诊也没有误诊。灵敏度与特异度之间的关系则是当其中一个升高时
10、，另一个必然降低理想的正常人群与病人试验结果分布 现实的正常人群与病人试验结果分布无病有病试验结果无病有病试验结果重叠人数AB诊断界值区分有病与无病病例数测量值无病 有病acbda假阳性假阴性灵敏度高，假阴性低。SnNout：高灵敏度试验，若结果为阴性，有助于排除疾病病例数测量值无病 有病acbda试验-试验+诊断界值区分有病与无病特异度高，假阳性低。SpPin：高特异度试验，若结果为阳性，有助于诊断疾病病例数测量值无病 有病acbda试验-试验+诊断界值区分有病与无病要权衡灵敏度和特异度病例数测量值无病 有病acbda试验-试验+诊断界值区分有病与无病确定诊断试验界值的基本方法 n正态分布法
11、n百分位数法nROC曲线法n临床判断法样本量的估计n取决于研究的目的和试验的变异度n若目的是为了选出一个亚组：computer simulations n若第三阶段评价：比例，患病率，综合主要内容主要内容n诊断试验评价的设计n真实性评价 (validity)n可靠性评价 (reliability)n临床应用价值 (clinical applicability)n诊断试验评价中常见的偏倚可靠性(reliability)又称信度、精密度：指在完全相同的条件下，重复进行试验时获得相同结果的稳定程度。测量变异： 观察者间的变异、观察者的自身变异、测量仪器、试剂的变异及研究对象的生物学变异（个体内及个体
12、间）等 1.计量资料n标准差n变异系数（CV）=标准差/均数100%n变异系数和标准差越小，可靠性越好。 2.计数资料n用观察符合率与卡帕值（Kappa value）表示。 n观察符合率又称观察一致率，指两名观察者对同一事物的观察或同一观察者对同一事物两次观察结果一致的百分率。前者称观察者间观察符合率，后者称观察者内观察符合率。 符合率与Kappa值(例)甲医生乙医生合计无或轻尘肺中或重尘肺无或轻尘肺A(52)B(18)R1(70)中或重尘肺C(14)D(16)R2(30)合计C1(66)C2(34)N(100)观察符合率与Kappa值(例)实际符合率=观察符合率-机遇符合率=P0-Pc最大可
13、能符合率=1-机遇符合率=1- PcKappa值的解释值的解释主要内容主要内容n诊断试验评价的设计n真实性评价 (validity)n可靠性评价 (reliability)n临床应用价值 (clinical applicability)n诊断试验评价中常见的偏倚1.预测值n反映应用诊断试验的检测结果来估计受试者患病或不患病可能性大小的指标。n阳性预测值：是诊断试验结果为阳性者中真正病人所占的比例。n阴性预测值：是诊断试验结果为阴性者中真正无病者的比例临床应用价值金标准有病D无病D-诊断阳性（+）真阳性(a)假阳性(b)TP+ FP阴性（-）假阴性(c)真阴性(d)FN+TN合计TP+FNFP+
14、TNa+b+c+d阳性预测值= TP/(TP+FP)100%=a/(a+b)100%阴性预测值= TN/(FN+TN)100%=d/(c+d)100%2.影响预测值的因素 n灵敏度n特异度n患病率 患病率对预测值的影响nP=10%nP=30%金标准肝癌非肝癌GP73+56178234-447227661009001000金标准肝癌非肝癌GP73+168138306-1325626943007001000PV+=56/234*100%=23.9%PV- =722/766*100%=94.3%PV+=168/306*100%=54.9%PV- =562/694*100%=81.0%同样是试验阳性，
15、在不同人群有不同的临床意义同样是试验阳性，在不同人群有不同的临床意义主要内容主要内容n诊断试验设计n真实性评价 (validity)n可靠性评价 (reliability)n临床应用价值 (clinical applicability)n诊断试验常见的偏倚诊断试验常见的偏倚n病情检查偏倚 (work-up bias)n疾病谱偏倚(spectrum bias)n参考试验偏倚(reference test bias) 1.病情检查偏倚n只有对诊断试验出现阳性结果者才进一步用金标准方法加以确诊，而结果阴性者则不再做进一步检查就简单地认定无病，造成假阴性资料的缺乏。 2.疾病谱偏倚n诊断试验研究对象要
16、求能很好地代表目标临床人群，包括n各种临床类型，如不同病情严重程度/不同病程阶段n有和无并发症者n确实无病，但易与该病相混淆的其他疾病n回顾性设计是往往存在疾病谱偏倚。 3.参考试验偏倚n诊断试验的金标准不妥造成的偏倚。由于金标准不够准确，会造成错分（misclassification）,即将有病者判为无病者，而将无病者判为有病者，将会影响诊断试验评价的准确性。 参考试验偏倚(例) 真实情况 不完美的金标准 D+ D- R+ R-T +T Se =(100/100)100.0% Se (relative to R)=(90/100) 90.0%Sp =(100/100)100.0% Sp (relative to R)=(90/100) 90.0% 1000100010010010010020090101001090100100100200
