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1、药物生殖和发育毒性作用药物生殖和发育毒性作用反应停事件反应停事件 ( (沙利度胺沙利度胺; ; 酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮) ) 1957 1961生殖发育生殖发育生殖发育生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵子的释放、性周期和
2、性行为、卵细胞受精、受精卵子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。分娩和哺乳过程。分娩和哺乳过程。分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。外源化学物对生殖发
3、育的影响外源化学物对生殖发育的影响干扰干扰干扰干扰生殖发育的任何环节生殖发育的任何环节生殖发育的任何环节生殖发育的任何环节，并造成损害作用。，并造成损害作用。，并造成损害作用。，并造成损害作用。可以通过对可以通过对可以通过对可以通过对内分泌系统内分泌系统内分泌系统内分泌系统，特别是对性腺的作用，特别是对性腺的作用，特别是对性腺的作用，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。发生间接的影响。发生间接的影响。发生间接的影响。神经系统神经系统神经系统神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下对内分泌功能也有调节作用，通过下对内分泌功能也有调节作用，通过下对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑丘脑丘脑丘脑-
4、- - -垂体垂体垂体垂体- - - -睾丸轴睾丸轴睾丸轴睾丸轴( ( ( (下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑- - - -垂体垂体垂体垂体- - - -卵巢轴卵巢轴卵巢轴卵巢轴) ) ) )两条两条两条两条途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程 。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统生殖发育过程较机体其他系统更为敏感更为敏感外源化学物对生殖发育过程影响的范围外源化学物对生殖发育过程影响的范围较较为广泛和深远为广泛和深远 生殖毒理学生殖毒理学生殖毒理学生殖毒理学(reproductive t
5、oxicology)(reproductive toxicology)(reproductive toxicology)(reproductive toxicology)主要研究外源主要研究外源主要研究外源主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法评定方法评定方法评定方法即为生殖毒性试
6、验即为生殖毒性试验即为生殖毒性试验即为生殖毒性试验。发育毒理学发育毒理学发育毒理学发育毒理学(developmental toxicology)(developmental toxicology)(developmental toxicology)(developmental toxicology)主要研究外主要研究外主要研究外主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，影响及其评定，影响及其评定，影响及其评定，评定方法称为发育毒性
7、试验评定方法称为发育毒性试验评定方法称为发育毒性试验评定方法称为发育毒性试验，其中主，其中主，其中主，其中主要为致畸试验。要为致畸试验。要为致畸试验。要为致畸试验。 一、生殖毒性和发育毒性常用的术语一、生殖毒性和发育毒性常用的术语1 1 1 1、胚胎毒性、胚胎毒性、胚胎毒性、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。指药物对胚胎的选择毒性作用。指药物对胚胎的选择毒性作用。指药物对胚胎的选择毒性作用。2 2 2 2、胚胎毒物、胚胎毒物、胚胎毒物、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。3 3 3 3、致畸性、致畸性、致畸性、致畸性 指胚胎在器官发育期
8、接触药指胚胎在器官发育期接触药指胚胎在器官发育期接触药指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或物后，能造成永久性结构或物后，能造成永久性结构或物后，能造成永久性结构或 功能畸形。功能畸形。功能畸形。功能畸形。4 4、致畸剂、致畸剂 具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。5 5、母体毒性、母体毒性 指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性 效应。效应。效应。效应。6 6、致畸指数、致畸指数 指药物等对母体的半指药物等
9、对母体的半指药物等对母体的半指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。二、药物生殖毒理学二、药物生殖毒理学 1.1.男性生殖毒理学男性生殖毒理学 2.2.女性生殖毒理学女性生殖毒理学 3.3.生殖毒性的评价生殖毒性的评价 1、男性生殖毒理学、男性生殖毒理学 精子的产生精子的产生 精子输送精子输送 神经系统神经系统 内分泌系统内分泌系统1.1 精子发生易感性精子发生易感性精子的产生过程精子的产生过程精子的产生过程精子的产生过程特定靶位特定靶位特定靶位特定靶位睾丸内环境睾丸内环境睾丸内环境睾丸内环境 与与精子快速生成
10、过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。损伤特别敏感。损伤特别敏感。损伤特别敏感。 药物特别容易药物特别容易药物特别容易药物特别容易损害损害损害损害DNADNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸或细胞呼吸或细胞呼吸或细胞呼吸。 DNADNA损害损害损害损害：X X射线、丙烯酰胺、射线、丙烯酰胺、射线、
11、丙烯酰胺、射线、丙烯酰胺、1,3-1,3-丁二烯、丝裂霉素丁二烯、丝裂霉素丁二烯、丝裂霉素丁二烯、丝裂霉素C C、依托泊苷、依托泊苷、依托泊苷、依托泊苷 蛋白质损伤蛋白质损伤蛋白质损伤蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱 1.2 1.2 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -性腺轴激素调节性腺轴激素调节 下丘脑下丘脑- -垂体垂体-
12、-性腺轴：性腺轴： 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素( ( ( (黄体生成素黄体生成素黄体生成素黄体生成素) ) ) ) 雄激素雄激素雄激素雄激素 2、女性生殖毒理学、女性生殖毒理学女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能 2.1 卵细胞毒性卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药和排卵。如抗癌药-白消安白消安。2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩卵巢体萎缩环氧树脂、呋喃妥因环氧树脂、呋喃妥因 输卵
13、管和子宫萎缩输卵管和子宫萎缩镉镉2.3 生殖功能激素调节和相关毒性生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴性腺轴: 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素黄体生成素LH 促卵泡素促卵泡素FSH 雌激素及孕激素雌激素及孕激素 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以外源化学物对生殖的过程的损害作用可以外源化学物对生殖的过程的损害作用可以外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为表现为表现为表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减性淡漠，性无能或各种形式的性功能减性淡漠，性无能或各种形式的性功能减性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。退。退。退。雌性可出现排卵
14、规律改变，月经失调或失雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。缩或坏死，精子数目减少。缩或坏死，精子数目减少。缩或坏死，精子数目减少。 3 3、生殖毒性的评价、生殖毒性的评价 外源化学物对
15、生殖过程作用的评定主要外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。通过生殖毒性试验来进行。生殖毒性试验生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。长发育可能发生的影响。 评定的主要依据评定的主要依据评定的主要依据评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕是交配后母体受孕情况（受孕是交配后母体受孕情况（受孕是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、
16、子代动率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。害作用的试验。害作用的试验。害作用的试验。
17、试验方法原则试验方法原则试验方法原则试验方法原则受试动物受试动物受试动物受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔：性成熟大鼠、小鼠或家兔：性成熟大鼠、小鼠或家兔：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组剂量分组剂量分组剂量分组: : : :一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组一个对照组一个对照组一个对照组染毒途径染毒途径染毒途径染毒途径: : : :动物接触受试物的方法应参照人类实际接触动物接触受试物的方法应参照人类实际接触动物接触受试物的方法应参照人类实际接触动物接触受试物的方法应参
18、照人类实际接触途径途径途径途径动物数动物数动物数动物数: : : :每组雌雄各每组雌雄各每组雌雄各每组雌雄各16161616到到到到20202020只，或雌只，或雌只，或雌只，或雌16161616到到到到20202020只，雄只，雄只，雄只，雄8 8 8 8到到到到10101010只只只只 试验方案试验方案试验方案试验方案F F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fb b b bF F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fa a a aF F F F（断奶或出生周）（断奶或出生周） 给予受试物到周给予受试物到周 观察三个月，喂饲普通饲观察三个
19、月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 试验方案试验方案试验方案试验方案2 2 2 2F F断奶，检查发育情况断奶，检查发育情况F F出生，每窝留只幼仔出生，每窝留只幼仔F F交配交配断奶，给予受试物断奶，给予受试物F F（每窝选留幼仔只，雌雄各半）每窝选留幼仔只，雌雄各半）第第- -周雌雄交配周雌雄交配出生第周给予受试物（出生第周给予受试物（F F）观察指标：观察指标：观察指标：观察指标：受孕率（）受
20、孕率（）受孕率（）受孕率（）: : : :反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况况况况 正常分娩率（）正常分娩率（）正常分娩率（）正常分娩率（）: : : :反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（）幼仔出生存活率（）幼仔出生存活率（）幼仔出生存活率（）: : : :反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正
21、常 幼仔哺育成活率（）幼仔哺育成活率（）幼仔哺育成活率（）幼仔哺育成活率（）: : : :反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述个指标外，还应该注意出生幼仔除上述个指标外，还应该注意出生幼仔除上述个指标外，还应该注意出生幼仔除上述个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形是否有畸形是否有畸形是否有畸形存在，存在，存在，存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为
22、下一步致畸试验提供参考考考考 三、药物发育毒理学三、药物发育毒理学 发育毒理学关注的是发育毒理学关注的是发育毒理学关注的是发育毒理学关注的是受精后胚胎发育受精后胚胎发育受精后胚胎发育受精后胚胎发育的整个过程。的整个过程。的整个过程。的整个过程。 1 1、发育毒性、发育毒性(developmental toxicity)(developmental toxicity) 指出生前经父体和指出生前经父体和指出生前经父体和指出生前经父体和( ( ( (或或或或) ) ) )母体接触外源性理化因素引起母体接触外源性理化因素引起母体接触外源性理化因素引起母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的
23、有害作用。的在子代到达成体之前出现的有害作用。的在子代到达成体之前出现的有害作用。的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为具体表现可分为具体表现可分为具体表现可分为: : : : 生长迟缓生长迟缓生长迟缓生长迟缓: : : :即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。较正常的发育过程缓慢。较正常的发育过程缓慢。较正常的发育过程缓慢。 致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用: : : :由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某由于外源化学物干扰
24、，活产胎仔胎儿出生时，某由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。种器官表现形态结构异常。种器官表现形态结构异常。种器官表现形态结构异常。 功能不全或异常功能不全或异常: :即胎仔的生化、生理、代即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 胚胎或胎仔致死作用胚胎或胎仔致死作用 : :某些外源化学物在某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。亡。 2 2、
25、母体毒性作用与致畸作用关系、母体毒性作用与致畸作用关系具有致畸作用，但无母体毒性出现。具有致畸作用，但无母体毒性出现。出现致畸作用的同时也表现母体毒性。出现致畸作用的同时也表现母体毒性。不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态。常生理稳态。仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。致畸作用。 3 3、致畸作用机理、致畸作用机理 Wilsom(1977)Wilsom(1977)Wilsom(1977)Wilsom(1977)提出了畸形发生的
26、提出了畸形发生的提出了畸形发生的提出了畸形发生的9 9 9 9种机制，种机制，种机制，种机制，包括包括包括包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用平衡和酶抑制作用平衡和酶抑制作用平
27、衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研。近年来在分子水平的研。近年来在分子水平的研。近年来在分子水平的研究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修复之间的平衡。复之间的平衡。复之间的平衡。
28、复之间的平衡。 干扰基因干扰基因表达基因突变与染色体畸变表达基因突变与染色体畸变损伤细胞和分子水平的翻译损伤细胞和分子水平的翻译细胞调亡细胞调亡干扰细胞干扰细胞通过胎盘毒性引起发育毒性通过胎盘毒性引起发育毒性干扰母体稳态干扰母体稳态内分泌干扰作用内分泌干扰作用 4 4、外源化学物发育毒性的评价、外源化学物发育毒性的评价 传统常规致畸试验传统常规致畸试验 动物选择动物选择 剂量分组剂量分组 动物交配处理动物交配处理 胎仔检查胎仔检查动物选择动物选择动物选择动物选择: : : : 致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中致畸试验的
29、动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近每窝产仔数较多
30、和胎盘构造及厚度与人类接近每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。等特点。等特点。等特点。 剂量分组剂量分组剂量分组剂量分组 一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。最少设最少设最少设最少设3 3 3 3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超引起母体轻
31、度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过过过过10%10%10%10%。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。和低剂量成等比级数关
32、系。和低剂量成等比级数关系。和低剂量成等比级数关系。 一般最高剂量不超过一般最高剂量不超过一般最高剂量不超过一般最高剂量不超过LD50LD50LD50LD50的的的的1/51/51/51/51/31/31/31/3，低剂量可为，低剂量可为，低剂量可为，低剂量可为1 1 1 11001001001001 1 1 130303030。 动物交配处理动物交配处理动物交配处理动物交配处理 每组动物大鼠或小鼠为每组动物大鼠或小鼠为每组动物大鼠或小鼠为每组动物大鼠或小鼠为1212121220202020只，家兔只，家兔只，家兔只，家兔8 8 8 812121212只，狗等只，狗等只，狗等只，狗等大动物大动
33、物大动物大动物3 3 3 34 4 4 4只。只。只。只。 将性成熟雌雄动物按雌雄将性成熟雌雄动物按雌雄将性成熟雌雄动物按雌雄将性成熟雌雄动物按雌雄l l l l：1 1 1 1或或或或2 2 2 2：1 1 1 1比例同笼交配。每比例同笼交配。每比例同笼交配。每比例同笼交配。每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现阴出现阴出现阴出现阴栓或精子之日即为受孕栓或精子之日即为受孕栓或精子之日即为受孕栓或精子之日即为受孕0 0 0 0日，也有人作为第日，也有人
34、作为第日，也有人作为第日，也有人作为第1 1 1 1日日日日 由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接触受试物的时间，必须在器官发生期。触受试物的时间，必须在器官发生期。触受试物的时间，必须在器官发生期。触受试物的时间，必须在器官发生期。 胎仔检查胎仔检查 自然分娩前自然分娩前1-21-2日将受孕动物处死，日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第死胎及吸收胎。一般大鼠
35、在受孕后第19-19-2020天，小鼠第天，小鼠第18-1918-19天，家兔在第天，家兔在第2929天。天。 下列几方面进行畸形检查：下列几方面进行畸形检查： 外观畸形肉眼检查，例如露脑；外观畸形肉眼检查，例如露脑； 肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂；肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂； 骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。畸形检查只限活产胎仔。肋等。畸形检查只限活产胎仔。 结果评定结果评定结果评定结果评定 活产幼仔平均畸形出现数活产幼仔平均畸形出现数活产幼仔平均畸形出现数活产幼仔平均畸形出现数: : : :即根据出现的畸即根据出现的畸即根据出现的畸即
36、根据出现的畸形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。数。数。数。 畸形出现率畸形出现率畸形出现率畸形出现率: : : :即作为畸胎的幼仔在活产幼仔即作为畸胎的幼仔在活产幼仔即作为畸胎的幼仔在活产幼仔即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。总数中所占的百分率。总数中所占的百分率。总数中所占的百分率。 母体畸胎出现率母体畸胎出现率母体畸胎出现率母体畸胎出现率 : : : :即出现畸形胎仔的母体即出现畸形胎仔的母体即出现畸形胎仔的母体即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分
37、率。在妊娠母体总数中所占的百分率。在妊娠母体总数中所占的百分率。在妊娠母体总数中所占的百分率。 确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点：确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点：确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点：确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点：任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照组对比；必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。组对比；必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。组对比；必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。组对比；必须具
38、有统计学意义才能认为是阳性结果。 应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要求在两种动物进行试验。由于物种差异，对动物不求在两种动物进行试验。由于物种差异，对动物不求在两种动物进行试验。由于物种差异，对动物不求在两种动物进行试验。由于物种差异，对动物不具有致畸作用的外源化学物对人是否致畸的问题，具
39、有致畸作用的外源化学物对人是否致畸的问题，具有致畸作用的外源化学物对人是否致畸的问题，具有致畸作用的外源化学物对人是否致畸的问题，应格外认真对待。应格外认真对待。应格外认真对待。应格外认真对待。发育毒性的替代试验发育毒性的替代试验发育毒性的替代试验发育毒性的替代试验 大鼠全胚胎培养大鼠全胚胎培养大鼠全胚胎培养大鼠全胚胎培养 胚胎细胞微团培养胚胎细胞微团培养胚胎细胞微团培养胚胎细胞微团培养小鼠胚胎干细胞试验小鼠胚胎干细胞试验小鼠胚胎干细胞试验小鼠胚胎干细胞试验发育毒性的体内预筛试验发育毒性的体内预筛试验发育毒性的体内预筛试验发育毒性的体内预筛试验(C .K.(C .K.(C .K.(C .K.试
40、验试验试验试验) ) ) ) 5、致发育毒性药物、致发育毒性药物 5.1 5.1 组织形成受阻组织形成受阻- -沙立度胺沙立度胺 5.2 5.2 5.2 5.2 胎儿乙内酰脲综合症胎儿乙内酰脲综合症胎儿乙内酰脲综合症胎儿乙内酰脲综合症- - - -抗癫痫药苯妥英、丙抗癫痫药苯妥英、丙抗癫痫药苯妥英、丙抗癫痫药苯妥英、丙戊酸钠等戊酸钠等戊酸钠等戊酸钠等 颅面骨异常颅面骨异常颅面骨异常颅面骨异常 发育特征发育特征发育特征发育特征 四肢改变四肢改变四肢改变四肢改变 生长学习改变生长学习改变生长学习改变生长学习改变5.3 5.3 5.3 5.3 与致癌相关的致畸剂与致癌相关的致畸剂与致癌相关的致畸剂与
41、致癌相关的致畸剂- - - -己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚 生殖系统癌症生殖系统癌症4 4、烟碱、烟碱5 5、中草药、中草药6 6 6 6、其它人类致畸剂：四环素族、甲氨蝶呤；、其它人类致畸剂：四环素族、甲氨蝶呤；、其它人类致畸剂：四环素族、甲氨蝶呤；、其它人类致畸剂：四环素族、甲氨蝶呤；白消安、环磷酰胺白消安、环磷酰胺白消安、环磷酰胺白消安、环磷酰胺小结小结一、常用术语一、常用术语一、常用术语一、常用术语 1 1、胚胎毒性、胚胎毒性、胚胎毒性、胚胎毒性 2 2、致畸性、致畸性、致畸性、致畸性 3 3、致畸剂、致畸剂、致畸剂、致畸剂 4 4、母体毒性、母体毒性、母体毒性、母体毒性 5 5、
42、至畸指数、至畸指数、至畸指数、至畸指数二、男性生殖毒理学二、男性生殖毒理学二、男性生殖毒理学二、男性生殖毒理学 1 1、精子易感性、精子易感性、精子易感性、精子易感性 2 2、下丘脑、下丘脑、下丘脑、下丘脑- -垂体垂体垂体垂体- -性腺轴性腺轴性腺轴性腺轴激素调节激素调节激素调节激素调节三、女性生殖毒理学三、女性生殖毒理学三、女性生殖毒理学三、女性生殖毒理学 1 1 1 1、卵细胞毒性、卵细胞毒性、卵细胞毒性、卵细胞毒性 2 2 2 2、卵巢体细胞和生殖毒、卵巢体细胞和生殖毒、卵巢体细胞和生殖毒、卵巢体细胞和生殖毒性性性性 3 3 3 3、生殖功能激素调节和、生殖功能激素调节和、生殖功能激素
43、调节和、生殖功能激素调节和相关毒性相关毒性相关毒性相关毒性四、发育毒理学四、发育毒理学四、发育毒理学四、发育毒理学 胚胎毒性反应胚胎毒性反应胚胎毒性反应胚胎毒性反应 焦点：药用空心胶囊铬超标n国家食品药品监督管理局19日公布了药用空空心胶囊铬超标事件心胶囊铬超标事件的第一批抽检结果。在第一批抽检的33个品种42个批次中，有23个批次不合格。 n经查实，浙江省新昌县卓康胶囊有限公司、浙江省新昌县华星胶囊厂、浙江新大中山胶囊有限公司存在严重违法违规严重违法违规行为，国家食品药品监管局已责成浙江省食品药品监管局按照法定程序，吊销吊销上述企业的药品生产许可证。 n药用空心胶囊在我国实行许可管理。药用空
44、心胶囊生产企业必须取得药品生产许可证，采购的明胶应符合药用要求采购的明胶应符合药用要求，经检验合格后方可入库和使用。生产的产品应由企业质量管理部门检验合格后才能出厂销售。一旦用的原料不符合国家标准所规定的要求，就是一种违法行为。 明胶明胶n明胶明胶(Gelatin）是胶原的水解产物，是一种无脂肪的高蛋白，且不含胆固醇，是一种天然营养型的食品增稠剂。 n药用明胶、食用明胶和工业明胶药用明胶、食用明胶和工业明胶，从原料来源看，新鲜动物的皮和骨骼皮和骨骼都是明胶的原料，对食品级的、药品级的，规定皮和骨骼都应该是健康的、新鲜的，而且必须是通过检疫的；n从标准来说，药用明胶和工业明胶最明显的区别就是铬的
45、检验铬的检验。工业用的明胶不规定铬检验这一项，而食品和药品用的明胶都规定了铬的检验，而且限度都是一样的，都是2 ppm，方法也基本上一致。 n对于铬的测定，美国药典和日本药典都没有规定，欧洲药典规定是毫克毫克千克千克，而我们中国药典规定的是毫克毫克千克千克中国药典规定的是毫克千克毫克千克，实际上就是要杜绝工业皮革的下脚料混入制造胶囊的原料，把铬作为标记物来控制工业明胶的混入。目前中国药典的空心胶囊的标准，可以说是最严格最严格的标准。 n人体内有三价铬和六价铬，三价铬、六价铬摄入到体内是一个氧化还原的过程。国内外的大量研究资料证明，三价铬的毒性比较小，而六价铬如果长时间、大剂量摄入的话，可以引起
46、肾脏损害，还肾脏损害，还可能有致突变、致癌等作用可能有致突变、致癌等作用。人体铬的主要排泄是通过肾脏排泄肾脏排泄。一般来说，一个健康成年人每天通过肾脏排放铬的能力可达到约毫克。 n从现有有关铬的安全性资料、报道中的胶囊铬最大含量以及病人每天摄入的胶囊数来看，一般认为不会引起人体铬急不会引起人体铬急性中毒和慢性铬蓄积性中毒和慢性铬蓄积。不过，对企业这种违法行为我们要严厉谴责，也希望国家主管部门对此依法严肃处理，确保人们用药安全。” 注意事项注意事项n药用胶囊有多种种类，根据药品的性质有“缓释胶囊缓释胶囊”、“控释胶囊控释胶囊”、“肠溶胶肠溶胶囊囊”等多种。有的药品需要用胶囊来控制内含药物以恒速释放，就需要用“控释胶囊”；有的药物需要缓慢释放，就需要用“缓释胶囊”。患者随意使用胶囊，不但药效大打折扣，还有可能对身体健康带来身体健康带来隐患隐患。
