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1、血脂康调整血脂血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究对冠心病二级预防的研究国家九五攻关课题编号：国家九五攻关课题编号：96-906-02-1096-906-02-10China Coronary Secondary Prevention Study(CCSPS)1课题牵头单位：课题牵头单位：中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院课题协作单位：课题协作单位：全国全国1919城市城市6666家医疗中心家医疗中心课题负责人：课题负责人：陆宗良陆宗良2CCSPSCCSPS协作单位分布图协作单位分布图3组织机构组织机构（一）（一）指指 导导 委委 员员 会会主任：方主任：方主任：方
2、主任：方 圻圻圻圻 陶寿淇陶寿淇陶寿淇陶寿淇道德伦理委员会道德伦理委员会道德伦理委员会道德伦理委员会执行委员会执行委员会执行委员会执行委员会4组织机构组织机构（二）（二）执行委员会执行委员会随机双盲、资料收集统计组临床质控、事件及终点评判组药物不良反应监督评判组秘书组实施监督组血脂测定质控组5研究背景（一）研究背景（一） 近近年年来来，W WO OS S、T Te ex xC CA AP PS S、4 4S S、C CA AR RE E及及L LI IP PI ID D等等大大型型临临床床试试验验已已经经揭揭示示：通通过过调调整整血血脂脂可可以以明明显显改改善善冠冠心心病病患患者者的的临临床床
3、预预后后，提提高高生生活活质质量量，减减轻轻社社会会负负担担。研究背景（二）研究背景（二） 但是，以上试验都是使用国外但是，以上试验都是使用国外研制的他汀类药物，在西方人研制的他汀类药物，在西方人群中进行的。群中进行的。在东方人群中在东方人群中尚未进行过类似研究尚未进行过类似研究研究背景（三）研究背景（三）8研究目的与意义研究目的与意义（一）（一）东方人群东方人群 (CCSPS) 西方人群西方人群 (WOS 、TexCAPS、4S、CARE、LIPID) 差差 别别血脂水平血脂水平CHDCHD发病率发病率死亡率死亡率膳食膳食遗传基因遗传基因生活方式生活方式 9研究目的与意义研究目的与意义（二）
4、（二） 在与西方发达国家相比血清胆固醇水平与冠心病发病在与西方发达国家相比血清胆固醇水平与冠心病发病率和死亡率均相对较低的东方人群中，通过应用血脂康调率和死亡率均相对较低的东方人群中，通过应用血脂康调整血脂，以判定：整血脂，以判定： 能否降低再次心肌梗死的发生率及冠心病死亡率能否降低再次心肌梗死的发生率及冠心病死亡率 能否减少脑卒中发生率与死亡率能否减少脑卒中发生率与死亡率 能否减少能否减少PCI/CABGPCI/CABG需求需求 能否减少总死亡率能否减少总死亡率 观察血脂康的长期疗效与安全性观察血脂康的长期疗效与安全性10研究目的与意义研究目的与意义（三）（三） 本研究的主要目的是判定服用血
5、脂康胶囊能否减少冠心病患者再次发生不良事件，能否减轻社会负担，能否节省医疗开支。11 研究设计（一）研究设计（一） 双盲、随机、安慰剂对照试验双盲、随机、安慰剂对照试验 设计观察病例设计观察病例:4000:4000例例( (正式入选正式入选48704870例例) ) 观察对象：观察对象：18187575岁中国的男女心梗后存活者岁中国的男女心梗后存活者 血清总胆固醇水平血清总胆固醇水平4.404.406.47mmol/L(170-250mg/dl)6.47mmol/L(170-250mg/dl)； 血清甘油三酯水平血清甘油三酯水平4.52mmol/L(400mg/dl)4.52mmol/L(40
6、0mg/dl) 随诊时间：预计平均随诊时间：预计平均4 4年年12TC170-250mg/dlTC170-250mg/dlTG400mg/dlTG400mg/dl2828天天3 3个月内个月内3 3个月个月-5-5年年 随机随机AMIAMI后后5 5年内年内4 4周周平均随访平均随访4 4年年18-7518-75岁岁AMIAMI后后血脂康血脂康+ +饮食控制饮食控制安慰剂安慰剂+ +饮食控制饮食控制 安慰剂安慰剂 + +饮食控制饮食控制1 1个月个月 研究设计（二）研究设计（二）13研究用药研究用药 国际著名的三项冠心病二级预防研究 （4S、CARE、LIPID), 均是使用西方国家 研制的他
7、汀类药物。 本课题选用中国研制的调脂药- 血脂康血脂康胶囊。14主要终点主要终点 冠心病事件冠心病事件 包括：非致死性心肌再梗死包括：非致死性心肌再梗死 致死性心梗致死性心梗 冠心病猝死冠心病猝死 其他冠心病死亡其他冠心病死亡* * * * *心衰、严重心律失常心衰、严重心律失常心衰、严重心律失常心衰、严重心律失常15次要目标次要目标1 1、其它心脑血管病事件、其它心脑血管病事件2 2、非心血管病事件、非心血管病事件 （肿瘤、意外伤亡、自杀等）（肿瘤、意外伤亡、自杀等）（肿瘤、意外伤亡、自杀等）（肿瘤、意外伤亡、自杀等）3 3、PCIPCI及及CABGCABG的需求的需求 4 4、总死亡、总死
8、亡16治疗计划治疗计划 1. 1. 血脂康或安慰剂血脂康或安慰剂,0.6g,Bid ,0.6g,Bid ； 2. 2. 服药后服药后6-86-8周及每半年检测血脂及安全指标；周及每半年检测血脂及安全指标； 3. 3. 随诊登记服药情况及发生的事件。随诊登记服药情况及发生的事件。 17经费来源经费来源国家拨款国家拨款 85 85万元万元RMBRMB (3.2%) (3.2%)2567.52567.52567.52567.5万元万元万元万元RMBRMBRMBRMB(96.8%)(96.8%)资助单位：资助单位：北京北大维信生物北京北大维信生物科技有限公司科技有限公司18入选病例基本情况入选病例基本
9、情况19基本资料基本资料项项 目目治疗组治疗组 n = 2429对照组对照组 n= 2441P值值性别性别（n）男男女女1996(82.17%)433(17.83%)1990（81.52%）451(18.48%)NS 年龄年龄（岁）（岁）男男女女58.1 9.962.9 6.758.0 9.762.6 7.4 BMI 24.8 2.924.7 2.8血压血压（mmHg）收缩压收缩压舒张压舒张压129.0 17.480.1 10.4128.6 17.679.9 10.1 心率（次心率（次/分）分） 74.5 9.374. 3 9.020病史与用药病史与用药基本情况基本情况对照组对照组%n=244
10、1治疗组治疗组%n=2429P值值病史吸烟824(33.92%)865(35.44%)NS饮酒344(14.16%)356(14.58%)(2型)糖尿病285(11.68%)306(12.60%)高血压1341(54.94%)1363(56.11%)基本用药阿司匹林2307(94.51%)2301(94.73%)-阻滞剂1348(55.22%)1377(56.69%)ACEI1211(49.61%)1182(48.66%)硝酸酯2241(91.81%)2211(91.03%)钙拮抗剂905(37.07%)886(36.48%)21血脂资料血脂资料对照组对照组 n=2441治疗组治疗组 n=24
11、29P 值值TCTG LDL-CHDL-C207.6 25.4164.2 73.9129.1 28.646.0 14.9207.2 26.2164.2 76.6128.9 28.4 45.9 14.5NS NS NS NS单位单位单位单位:mg/dl:mg/dl22本研究，治疗组和对照组患者在基本资料、病史与用药、血脂资料等方面均无显著差别，具有可比性。23 与国外同类研究比较,本研究入选的患者TC, LDL-C水平更低,而HDL-C水平较高。因而本研究在调整血脂及预防临床事件方面取得良好结果的难度更大。24与国外他汀类二级预防试验与国外他汀类二级预防试验血脂基线水平比较血脂基线水平比较259
12、25920920921821820720713213215515514214216416418818813913915015012912945.845.8393936364646血脂水平血脂水平(mg/dl)(mg/dl)25研究结果26病例随访及血脂变化结果病例随访及血脂变化结果27本研究入选病例从1996年11月开始，至2003年12月31日结束病例随访，共计入选病例4870例,平均 随 访4年 ,最 长 随 访 达7年 。28病例随访情况病例随访情况组别组别 0.5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5组别组别 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7对照组(n) 137 2304
13、2153 2020 1919 1812 1720 1463 治疗组(n) 134 2295 2151 2026 1931 1852 1753 1526 共计 (n) 271 4599 4304 4046 3850 3664 3473 2989 对照组(n) 1287 1085 804 594 397 236 46治疗组(n) 1333 1135 862 661 420 266 54 共计 (n) 2620 2220 1666 1255 817 502 100 随访时间(年)29对照组（对照组（n=2441n=2441） 治疗组（治疗组（n=2429n=2429） P P值值例数例数 例数例数4
14、7 1.93 46 1.89 0.9357 失访情况失访情况30课题随访工作质量高，失访率在治疗组课题随访工作质量高，失访率在治疗组和对照组都小于和对照组都小于2%2%，远低于国际大型临，远低于国际大型临床研究可接受的失访率。床研究可接受的失访率。31指标名称指标名称对照组对照组治疗组治疗组P P值值差值差值差值差值TCTC-6-2.9-27.3-13.20.0001TGTG-8.8-5.3-24.7-15.00.0001LDL-CLDL-C-4.5-3.5-26-20.20.0001HDL-CHDL-C+0.3+0.7 +2.2+4.9 0.006随访随访3.5年时测定年时测定血脂变化血脂变
15、化32血清血清TCTC水平变化水平变化入选值入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5随访时间随访时间(年年)对照组对照组血脂康组血脂康组mg/dl33血清血清LDL-CLDL-C水平变化水平变化入选值入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5随访时间随访时间(年年)对照组对照组血脂康组血脂康组mg/dl34血清血清TGTG水平变化水平变化入选值入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5随访时间随访时间(年年)对照组对照组血脂康组血脂
16、康组mg/dl35血清血清HDL-CHDL-C水平变化水平变化入选值入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5随访时间随访时间(年年)对照组对照组血脂康组血脂康组mg/dl36各类临床事件统计结果各类临床事件统计结果37主要终点事件主要终点事件-冠心病事件冠心病事件主要终点事件包括主要终点事件包括主要终点事件包括主要终点事件包括: : 非致死性非致死性非致死性非致死性AMIAMI 致死性致死性致死性致死性AMIAMI 冠心病猝死冠心病猝死冠心病猝死冠心病猝死 其他其他其他其他CHDCHD死亡死亡死亡死亡 危险性危险性45.1% p0.000
17、138主要终点事件（冠心病事件）在两组发生的例数主要终点事件（冠心病事件）在两组发生的例数事件名称事件名称对照对照 组组n=2441n%治疗治疗 组组 n=2429n%组间组间差值差值%P 值值非致死性非致死性AMI致死性致死性AMI冠心病猝死冠心病猝死 其他其他CHD死亡死亡*总计总计 120 4.92 28 1.15 67 2.74 39 1.60 254 10.41 47 1.93 19 0.78 51 2.10 22 0.91 139 5.72-60.8-32.2-23.4-43.1-45.10.00010.19280.14320.02990.0001* 心衰、严重心律失常心衰、严重心
18、律失常39无冠心病事件发作的生存病人随访时间（年）随访时间（年）危险性危险性降低降低45%45%P0.0001P0.0001治疗组治疗组对照组对照组冠心病事件包括冠心病事件包括冠心病事件包括冠心病事件包括: : 非致死性非致死性非致死性非致死性AMIAMI 致死性致死性致死性致死性AMIAMI 猝死猝死猝死猝死 其他其他其他其他CHDCHD死亡死亡死亡死亡主要终点事件（冠心病事件）生存函数主要终点事件（冠心病事件）生存函数40 危险性危险性 31.0% p=0.0048冠心病死亡包括冠心病死亡包括: 致死性致死性AMI 冠心病猝死冠心病猝死 其它其它CHD死亡死亡主要终点事件主要终点事件- -
19、冠心病死亡冠心病死亡41累积生存率随访时间（年）随访时间（年）危险性危险性降低降低31%31%P=0.0048P=0.0048治疗组治疗组对照组对照组冠心病死亡包括冠心病死亡包括: 致死性致死性AMI 猝死猝死 其它其它CHD死亡死亡主要终点事件主要终点事件- -冠心病死亡生存函数冠心病死亡生存函数42危险性危险性 56% p0.0001急性心肌梗死事件包括急性心肌梗死事件包括: 致死性致死性AMI 非致死性非致死性AMI主要终点事件主要终点事件- -急性心肌梗死急性心肌梗死43随访时间（年）随访时间（年）危险性危险性降低降低56.0%56.0%P0.0001P0.0001治疗组治疗组对照组对
20、照组急性心肌梗死事件包括急性心肌梗死事件包括: 致死性致死性AMI 非致死性非致死性AMI无急性心肌梗死发作的生存病人主要终点事件主要终点事件-急性心肌梗死生存函数急性心肌梗死生存函数44危险性危险性 33.0% p=0.0003总死亡包括总死亡包括: 冠心病死亡冠心病死亡 其他心血管病死亡其他心血管病死亡 脑血管病死亡脑血管病死亡 肿瘤死亡肿瘤死亡 自杀死亡自杀死亡 意外暴力死亡意外暴力死亡 其其 它它临床事件临床事件 总死亡总死亡45死因死因对照对照 组组n=2441n%治疗治疗 组组 n=2429n%组间组间差值差值%P 值值冠心病死亡总计冠心病死亡总计 致死性致死性AMI 猝猝 死死
21、其他其他CHD死亡死亡 其他心血管病死亡其他心血管病死亡脑血管病死亡脑血管病死亡肿瘤死亡肿瘤死亡自杀死亡自杀死亡意外暴力死亡意外暴力死亡其其 它它总总 计计134 28 67 39 213 29 2 1 8 1895.491.152.741.60 0.080.531.190.080.040.337.74 92 195122112130171263.790.782.100.910.040.490.540.000.040.295.19-31-32-23-43-50-8-55-100-12-330.00480.1928 0.14320. 02991.00000.85070.01380.49991.0
22、0000.80330.0003死亡事件在两组发生的例数死亡事件在两组发生的例数46累积生存率随访时间（年）随访时间（年）危险性危险性降低降低33.0%33.0%P=0.0003P=0.0003治疗组治疗组对照组对照组总死亡事件生存函数总死亡事件生存函数47次要事件包括次要事件包括次要事件包括次要事件包括: : 脑卒中脑卒中脑卒中脑卒中 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤 PCI/CABG PCI/CABG 危险性危险性 31.1% p=0.0004 临床事件临床事件 次要事件次要事件48事件名称事件名称对照对照 组组n=2441n次/1000治疗治疗 组组 n=2429n次/1000组间组间差值差值%P 值值脑
23、卒中存活脑卒中存活 死亡死亡 总计总计 肿肿 瘤瘤 存活存活 死亡死亡 总计总计PCI/CABG总总 计计72 13 8521 29 50 110 24529.55.334.88.6 11.920.545.1100.4 51 12631913 32 73 16821.04.925.97.85.413.230.1 69.2 -29-8-26-9-55-36-33-310.08860.85080.10230.76280.01370.05010.00970.0004次要事件在两组发生的例数次要事件在两组发生的例数49 危险性危险性 33.3% p=0.0097次要事件次要事件 - - PCI/CAB
24、G需求需求注：PCI 经皮冠状动脉介入治疗 CABG 冠状动脉架桥术50与国外他汀类二级预防试验与国外他汀类二级预防试验事件疗效比较事件疗效比较降降低低事事件件危危险险%Simvastatin20-40mg/d, provastatin40mg/d,血脂康血脂康1200mg/d51CCSPS与与CARE试验比较试验比较CARECARECCSPSCCSPS患者患者心肌梗死后心肌梗死后心肌梗死后心肌梗死后病人数病人数41594870基线血脂水平基线血脂水平 TC209207 LDL-C139129服药服药普伐他汀普伐他汀40mg/d血脂康血脂康1.2g/d(含有洛伐他汀含有洛伐他汀10mg/d)随
25、访随访5年年4年年52CARECARECCSPSCCSPS结果结果 TC-20%-13% LDL-C-28%-20%第一终点第一终点 非致死性非致死性AMI及及 冠心病死亡冠心病死亡-24% (P=0.003)-45%(P0.0001)所有冠心病死亡所有冠心病死亡-24%(P0.05）-33%(P=0.0003)CCSPS与与CARE试验比较试验比较53药物安全性药物安全性54名称名称对照组对照组n n24412441 治疗组治疗组n n24292429P P值值n n次次/1000/1000人人 n n次次/1000/1000人人胃肠道反应胃肠道反应14145.7 5.7 20208.2 8
26、.2 0.3469 0.3469 精神神经症状精神神经症状6 62.5 2.5 2 20.8 0.8 0.1586 0.1586 过敏反应过敏反应8 83.3 3.3 11114.5 4.5 0.4840 0.4840 肌无力或肌痛肌无力或肌痛4 41.6 1.6 5 52.1 2.1 0.7332 0.7332 性功能障碍性功能障碍5 52.0 2.0 0 00.0 0.0 0.02530.0253 关节痛关节痛0 00.0 0.0 2 20.8 0.8 0.1573 0.1573 排尿困难排尿困难1 10.4 0.4 0 00.0 0.0 0.3174 0.3174 皮下血肿皮下血肿0 0
27、0.0 0.0 2 20.8 0.8 0.3174 0.3174 其其 它它1 10.4 0.4 1 10.4 0.4 0.9972 0.9972 总总 计计393916.0 16.0 434317.7 17.7 0.6842 0.6842 因不良反应终止病例因不良反应终止病例28281.15%1.15% 37371.52%1.52%0.2527 0.2527 临床不良反应轻微临床不良反应轻微55指标指标对照组对照组（24412441例）例）治疗组治疗组（24292429例）例）组间组间 差值差值P P值值n nn nALT (ULN 3)ALT (ULN 3)22220.90 0.90 15
28、150.62 0.62 -31.1 -31.1 0.2542 0.2542 CK (ULN 5)CK (ULN 5)2 20.08 0.08 0 00.00 0.00 -100.0 -100.0 0.4999 0.4999 (ULN 10) (ULN 10)1 10.04 0.04 0 00.00 0.00 -100.0 -100.0 1.0000 1.0000 Cr (ULN)Cr (ULN)89893.65 3.65 1041044.28 4.28 17.3 17.3 0.2557 0.2557 BUN (ULN)BUN (ULN)1311315.37 5.37 1241245.10 5.
29、10 -5.03 -5.03 0.6819 0.6819 实验室指标异常者较少实验室指标异常者较少56在本研究中，血脂康在临床不良反应、实验室安全指标方面与对照组比较，没有发现明显的差别，表明长期服用血脂康是安全的。57研究总结研究总结58TC-13.2%TG-15.0%血脂康综合调脂疗效确切血脂康综合调脂疗效确切LDL-C-20.2%HDL-C4.9%总总 结结（一）59本研究显示在血清胆固醇水平相对较低的冠心病人群中，服用血脂康能显著降低临床事件总总 结结（二）60v 降低冠心病事件危险45.1%v 降低次要事件危险31.1%v 降低总死亡危险33.0%v 降低冠心病死亡危险31.0%v
30、降低急性心肌梗死事件危险56.0%v 降低PCI/CABG需求33.3%v 综合调脂疗效确切v 毒副作用小、安全性高v 耐受性好 长期服用血脂康长期服用血脂康611、本试验中，、本试验中，只要血脂降到一定程度，即可获得明显的临床益处2、中国人为代表的东方人群血脂水平相对较低，常规调脂即可明显获益，既可避免大剂量药物可能产生的毒副反应，又可降低医疗费用3、血脂康获得的临床疗效优于同等剂量的化学他汀，这可能与其含有其他协同成分的综合作用有关，血脂康在调整血脂外其他方面的效用对改善预后起了协同作用总总 结结（三）62卫生部专家评审组评审意见卫生部专家评审组评审意见 二十世纪在西方人群中用国外研制的调
31、脂药物进行过一系列大规模对冠心病二级预防的研究，结果提示了调整血脂对冠心病防治有确切益处，但在饮食习惯、生活方式、血脂水平、冠心病发病率、死亡率都有异于西方人群的中国人群中从未进行过类似的大规模研究。63 本专题设计是通过国内19个省、市、自治区65家医院的4870例心肌梗死患者，用国内研制的血脂康调整血脂对冠心病二级预防的随机、双盲、安慰剂对照研究。卫生部专家评审组评审意见卫生部专家评审组评审意见64 结果显示：治疗前对照组与治疗组的人口资料、血脂水平均无差异，经过长达7年(平均4年)的治疗随访，与对照组相比，治疗组可使冠心病患者再次发生非致死性心肌梗死的危险降低608，冠心病死亡危险降低3
32、10，冠心病事件危险降低451，总死亡危险降低330，PCI和或CABG的需求减少333，均有非常明显的统计学差异；脑卒中危险也有降低的趋势。卫生部专家评审组评审意见卫生部专家评审组评审意见65 未发现治疗组肿瘤或其他不良事件增加，不良反应与对照组无明显差异。本研究填补了国际上在东方人群中调整血脂对冠心病二级预防的研究空白，在患者胆固醇水平较低的情况下，用血脂康治疗得出了有益的结果。卫生部专家评审组评审意见卫生部专家评审组评审意见66 本专题研究对中国人的冠心病二级预防的调脂治疗具有广泛的代表性，将对我国的冠心病防治工作产生重大的影响，既有社会效益也有经济效益，为发展民族医药产业作出了有意义的
33、贡献。该课题设计先进合理、方法科学、结果可信。 通过验收 评价：优秀卫生部专家评审组评审意见卫生部专家评审组评审意见67总总 结结（四） 本研究本着以科技成果推动中国医药产业的原则，精心在国产药物中遴选高效调脂药物。本研究结果将增强以血脂康为代表的国产药物的国际影响力和市场竞争力，为发展民族产业作出贡献。68 我国冠心病病人数以百万计，且逐年增加，我国冠心病病人数以百万计，且逐年增加，给国家造成了巨大的经济负担和社会负担，本给国家造成了巨大的经济负担和社会负担，本研究表明，调脂治疗能减少冠心病患者临床事研究表明，调脂治疗能减少冠心病患者临床事件，延长寿命，并节约为无创和有创疗法救治件，延长寿命，并节约为无创和有创疗法救治冠心病患者所支付的庞大医疗费用。对于提高冠心病患者所支付的庞大医疗费用。对于提高我国心血管疾病的预防、治疗水平，发展我国我国心血管疾病的预防、治疗水平，发展我国医药卫生事业具有重大意义。医药卫生事业具有重大意义。69n n Thank you!Thank you!7071
