《高血压进展》PPT课件

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1、1策略策略 循证循证 证据证据高血压、冠心病最新循证医学结果高血压、冠心病最新循证医学结果及临床意义及临床意义从从ALLHAT到到ASCOT中国医师协会循证医学专业委员会主任委员中国医师协会循证医学专业委员会主任委员中国医师协会循证医学专业委员会主任委员中国医师协会循证医学专业委员会主任委员胡大一胡大一胡大一胡大一2 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分证据充分证据充分证据充分策略策略循证循证证据证据 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早

2、控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位3 以往大量临床研究表明，降压治疗以往大量临床研究表明，降压治疗的益处主要来自血压降低本身的益处主要来自血压降低本身l 临床试验证实长期有效降压治疗能减少临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%30%-50% 心脑血管病发生率。心脑血管病发生率。l 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标 水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的水

3、平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响。影响。4IHDIHDIschemicIschemic Heart Disease Heart DiseaseProspective Studies Collaboration. Prospective Studies Collaboration. LancetLancet. 2002;360:1903-1913. 2002;360:1903-1913.收缩压收缩压收缩压收缩压舒张压舒张压舒张压舒张压Usual Diastolic BP (mm Hg)Usual Diastolic BP (mm Hg)50-59 50-59 yearsyears6

4、0-69 60-69 yearsyears70-79 70-79 yearsyears80-89 80-89 yearsyearsAge at risk:Age at risk:40-49 40-49 yearsyears2562561281286464323216168 84 42 21 10 0808090901001001101107070IHD MortalityIHD Mortality(Floating Absolute Risk and 95% CI)(Floating Absolute Risk and 95% CI)Usual Systolic BP (mm Hg)Usual

5、 Systolic BP (mm Hg)50-59 50-59 yearsyears60-69 60-69 yearsyears70-79 70-79 yearsyears80-89 80-89 yearsyearsAge at risk:Age at risk:40-49 40-49 yearsyears2562561281286464323216168 84 42 21 10 0120120140140160160180180血压、年龄与冠心病死亡率血压、年龄与冠心病死亡率(100万人群资料分析万人群资料分析)5ALLHAT试验设计试验设计高危高血高危高血压患者压患者随机随机氨氯地平氨氯地

6、平氯噻酮氯噻酮多沙唑嗪多沙唑嗪赖诺普利赖诺普利适合降脂治疗适合降脂治疗不适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀普伐他汀常规治疗常规治疗(Usual Care)随访：随访： 发生冠心病发生冠心病，死亡，或研究结束死亡，或研究结束X随机随机42418 名名6ALLHAT：平均收缩压平均收缩压ALLHAT Collaborative Research Group. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMAJAMA. 2002;288:2981-2997. 2002;288:2981-2997.1501501451451401401351351301300 01

7、12 23 34 45 56 6随访，年随访，年随访，年随访，年血压血压血压血压mm Hgmm Hg赖诺普利赖诺普利 氨氯地平氨氯地平氯噻酮氯噻酮第第第第5 5年与氯噻酮相比血压差异：年与氯噻酮相比血压差异：年与氯噻酮相比血压差异：年与氯噻酮相比血压差异：+2 +2 mm Hg mm Hg P P.001.001+0.8 mm Hg +0.8 mm Hg P P=.03=.0370201684123456事件发生时间（年）氯噻酮氨氯地平赖诺谱利ALLHAT：各治疗组主要终点（致死性冠心病各治疗组主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）无显著差异和非致死性心肌梗死）无显著差异712氯噻酮氨氯地

8、平赖诺谱利有风险病人数15 2559048905414 4778576853513 8208218812313 1027843771111 36268246662634038703832295618781770209215195累积事件率（ % ）氨氯地平氨氯地平vs 氯噻酮氯噻酮: RR 0.98, P=0.65赖诺普利赖诺普利vs 氯噻酮氯噻酮: RR 0.99, P=0.818ALLHAT表明表明降压是抗高血压药物减少心血管事降压是抗高血压药物减少心血管事件的主要作用件的主要作用9Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborat

9、ionBPLTC协作研究协作研究Second cycle of overview analysesSecond cycle of overview analyses（20032003）InstituteforInternationalHealth10BPLTC协作研究协作研究: 29项随机对照试验项随机对照试验AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPE HOTIDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESSQUIETRENAALSCATSCOPESHELLS

10、TOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHAS11广泛的病人群和代表性广泛的病人群和代表性纳入纳入162341病人病人平均年龄平均年龄65岁，岁，52男性男性平均随访平均随访28年年共随访超过共随访超过700000病人年病人年BPLTC协作研究协作研究:前瞻性前瞻性 荟萃分析荟萃分析12CORONARY HEART DISEASEComparisons of different active treatmentsComparisons of different active treatments RR (95% CI) Favours first listed Favours secon

11、d listedBP difference(mm Hg)0.51.02.0Relative Risk 0.96 (0.88,1.05) 1.01 (0.94,1.08) 0.98 (0.91,1.05) ACE vs. CA CA vs. D/BB ACE vs. D/BB2/01/01/113STROKEComparisons of different active treatmentsComparisons of different active treatments RR (95% CI) Favours first listed Favours second listed0.51.02

12、.0Relative RiskBP difference(mm Hg) 1.09 (1.00,1.18) ACE vs. D/BB 0.93 (0.86,1.01) CA vs. D/BB 1.12 (1.01,1.25) ACE vs. CA2/01/01/1142004年高血压领域重要研究再次表明降压年高血压领域重要研究再次表明降压本身的重要性本身的重要性ACTION ACTION CCB CCB vsvs P PPEACE PEACE ACEI ACEI vs vs P PCAMELOTCAMELOTCCB CCB vsvs P P vsvs ACEI ACEIHTNCADCHD/CAD

13、HTNCHDINVESTINVESTCCB+ACEI CCB+ACEI vsvs BB+D BB+D VALUE VALUE CCB CCB vsvs ARB ARBASCOT ASCOT CCB+ACEI CCB+ACEI vs vs BB+DBB+DHTN* CCB=苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平*15VALUE: 设计设计选择性加量至目标选择性加量至目标 BP (140/90 mmHg)Month0.5 0 1 2 3 4 6 * 72A 10 mg +HCTZ 25 mgA 5 mgA 10 mg +HCTZ 12.5 mgA 10 mgV 80 mgV 160 mgV 160 mg +

14、HCTZ 12.5 mgV 160 mg +HCTZ 25 mg氨氯地平组氨氯地平组V 160 mg +HCTZ 25 mg + Free add-onA 10 mg +HCTZ 25 mg + Free add-on缬沙坦组缬沙坦组筛选筛选随机随机End of treatment adjustment periodRolloverfromprevious therapy(92%)*Patient visits every 6 months for months 672.Julius S et al. Lancet. June 2004;363.16Julius S et al. Lancet

15、. June 2004;363.缬沙坦缬沙坦 (N= 7649)氨氯地平氨氯地平 (N = 7596)135140145150155mmHg月月(或终末随访或终末随访)治疗组随时间变化的坐位收缩压治疗组随时间变化的坐位收缩压Baseline12448234612 1830 364254 60 6601.02.03.04.012448mmHg234612 1830 364254 6066月月5.0缬沙坦与氨氯地平缬沙坦与氨氯地平SBP的差异的差异1.0(或终末随访或终末随访)VALUE: 氨氯地平降氨氯地平降SBP疗效优于新型疗效优于新型ARB17VALUE:试验结束时血压控制情况试验结束时血压

16、控制情况56%56%DBPDBP(90 mmHg)(90 mmHg)88%88%58%58%SBPSBP(140 mmHg)(140 mmHg)% % 研究期间血压达标的研究期间血压达标的研究期间血压达标的研究期间血压达标的患者比例患者比例患者比例患者比例缬沙坦组缬沙坦组缬沙坦组缬沙坦组氨氯地平组氨氯地平组氨氯地平组氨氯地平组Both SBPBoth SBP(140 mmHg) (140 mmHg) and DBPand DBP(90 mmHg)(90 mmHg)62%62%92%92%64%64%Julius S et al. Lancet. June 2004;363.18VALUE:主要

17、终点主要终点(心脏病事件心脏病事件)14121086420Time (months) 0 612 18 24 30 36 42 48 54 60 66Proportion of Patients With First Event (%)缬沙坦组缬沙坦组氨氯地平组氨氯地平组HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.Number at riskValsartanAmlodipine759676497469745974247407726772507117708567726732695569

18、06657665365959591137253765147414746391634919VALUE: 致死性和非致死性脑卒中致死性和非致死性脑卒中Julius S et al. Lancet. June 2004;363.Number at riskValsartanAmlodipine7596764974997494745574487334731271957170691868777055702267446692616360933846385915321516658765156543210Time (months)0612 18 24 30 36 42 48 54 60 66Proportio

19、n of Patients With First Event (%)缬沙坦组缬沙坦组氨氯地平组氨氯地平组HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35; P = 0.08 20Time (months)Number at riskValsartanAmlodipine759676497497749974587458733273197205717769056853706570166727668061416078384038641532152065626504Proportion of Patients With First Event (%)76543210VALUE: 致死及非致死心

20、肌梗死致死及非致死心肌梗死0612 18 24 30 36 42 48 54 60 66缬沙坦组缬沙坦组氨氯地平组氨氯地平组HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.1921VALUE: 根据根据1个月内降压效应的结果分析个月内降压效应的结果分析致死致死/非致死性心脏事件非致死性心脏事件致死致死/非致死性脑卒中非致死性脑卒中全因死亡全因死亡心肌梗死心肌梗死心衰住院心衰住院0.40.60.81.01.21.4早期降压有效患者早期降压有效患者*(n = 9336)非早期降压有效患者非早

21、期降压有效患者(n = 5663)Odds Ratio 95% CI*Those not on previous tx: SBP 10 mmHg at one month; those on previous tx: SBP baseline at one month.*P 0.05; P 6.5 mmol/L (250 mg/dL)4000 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)5000 TC 6.5 mmol/L ( 250 mg/dL)500 开放的降脂开放的降脂治疗治疗45002250 阿托伐他汀阿托伐他汀2250 安慰剂安慰剂R R2250 安慰剂安慰剂2250 阿托伐他

22、汀阿托伐他汀R R4500500 开放的降脂开放的降脂治疗治疗+8000 开放的降脂治疗开放的降脂治疗Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.R = 随机的随机的上图为研究计划入选的患者数上图为研究计划入选的患者数BPLALLA28ASCOT设计的理论基础设计的理论基础探讨高血压领域的重要问题探讨高血压领域的重要问题探讨高血压领域的重要问题探讨高血压领域的重要问题: :o是否新的降压治疗是否新的降压治疗是否新的降压治疗是否新的降压治疗 ( (CCB ACE) CCB ACE) 比传

23、统的降压比传统的降压比传统的降压比传统的降压治疗治疗治疗治疗 ( (-阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂) ) 能得到更大的心血能得到更大的心血能得到更大的心血能得到更大的心血管益处管益处管益处管益处o是否在是否在是否在是否在TCTC正常或轻度升高正常或轻度升高正常或轻度升高正常或轻度升高( ( 6.5 6.5 mmolmmol/L /L 250 mg/250 mg/dLdL) )的高血压患者加用降脂治疗能得的高血压患者加用降脂治疗能得的高血压患者加用降脂治疗能得的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处到额外的益处到额外的益处到额外的益处Sever PS, et al, for

24、 the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.29ASCOT研究的两个分支研究的两个分支都因为疗效好而提前结束都因为疗效好而提前结束LLA分支分支2002年年9月月BPLA分支分支2004年年11月月3020015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇总胆固醇 (mmol/L)LDL -C (mmol/L)YearsASCOT LLA：总胆固醇和总胆固醇和LDL-C的降低的降低1.3 mmol/L1.0 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LSever PS, Dahlf B, Pou

25、lter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58Close-out 24%24% 35%35% 19%19% 29%29%31ASCOT -LLA主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5随访年数累积事件发生率（） 阿托伐他汀 10 mg安慰剂p=0.000536% 3.3年年由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在

26、很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调调调调调调脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近2 2 2 22 2年结束年结束年结束年结束年结束年结束Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58Sever PS, et al, Lancet. 2003;36

27、1:1149-5832次要终点：致死性和非致死性脑卒中次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR = 0.73 (0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数目事件数目 89安慰剂安慰剂事件数目事件数目121Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-5833ASCOT LLA：总结和结论总结和结论立普妥立普妥立普妥立普妥10101010mg/mg/mg/mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有日治疗胆固醇正常至轻度升高

28、、有日治疗胆固醇正常至轻度升高、有日治疗胆固醇正常至轻度升高、有3 3 3 3+ + + +危险因危险因危险因危险因素的素的素的素的高血压患者高血压患者高血压患者高血压患者：非常显著地降低胆固醇：非常显著地降低胆固醇：非常显著地降低胆固醇：非常显著地降低胆固醇, , , ,并显著降低并显著降低并显著降低并显著降低主要冠心病终点主要冠心病终点主要冠心病终点主要冠心病终点36%36%36%36%显著降低次要终点中的脑卒中显著降低次要终点中的脑卒中显著降低次要终点中的脑卒中显著降低次要终点中的脑卒中( ( ( (27%27%27%27%), ), ), ), 所有心血管事件所有心血管事件所有心血管事

29、件所有心血管事件和血管重建术和血管重建术和血管重建术和血管重建术 ( ( ( (21%21%21%21%), ), ), ), 以及所有冠心病事件以及所有冠心病事件以及所有冠心病事件以及所有冠心病事件 ( ( ( (29%29%29%29%) ) ) )主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均间（平均间（平均间（平均3.33.33.33.3年）获取，并早于其它他汀试验年）获取，并早于其它他汀试验年）获取，并早于其它他汀试验年）获取，并早

30、于其它他汀试验Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58提示：降压提示：降压+降脂获益更大降脂获益更大34新的降压治疗方案新的降压治疗方案苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平5-10mg 培哚普利培哚普利4-8mg2004年年11月月18日，日，ASCOT-BPLA因因CCB ACEI 组明显获益而提前终止组明显获益而提前终止减少全因死亡减少全因死亡 显著优于显著优于传统降压治疗方案传统降压治疗方案阿替洛尔阿替洛尔50-100mg 苄氟噻嗪苄氟噻嗪1.25-2.5mg353637ASCOT-BPLA: 事件数事件数（2004年年11月月30日）日）主要终点事件主

31、要终点事件869*次要终点事件次要终点事件3192三级终点事件三级终点事件2581*具有统计效力的主要终点事件数至少应有具有统计效力的主要终点事件数至少应有1150例例383940414243ASCOT-BPLA ：Preliminary results favor strategy with newer agents 2005 ACC全因死亡全因死亡非致死性非致死性MI / 致死性致死性CHD总冠脉事件终点：总冠脉事件终点：包括非致死性包括非致死性MI/致死性致死性CHD，新发心绞新发心绞痛，致死痛，致死/非致死性心衰非致死性心衰所有心血管事件和操作所有心血管事件和操作致死致死/非致死性脑卒

32、中非致死性脑卒中心血管死亡心血管死亡14%10%14%23%16%24%氨氯地平组与阿替洛尔组相比氨氯地平组与阿替洛尔组相比新发糖尿病新发糖尿病32%P=0.005P=0.0048P=0.0007P0.0001P=0.0017P值值P0.0001P=0.12* 与试验提前结束，事件数未达到与试验提前结束，事件数未达到1150例有关例有关44上述终点结果差别的可能解释上述终点结果差别的可能解释 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平/ /培哚普利组更优秀的血压控制作用培哚普利组更优秀的血压控制作用培哚普利组更优秀的血压控制作用培哚普利组更优秀的血压控制作用 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔/ /噻嗪类

33、利尿剂与他汀之间的不利相互作用噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平/ /培哚普利与他汀之间的有利相互作用培哚普利与他汀之间的有利相互作用培哚普利与他汀之间的有利相互作用培哚普利与他汀之间的有利相互作用 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平/ /培哚普利降压以外的有益作用培哚普利降压以外的有益作用培哚普利降压以外的有益作用培哚普利降压以外的有益作用 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔/ /噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用噻嗪类利尿剂降压以外

34、的不利作用45AVALON studyArterial wall compliance, percent change from baseline to week 8 (667 patients with hypertension and high LDL)Size of artery Combination Amlodipine Atorvastatin Placebo Large (%) 10.2*10.1*-1.73.3Small (%) 19.6*11.6*2.2-2.1*p0.0001 vs baseline. *p=0.0002 vs baseline. *p=0.0011 vs

35、baseline.American Society of Hypertension 20th Annual Scientific SessionAmerican Society of Hypertension 20th Annual Scientific Session46Blood-pressure control was better early on with amlodipine/perindopril. Although levels were virtually identical by the end of the trial, the mean difference was 2

36、.9/1.8 mm Hg through the course of the study. 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平/ /培哚普利组血压控制在早期培哚普利组血压控制在早期培哚普利组血压控制在早期培哚普利组血压控制在早期更好，虽然试验结束时两组血压一致，更好，虽然试验结束时两组血压一致，更好，虽然试验结束时两组血压一致，更好，虽然试验结束时两组血压一致，但整个试验过程中两组血压的平均差异但整个试验过程中两组血压的平均差异但整个试验过程中两组血压的平均差异但整个试验过程中两组血压的平均差异达到达到达到达到2.9/1.82.9/1.8mmHgmmHg。Dr Bjrn Dahf (Sahlgr

37、enska University Hospital, Oslo, Norway) 47the ASCOT results reinforce an earlier lesson from the VALUE study, that in complex patients such as those in ASCOT, a calcium antagonist should be part of the antihypertensive cocktail. In VALUE, as in ASCOT, blood-pressure control was achieved more prompt

38、ly with amlodipine. ASCOTASCOT研究结果再一次强化了先前研究结果再一次强化了先前研究结果再一次强化了先前研究结果再一次强化了先前VALUEVALUE研究的研究的研究的研究的结论，那就是对于象结论，那就是对于象结论，那就是对于象结论，那就是对于象ASCOTASCOT研究中的高危患者，研究中的高危患者，研究中的高危患者，研究中的高危患者，钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如ASCOTASCOT一样，在一样，在一样，在一样，在VALU

39、EVALUE研究中，氨氯地平组血压研究中，氨氯地平组血压研究中，氨氯地平组血压研究中，氨氯地平组血压得到了更加积极的控制。得到了更加积极的控制。得到了更加积极的控制。得到了更加积极的控制。Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY)48A calcium antagonist, together with an ACE inhibitor if needed, allows for better blood-pressure control, fewer side effects such as new-onse

40、t diabetes, less add-on medication for better persistence with antihypertensive therapy, and last but not least, a greater reduction in morbidity and mortality than with beta blockers and diuretics. 钙拮抗剂，必要时加上钙拮抗剂，必要时加上钙拮抗剂，必要时加上钙拮抗剂，必要时加上ACEIACEI，比比比比betabeta阻滞剂和利阻滞剂和利阻滞剂和利阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿

41、病尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从性，最终更多地减少发病率和死亡率。性，最终更多地减少发病率和死亡率。性，最终更多地减少发病率和死亡率。性，最终更多地减少发病率和死亡率。Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY)49 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有

42、效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分证据充分证据充分证据充分策略策略循证循证证据证据 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位50 CCB重要历程重要历程19621962年维拉帕米问世年维拉帕米问世年维拉帕米问世年维拉帕米问世19671967年硝苯地平问世年硝苯地平问世

43、年硝苯地平问世年硝苯地平问世19691969年年年年 FleekensteinFleekenstein提出提出提出提出CCBCCB概念概念概念概念19701970s s 用于心绞痛用于心绞痛用于心绞痛用于心绞痛19801980年用于高血压年用于高血压年用于高血压年用于高血压51 CCB重要历程重要历程19951995年老一代、短效年老一代、短效年老一代、短效年老一代、短效CCBCCB安全性风波安全性风波安全性风波安全性风波1993-20001993-2000大量试验确定长效大量试验确定长效大量试验确定长效大量试验确定长效CCBCCB安全性与疗效安全性与疗效安全性与疗效安全性与疗效 老年、老年、

44、老年、老年、ISHISH、中风、稳定心绞痛中风、稳定心绞痛中风、稳定心绞痛中风、稳定心绞痛2121世纪确立长效世纪确立长效世纪确立长效世纪确立长效CCBCCB在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位 ALLHAT,VALUE ALLHAT,VALUE等大型试验等大型试验等大型试验等大型试验对对对对CAD/CHDCAD/CHD病人作用得到证实病人作用得到证实病人作用得到证实病人作用得到证实ACTION, CAMELOTACTION, CAMELOT试验试验试验试验52 在各类患者群可以有效控制血压在各类患者群可以有效控制血压在各类患者群可以有效控制血压在各

45、类患者群可以有效控制血压 不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖 有效逆转靶器官损害有效逆转靶器官损害有效逆转靶器官损害有效逆转靶器官损害 与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应 特别是氨氯地平与阿托伐他汀特别是氨氯地平与阿托伐他汀特别是氨氯地平与阿托伐他汀特别是氨氯地平与阿托伐他汀 建立起长效建立起长效建立起长效建立起长效CCBCCB为基础的联合降压治疗新模式

46、为基础的联合降压治疗新模式为基础的联合降压治疗新模式为基础的联合降压治疗新模式长效长效CCB控制心血管危险的贡献控制心血管危险的贡献53钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症 CCB + 利尿剂 ISHCCB + -阻滞剂 CHD CCB + ACEI CCB + ACEI CHD, AS, CHD, AS, 肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害 CCB + ARBCHD, AS, 肾脏损害CCB + -阻滞剂 + 利尿剂 重度或急进型高血压CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DMCCB + ARB ？ + 利尿剂 ISH, DMCCB + -阻滞剂 + ACEI

47、 CHD54 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分证据充分证据充分证据充分策略策略循证循证证据证据 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位55长效长效CCB抗动脉粥样硬化的证据抗动脉粥样硬化的

48、证据56循证医学需要什么样的证据？循证医学需要什么样的证据？预后终点改善预后终点改善预后终点改善预后终点改善与预后终点相关的替代终点与预后终点相关的替代终点与预后终点相关的替代终点与预后终点相关的替代终点 疾病生物学进程延缓疾病生物学进程延缓疾病生物学进程延缓疾病生物学进程延缓 / / 终止终止终止终止 / / 逆转逆转逆转逆转例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓 / / 终止终止终止终止 / / 逆转逆转逆转逆转 慢性心衰延缓慢性心衰延缓慢性心衰延缓慢性心衰延缓/ /阻

49、断左室重构阻断左室重构阻断左室重构阻断左室重构57评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点颈动脉颈动脉颈动脉颈动脉IMTIMT（内膜中层厚度）内膜中层厚度）内膜中层厚度）内膜中层厚度） B B型超声型超声型超声型超声冠状动脉斑块总负荷冠状动脉斑块总负荷冠状动脉斑块总负荷冠状动脉斑块总负荷 IVUSIVUS（血管内超声）：金标准血管内超声）：金标准血管内超声）：金标准血管内超声）：金标准 QCAQCA（定量冠脉造影）：不可靠定量冠脉造影）：不可靠定量冠脉造影）：不可靠定量冠脉造影）：不可靠580.050.040.030.020.010.00-0.01P= 0.0070

50、122436PREVENT：络活喜对络活喜对B超测定的颈超测定的颈动脉内膜中层厚度（动脉内膜中层厚度（IMT）的作用的作用内内膜膜中中层层厚厚度度变变化化(mm)冠状动脉病（冠状动脉病（冠状动脉病（冠状动脉病（CADCAD）患者患者患者患者安慰剂安慰剂络活喜络活喜月月59颈动脉颈动脉IMT的降低的降低治疗治疗14周周治疗治疗26周周治疗治疗50周周P=0.044与基线相比与基线相比*P0.05， *P0.001 与与 基基 线线 相相 比比 的的 平平 均均 变变 化化( (nm)nm)*参考文献：参考文献：Stanton AV et al. J Stanton AV et al. J Hyp

51、ertensHypertens. 1998;16(. 1998;16(supplsuppl 2):S25. 2):S25.v氨氯地平氨氯地平 510 mg (n=34)v赖诺普利赖诺普利 520 mg (n=34)氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B B B B型超声结果的作用型超声结果的作用型超声结果的作用型超声结果的作用60CAMELOTC Comparison of omparison of A Ammlodipine vs lodipine vs E Enalaprilnala

52、pril to to L Limit imit OOccurrences of ccurrences of T Thrombosishrombosis氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究NORMALISEN No orvascrvasc for for R Regression of egression of MManifest anifest A Atherosclerotictherosclerotic L Lesions by esions by I Intravascular ntravascular S Sonographiconograp

53、hic E Evaluationvaluation血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变 61安慰剂导入安慰剂导入(2-6 周周)清洗清洗:wCCBswACEIswARBs安慰剂安慰剂CAMELOT试验设计试验设计确诊确诊确诊确诊CADCAD患者患者患者患者 接受标准冠心接受标准冠心接受标准冠心接受标准冠心病治疗病治疗病治疗病治疗* *2 2 年年年年(n=1,997)男性和女性男性和女性, 年龄年龄 30-79 岁岁, 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实血管造

54、影证实CAD血压正常或已得到控制的血压血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg)发病率发病率发病率发病率/ /死亡率研究死亡率研究死亡率研究死亡率研究氨氯地平氨氯地平 5-10 mg临床事件临床事件临床事件临床事件 ( (发发发发病率和死亡率病率和死亡率病率和死亡率病率和死亡率) )依那普利依那普利 10-20 mgNissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.62QCAIVUSNORMALISE 试验设计试验设计冠状动脉斑块冠状动脉斑块冠状动脉斑块冠状动脉斑块IVUSIVUS研

55、究研究研究研究 男性和女性男性和女性男性和女性男性和女性, , 年龄年龄年龄年龄 30-79 30-79 岁岁岁岁, , 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准选的患者，符合以下标准选的患者，符合以下标准选的患者，符合以下标准: : 血管造影证实血管造影证实血管造影证实血管造影证实CADCAD 血压正常或已得到控制的血压血压正常或已得到控制的血压血压正常或已得到控制的血压血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg) (DBP 100 mmHg) IVUS IVUS 入选标准入选标

56、准入选标准入选标准安慰剂导入安慰剂导入(2-6 wk)清洗清洗:wCCBswACEIswARBs安慰剂安慰剂符合符合符合符合CAMELOT CAMELOT 患者患者患者患者 2 2 年年年年(n=274)氨氯地平氨氯地平 5-10 mg斑块进展斑块进展斑块进展斑块进展/ /逆逆逆逆转转转转依那普利依那普利 10-20 mgQCAIVUS63人群特征人群特征确诊确诊确诊确诊CADCAD基线血压基本正常（正常或临界）基线血压基本正常（正常或临界）基线血压基本正常（正常或临界）基线血压基本正常（正常或临界）LDLLDL基线值达到基线值达到基线值达到基线值达到ATP-IIIATP-III目标目标目标目

57、标充分应用冠心病有效治疗药物充分应用冠心病有效治疗药物充分应用冠心病有效治疗药物充分应用冠心病有效治疗药物64他汀他汀84.3%81.7%83.1%0.46利尿剂利尿剂33.4%26.8%32.1%0.02-阻断剂阻断剂78.8%74.7%74.2%0.11阿司匹林阿司匹林95.4%94.7%94.4%0.69血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂12.8%7.0%7.4%0.001血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂2.3%1.6%1.7%0.61钙拮抗剂钙拮抗剂12.1%6.1%5.0%0.001* *Analysis of variance Analysis of varian

58、ce P P value. value.安慰剂安慰剂(n=655)依那普利依那普利(n=673)络活喜络活喜(n=663)P 值值*CAMELOT试验治疗和伴随用药试验治疗和伴随用药均值均值均值均值均值均值 (SD) (SD) (SD)或百分比或百分比或百分比或百分比或百分比或百分比调整至全目标剂量调整至全目标剂量89.80%84.30%86.70%0.01试验药物剂量均值试验药物剂量均值 (SD), mgN/A17.4 (3.7)8.6 (2.0)N/A完成试验完成试验 93.7%92.4% 93.4% 0.62试验治疗试验治疗试验治疗试验治疗试验治疗试验治疗伴随用药伴随用药伴随用药伴随用药

59、伴随用药伴随用药( ( ( ( (患者百分比患者百分比患者百分比患者百分比患者百分比患者百分比) ) ) ) )Nissen SF. JAMA 2004;292:221765结果结果血压资料血压资料总体血压下降均值总体血压下降均值络活喜组络活喜组 - 4.8 / 2.5 mm Hg依那普利依那普利组组 - 4.9 / 2.4 mm Hg安慰剂安慰剂组组 + 0.7 / 0.6 mm Hg络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P0.001)络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异66CAMELOT主要终点主要终点心血管累积事件心血管累积事件月月0612182400.25

60、0.200.150.100.5安慰剂安慰剂依那普利依那普利络活喜络活喜No. at risk安慰剂655588558525488依那普利673608572553529络活喜66362359957453519%31%15%P=0.16P=0.10P=0.003Nissen SF. JAMA 2004;292:221767CAMELOT 结果结果亚组分析亚组分析络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致总体总体总体总体降脂治疗降脂治疗降脂治疗降脂治疗 他汀无他汀无他汀年龄年龄年龄年龄年龄年龄年龄年龄 SB

61、P 均值均值 30.9% 30.9%0.0030.00316.6%16.6%23.1%23.1%33.9%33.9%0.0020.00216.9%16.9%24.5%24.5%4.1%4.1%0.910.9115.2%15.2%15.5%15.5%22.9%22.9%0.070.0717.2%17.2%21.9%21.9%49.3%49.3%0.0060.00614.8%14.8%26.8%26.8%26.8%26.8%0.030.0317.4%17.4%23.0%23.0%42.8%42.8%0.030.0314.0%14.0%23.2%23.2%32.2%32.2%0.030.0315.0

62、%15.0%21.4%21.4%29.6%29.6%0.040.0418.3%18.3%24.7%24.7%0.50.50.750.751.01.01.51.52.02.0方块大小代表在所有研究人群所占的比例 (例如, 较小的方块病人数较少).0.250.25络活喜更优络活喜更优安慰剂更优安慰剂更优风险比风险比 (95% (95% CI)CI)络活喜络活喜安慰剂安慰剂2 2年事件发生率年事件发生率风险降低风险降低% P P 值值68NORMALISE 结果结果全部患者全部患者IVUSP=0.31P=0.001P=0.08粥粥样样硬硬化化体体积积百百分分比比全部患者基线情况：全部患者基线情况：全

63、部患者基线情况：全部患者基线情况：络活喜络活喜络活喜络活喜 vs vs 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂P=0.14P=0.14依那普利依那普利依那普利依那普利 vs vs 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂P=0.75P=0.75络活喜络活喜络活喜络活喜 vs vs 依那普利依那普利依那普利依那普利 P=0.25P=0.25氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展NissenNissen et al, for the CAMELOT investigators. et al, for the CAMELOT investigators.

64、JAMAJAMA. 2004;292:2217-2226. 2004;292:2217-2226.69稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的基础上基础上基础上基础上, , 加用苯磺酸氨氯地平加用苯磺酸氨氯地平加用苯磺酸氨氯地平加用苯磺酸氨氯地平( (络活喜络活喜络活喜络活喜 ) )治疗能治疗能治疗能治疗能进一步有效地延缓病变进展并显著减少心血管进一步有效地延缓病变进展并显著减少心血管进一步有效地延缓病变进展并显著减少心血管进一步有效地延缓病变进展并显著减少心血管病事件。病事

65、件。病事件。病事件。首次用首次用首次用首次用IVUSIVUS直观证据表明，氨氯地平减缓动脉直观证据表明，氨氯地平减缓动脉直观证据表明，氨氯地平减缓动脉直观证据表明，氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展粥样硬化进展粥样硬化进展粥样硬化进展CAMELOT / NORMALISE 研究小结研究小结70CAMELOT / NORMALISE 研究启示研究启示氨氯地平用于冠心病患者不仅安全，还有进一步获益氨氯地平用于冠心病患者不仅安全，还有进一步获益获益的主要原因是源于血压的控制获益的主要原因是源于血压的控制氨氯地平具有明确的抗动脉粥样硬化作用氨氯地平具有明确的抗动脉粥样硬化作用确立了氨氯地平在稳定冠心病患者治

66、疗中地位确立了氨氯地平在稳定冠心病患者治疗中地位控制心绞痛症状控制心绞痛症状延缓斑块进展延缓斑块进展标本兼治标本兼治71氨氯地平抗动脉粥样硬化的机制氨氯地平抗动脉粥样硬化的机制平稳持久的高质量降压平稳持久的高质量降压NORMALISE的重要贡献的重要贡献降压以外的抗动脉粥样硬化作用降压以外的抗动脉粥样硬化作用独特的长效分子结构独特的长效分子结构抗氧化作用抗氧化作用促进一氧化氮合成与释放促进一氧化氮合成与释放抑制抑制VSMC增殖及迁移增殖及迁移逆转细胞膜上胆固醇的不良作用逆转细胞膜上胆固醇的不良作用影响富含胆固醇后的平滑肌细胞膜重构影响富含胆固醇后的平滑肌细胞膜重构 调节激肽生成调节激肽生成 7

67、2NORMALISE结果结果IVUS LOWESS 图图汇总络活喜和依那普利治疗的粥样化体积百分比变化与血压变化的LOWESS图 粥样体积百分比的变化粥样体积百分比的变化-40-30-10020-2.02.52.01.00-1.010-201.50.5-0.5-1.5实线代表连续关系，两边的虚线为实线代表连续关系，两边的虚线为95%可信区间可信区间血压的变化血压的变化, mm HgLOWESS 代表局部加权散点图平滑线代表局部加权散点图平滑线73Amlodipine has additional biological effects not mediated through blood pre

68、ssure reduction, including antioxidant activity, inhibition of smooth muscle cell proliferation, and enhancement in endothelial nitric oxide production. Some of these pleiotropic effects are not shared with all other calcium channel blockers.Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 200

69、4;292:2217-2674钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂对脂质过氧化的作用对脂质过氧化的作用ACE = ACE = ACE = 血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶, , , LOOH = LOOH = LOOH = 脂质过氧化物脂质过氧化物脂质过氧化物. . . * *与对照和其他药物相比与对照和其他药物相比与对照和其他药物相比p pp0.001.0.001.0.001.Mason RP et al. J Mol Cell Mason RP et al. J Mol Cell Mason RP et al. J Mol Cell CardiolCardiolCardiol. 31.

70、 275-281, 1999. 31. 275-281, 1999. 31. 275-281, 1999.氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平404040606060303030505050202020101010* * *0 00非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利抑抑抑制制制LOOHLOOHLOOH生生生成成成75The reduction in clinical events with amlodipine, but no

71、t enalapril, will be surprising to manyCAMELOT / NORMALISE主要研究者主要研究者Nissen：Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2676小结：长效小结：长效CCB抗动脉粥样硬化证据抗动脉粥样硬化证据长效长效长效长效CCBCCB减缓颈动脉减缓颈动脉减缓颈动脉减缓颈动脉IMTIMT进展结果高度一致进展结果高度一致进展结果高度一致进展结果高度一致长效长效长效长效CCBCCB减缓颈动脉减缓颈动脉减缓颈动脉减缓颈动脉IMTIMT进展在颈总动脉和分

72、叉部位进展在颈总动脉和分叉部位进展在颈总动脉和分叉部位进展在颈总动脉和分叉部位高度一致高度一致高度一致高度一致长效长效长效长效CCBCCB抗动脉粥样硬化作用在颈动脉和冠状动脉抗动脉粥样硬化作用在颈动脉和冠状动脉抗动脉粥样硬化作用在颈动脉和冠状动脉抗动脉粥样硬化作用在颈动脉和冠状动脉不同血管床的结果高度一致不同血管床的结果高度一致不同血管床的结果高度一致不同血管床的结果高度一致颈动脉颈动脉颈动脉颈动脉IMTIMT和冠状动脉和冠状动脉和冠状动脉和冠状动脉IVUSIVUS结果一致显示长效结果一致显示长效结果一致显示长效结果一致显示长效CCBCCB优于优于优于优于ACEIACEIACEIACEI对颈动脉对颈动脉对颈动脉对颈动脉IMTIMT的研究结果离散而不一致的研究结果离散而不一致的研究结果离散而不一致的研究结果离散而不一致77Heart Attack重视高血压重视高血压 关注胆固醇关注胆固醇应对中国心血管疾病的新浪潮应对中国心血管疾病的新浪潮应对中国心血管疾病的新浪潮应对中国心血管疾病的新浪潮Stroke立普妥立普妥VALUE CAMELOT/NORMALISE ASCOT-BPLAREVERSAL A to Z PROVE-IT ASCOT-LLA CARDS络活喜络活喜Caduet782005年年11月月1417日日长城会再见长城会再见 !