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1、 2010年年 GMP 对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求 微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求介绍内容介绍内容介绍内容介绍内容法规要求法规要求环境系统验证环境系统验证微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求隔离器技术隔离器技术无菌取样环境要求无菌取样环境要求法规要求法规要求法规要求法规要求 总体布局：总体布局： “第七十条第七十条无菌检查实验室、微生物限度检查实验无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室应彼此分开。室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室应彼此分开。” “第七十一条第七十一条实验室的设计应确保其适用于预定的实验室的设计应确保其适用于
2、预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。及记录保存。” 新版新版GMPGMP要求要求法规要求法规要求法规要求法规要求 总体布局：总体布局： “第六十四条第六十四条 ”质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检 查实验室、微生物限度检查实验室
3、、抗生素效价检测实验室、阳性查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性 对照实验室也应彼此分开。对照实验室也应彼此分开。 新版新版GMPGMP要求要求微生物实验室微生物实验室应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设施条件。施条件。施条件。施条件。微生物实验室微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室操作规范和实验室安全的要求。操作规
4、范和实验室安全的要求。操作规范和实验室安全的要求。操作规范和实验室安全的要求。实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物实验操作的合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物实验操作的合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物
5、实验操作的合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物实验操作的可靠性。可靠性。可靠性。可靠性。 2010201020102010版中国药典版中国药典版中国药典版中国药典 法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求 微生物限度检查应在环境洁净度微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度级下的局部洁净度100级单向流空气区域内进行，检验全过程必须严格遵守级单向流空气区域内进行，检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染。无菌操作，防止再污染。 20102010版中国药典版中国药典法规要求法规要求法规要求法规要求验证要求验证要求 医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的医药工
6、业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法测试方法的现行国家标准进行验证。的现行国家标准进行验证。 20102010版中国药典版中国药典20102010年年年年 GMP GMP 对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态静态”和和“动态动态”的标准。的标准。“静态静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操操作人员在场的状态。作人员在场的状态。“动态动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量是指
7、生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量操作人员在现场操作的状态。操作人员在现场操作的状态。 A级：级： 高风险操作区，高风险操作区， 如灌装区、放置胶塞桶如灌装区、放置胶塞桶及扎盖区域及扎盖区域与无菌制剂直接接触与无菌制剂直接接触 的的 敞口包敞口包 装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域， 应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。 注意点注意点: 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36- 0.54m/s。 应当有数据证明单向流的状态并经过验证。应当有
8、数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。2010年年 GMP 对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求20102010年年年年 GMP GMP 对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求 B级：级：无菌配制和灌装等高风险操作无菌配制和灌装等高风险操作 A级洁净区所处级洁净区所处 的背景的背景 区域。区域。C级和级和D级：级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作指无菌药品生产过程中重要程度较低操作 步骤的洁净区。步骤的洁净区。20102010年年年年 GMP GMP 对
9、药品生产环境的要求对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求 洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。 A级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法：通级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法：通 过缓冲达到过缓冲达到C级，再通过缓冲达到级，再通过缓冲达到B级，最后在级，最后在B级房间局部加级房间局部加 层流罩达到层流罩达到A级。级。药品生产质量管理规范（新版药品生产质量管理规范（新版药品生产质量管理规范（新版药品生产质量管理规范（新版GMPGMP）无菌药品洁净度无菌药品洁净度无菌药品洁净度无菌药品洁净度洁洁净净度度级级别
10、别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米 微生物监测的动态标准微生物监测的动态标准静态静态动态动态浮游菌浮游菌 cfu/m 3沉降沉降菌菌90 mm Cfu/4h表面微生物表面微生物0.5 um5.0 um0.5 um5.0 um接触碟接触碟 55mm Cfu/ 碟碟5指手指手套套Cfu/ 手套手套A级级3520203520201111B级级3520293520002900 10 5 5 5C级级3520002900352000029000 100 50 25 -D级级352000029000不规定不规定不规定不规定3520000100 50 -GB/T16292-16294-20
11、11-02-01GB/T16292-16294-2011-02-01实施实施洁净级别洁净级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数0.5 um5.0 um浮游菌浮游菌（cfu/m 3）沉降菌沉降菌（ Cfu/1m）100级级3，50005110，000级级350，0002，0001003100，000级级3，500，000 20，00050010300，000级级10，500，00 60，0001，00015环境系统验证环境系统验证环境系统验证环境系统验证尘埃粒子测定尘埃粒子测定浮游菌和沉降菌测定浮游菌和沉降菌测定 验证时，验证时， 尘埃粒子、浮游菌、沉降菌
12、超出标准，必须立即尘埃粒子、浮游菌、沉降菌超出标准，必须立即 重新取样，测试重新取样，测试2次。次。 重新测试的结果必须全部符合标准规定。重新测试的结果必须全部符合标准规定。在取样测试前，必须进行清洁消毒。在取样测试前，必须进行清洁消毒。环境系统验证环境系统验证环境系统验证环境系统验证 - 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分分 钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态静态”标准。标准。 - 记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。 - 高效过
13、滤器每年必须进行完整性测试和记录高效过滤器每年必须进行完整性测试和记录环境系统验证环境系统验证环境系统验证环境系统验证除在生产过程中需进行微生物监控外，净化系统验证、清洁和消除在生产过程中需进行微生物监控外，净化系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。毒等操作完成后，也应进行微生物监控。洁净区微生物监控的动态标准如下：洁净区微生物监控的动态标准如下：洁净区微生物监控的动态标准如下：洁净区微生物监控的动态标准如下：级别浮游菌浮游菌cfu/mcfu/m3 3沉降菌沉降菌（ 90mm90mm）cfucfu /4 /4小小时(b)(b)表面微生物表面微生物接触碟接触碟（ 55mm55mm
14、）cfucfu / /碟碟5 5指手套指手套cfucfu / /手套手套A A级 1 1 1 1 1 1 1 1B B级10105 55 55 5C C级10010050502525D D级2002001001005050注：注：(a)(a) 表中各数表中各数值均均为平均平均值。(b)(b)可使用多个沉降碟可使用多个沉降碟连续进行行监控，但控，但单个沉降碟的暴露个沉降碟的暴露时间 可以少于可以少于4 4小小时。微生物室布局与环境要求微生物室布局与环境要求微生物室布局与环境要求微生物室布局与环境要求 布 局 微生物实验室应远离交通干道、厕所及污染区，应 选 上、下水道及其他安装适宜的位置。 微生
15、物实验室与各配套功能区要集中，减少污染，便于管理和 使用。微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求布局与环境要求布局与环境要求 生活区、洁净区、无菌区和培养区等，无菌生活区、洁净区、无菌区和培养区等，无菌 区域应与区域应与 培养区完培养区完 全分开。全分开。 隔离器技术生物安全柜的使用。隔离器技术生物安全柜的使用。微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求布局与环境要求布局与环境要求 无菌检查、微生物限度检查、无菌采样等应有独立设置的无菌检查、微生物限度检查、无菌采样等应有独立设置的洁净室（区）或隔离系统。洁净室（区）或隔离系统。配备相应的细菌（真菌）试验室、培养室、培养
16、基及试验配备相应的细菌（真菌）试验室、培养室、培养基及试验用具准备（包括灭菌）区、样品接收和储藏区、标准菌株储用具准备（包括灭菌）区、样品接收和储藏区、标准菌株储藏区、污染物处理区和文档处理区等辅助区域。藏区、污染物处理区和文档处理区等辅助区域。 微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求布局与环境要求布局与环境要求各功能区域应明确标识，特别是菌种储藏区、各功能区域应明确标识，特别是菌种储藏区、污染物处理区、阳性菌室等存在生物安全危害污染物处理区、阳性菌室等存在生物安全危害的区域。的区域。隔离系统的应用隔离系统的应用隔离系统的应用隔离系统的应用 隔离器技术是一种有别于普通洁净室的特殊
17、设施，适于无隔离器技术是一种有别于普通洁净室的特殊设施，适于无 菌试验和无菌取样。隔离器技术早已被菌试验和无菌取样。隔离器技术早已被FDAFDA以及欧盟医药管以及欧盟医药管 理委员会所认证，理委员会所认证，20052005版中国药典已收载此项技术，目前版中国药典已收载此项技术，目前 处于普及中，是未来实验室高洁净度环境的发展趋势。处于普及中，是未来实验室高洁净度环境的发展趋势。隔离系统的应用隔离系统的应用隔离系统的应用隔离系统的应用我国我国2010版版GMP附录附录 第四章第四章 隔离操作技术隔离操作技术 降低操作人员的影响降低操作人员的影响 降低环境对产品污染的风险。降低环境对产品污染的风险
18、。隔离系统的应用隔离系统的应用隔离系统的应用隔离系统的应用 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。 关键性因素关键性因素:环境的空气质量、消毒、传递操作以及隔离系统环境的空气质量、消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。的完整性。 微生物实验室微生物实验室的控制程序和操作规程的控制程序和操作规程的控制程序和操作规程的控制程序和操作规程 - 进出洁净区域的人和物建立控制程序和标准操作规程。进出洁净区域的人和物建立控制程序和标准操作规程。 - 按相关国家标准建立洁净室（区）和隔离系统的验证按相关国家标准建立洁净室（区）和隔离系统的验证,使用和使用和清洁
19、维护标准操作规程。清洁维护标准操作规程。 - 对可能影响检测结果的工作能够有效地控制、监测并作好详对可能影响检测结果的工作能够有效地控制、监测并作好详细记录。细记录。微生物微生物实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程 - 建立对所用的消毒剂配制与使用程序。建立对所用的消毒剂配制与使用程序。 - 污染微生物的样品，需进一步分析鉴定管理程序。污染微生物的样品，需进一步分析鉴定管理程序。 - 被检样品应有传递、储存、处置和识别管理程序。被检样品应有传递、储存、处置和识别管理程序。-实验室应有妥善处理废弃样品和有害废弃物的设施实验室应有妥善处理废弃样品和有害废弃物的设施 和管理程序和管理程序. - 对意外事件应制定处理管理程序。对意外事件应制定处理管理程序。 实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程 无菌取样环境要求无菌取样环境要求 抽抽 样样 应建立规范化抽样程序应建立规范化抽样程序 无菌抽样应在无菌试验室内进行。无菌抽样应在无菌试验室内进行。严格的无菌防护措施。严格的无菌防护措施。如果可能，所有的样品包括非灭菌样品均应在具有无菌条件的如果可能，所有的样品包括非灭菌样品均应在具有无菌条件的特定抽样间进行无菌抽样。特定抽样间进行无菌抽样。谢谢，再见！
