维生素药物制备多糖

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1、 糖类药物糖类药物概概 述述 18191819年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀粉和纤维素的基本认识到组成淀粉和纤维素的基本“单元单元”都是葡萄糖，得实验式都是葡萄糖，得实验式C C6 6H H1212O O6 6。 18861886年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结合。的水分子相结合。 18121812年年 ，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。 随

2、后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者。脂是细胞膜的重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者。 2020世纪世纪6060年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到的到的PSPSK K多糖和香菇多糖对小鼠多糖和香菇多糖对小鼠S S180180瘤株均有明显的抑制作用。瘤株均有明显

3、的抑制作用。 我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。 概概 述述u 分类分类 从化学结构看，糖是一大类多羟基醛或酮的化合物，依从化学结构看，糖是一大类多羟基醛或酮的化合物，依据其结构特点分为：据其结构特点分为： 多糖：多糖：纯多糖纯多糖: :右旋糖酐、甘露聚糖右旋糖酐、甘露聚糖( (酵母酵母) )、果聚糖、香、果聚糖、香 菇多糖、茯苓多糖、淀粉等菇多糖、茯苓多糖、淀粉等 杂多糖杂多糖: :肝素、硫酸软骨素、

4、透明质酸等。肝素、硫酸软骨素、透明质酸等。 单糖单糖: : 氨基糖、糖酸、糖醇氨基糖、糖酸、糖醇 聚糖聚糖: : 低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖等。低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖等。概概 述述u 性质性质 单糖：单糖：还原性、与苯肼反应、在稀酸溶液中稳定、在还原性、与苯肼反应、在稀酸溶液中稳定、在 浓碱溶液中很不稳定。浓碱溶液中很不稳定。 低聚糖：低聚糖： 多糖：多糖：相对分子质量很大，分为直链和支链两种，多带有负电相对分子质量很大，分为直链和支链两种，多带有负电荷，水合度较大，水溶液具有一定的黏度。荷，水合度较大，水溶液具有一定的黏度。概概 述述真菌多糖具有哪些药理活性作用?提高机体

5、免疫功能提高骨髓脾脏血液细胞合成DNARNA蛋白质和其它生物活性物质的能力提高血红蛋白的携氧供氧量提高肝脏解毒的能力抗放射化学药害提高机体清除自由基的能力加速血液循环提高细胞内酶的活性抗疲劳2.1 水提法水提法 用水作溶剂来提取多糖是最常用最常用的方法之一，可以用热水浸煮提取，也可以用冷水浸提冷水浸提。水提取的多糖多数是中性多糖。一般植物多糖提取多数采用热水浸提热水浸提法，该法所得多糖提取液可直接或离心除去不溶物；或者利用多糖不溶于高浓度乙醇的性质，用高浓度乙醇沉淀乙醇沉淀提纯多糖；但由于不同性质或不同相对分子质量的多糖沉淀所需乙醇浓度不同；2.2 酸提法酸提法 有些多糖适合用稀酸提取，并且能

6、得到更高的提取率。将热水浸提过的阿魏侧耳子实体残渣加8倍量的3%的三氯乙酸浸提，15过夜，过滤，离心，将提取液用20%的NaOH中和至pH为7，浓缩、醇析沉淀、丙酮洗涤、真空冷冻干燥得酸提水溶性粗多糖PFA.从对海蒿子多糖的提取多糖的提取方法研究发现。2.3 碱提法碱提法 与酸提类似，有些多糖在碱液中有更高的提取率，尤其是提取含有糖醛酸含有糖醛酸的多糖及酸性多糖。采用稀碱提取：多为0.1mol/L氢氧化钠、氢氧化钾，为防止多糖降解。3 多糖的分离和纯化多糖的分离和纯化3.1 3.1 分级沉淀法分级沉淀法分步沉淀法是根据不同多糖在不同浓度低级醇、酮中具有不同溶解度的性质，从小到大按比例加入甲醇或

7、乙醇或丙酮进行分步沉淀。盐析法是根据不同多糖在不同盐浓度中溶解度不同而将其分离的一种方法。常用的盐析剂有氯化钠、氯化钾、硫酸铵等，以硫酸铵最佳。3.2 柱层析法柱层析法 凝胶柱层析法常用的凝胶有葡聚糖凝胶（Sephadex）和琼脂糖凝胶（Sepharose），以不浓度的盐溶液和缓冲溶液作为洗脱剂，从而使不同大小的多糖分子得到分离纯化，但不适宜粘多糖的分离。一般生药提取物得以分离多用Sepharose、DEAEToyopearl、Sephacryl、Sepha2dex精致得到各种多糖。 海藻和海带海藻和海带中的含量较高，在海藻的洗液里含量可达中的含量较高，在海藻的洗液里含量可达2 2，海带的洗液

8、里约含，海带的洗液里约含1.51.5，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖为原料，经电解、脱盐、精制等制备。，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖为原料，经电解、脱盐、精制等制备。电解转化率为电解转化率为989899996 6。甘露醇生产工艺甘露醇生产工艺 化学结构和性质化学结构和性质 白色晶形粉末，无臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低级醇白色晶形粉末，无臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低级醇类和低级胺类、不溶于有机溶剂。在无菌溶液中较稳定，不易为空气类和低级胺类、不溶于有机溶剂。在无菌溶液中较稳定，不易为空气中的氧所氧化。中的氧所氧化。 工艺路线工艺路线甘露醇生产工艺甘露醇生产工艺制剂制剂

9、20%甘露醇注射液：称取结晶甘露醇，用适量注射用水甘露醇注射液：称取结晶甘露醇，用适量注射用水90搅拌搅拌溶解，加溶解，加1%活性炭，加热活性炭，加热50分钟过滤，检测分钟过滤，检测pH（4.5-6.5）和含量，合）和含量，合格后，澄清过滤，装入格后，澄清过滤，装入50ml、100ml、250ml输液瓶中。输液瓶中。甘露醇生产工艺甘露醇生产工艺检验检验 （1） pH， 用电位法；（用电位法；（2）含量测定，碘量法。）含量测定，碘量法。 作用与用途作用与用途 降颅压、眼压降颅压、眼压 肝素：肝素：19161916年研究凝血时从肝脏中发现的，天然抗凝血物质。年研究凝血时从肝脏中发现的，天然抗凝血物

10、质。在自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、在自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、肠动膜、肌肉和血液里，此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇肠动膜、肌肉和血液里，此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用、临床广泛用作各种外科手术前后和增强抗癌药物疗效等作用、临床广泛用作各种外科手术前后防治血防治血栓栓形成和栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂形成和栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于防治高血脂症和动脉粥样硬化。量时用于防治高血脂症和动脉粥样硬化。肝素生产工艺肝素生产工艺1 1、化学结构

11、和性质、化学结构和性质 白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐易溶于水，易溶于水，不溶乙醇不溶乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。是一种含有硫酸、丙酮、二氧六环等有机溶剂。是一种含有硫酸基的基的酸性黏多糖酸性黏多糖，其分子具有由六糖或八糖重复单元组成，其分子具有由六糖或八糖重复单元组成的线状链状结构。的线状链状结构。肝素生产工艺肝素生产工艺三硫酸双糖单元三硫酸双糖单元二硫酸双糖单元二硫酸双糖单元 2 2、酶解、酶解树脂法树脂法 肝素生产工艺肝素生产工艺（2 2）工艺过程）工艺过程 酶解酶解 取100kg新鲜肠黏膜加苯酚0.2。在搅拌下加入绞碎胰0.51

12、，用40氢氧化钠液调节pH8.59，升温至4045，保温23h,pH8，再加5粗食盐升温至90，用6M盐酸调节pH6.5，保温20 min,以布袋过滤，得酶解滤液。 吸附、洗涤、洗脱吸附、洗涤、洗脱 取滤液冷至50以下，用6M氢氧化钠调节pH7,加入5kg D254强碱性阴离子交换碱性阴离子交换树脂，搅拌5h左右，交换完毕，弃去液体，用水、2M和1.2M氯化钠洗涤。用约树脂体积一半的5M氯化钠洗脱，后用约为树脂体积的1/2的3M氯化钠洗脱，合并洗脱液。 生生 产产 工工 艺艺（2 2）工艺过程）工艺过程 沉淀、脱水、干燥沉淀、脱水、干燥 滤液加入活性炭和95乙醇处理，冷处沉淀812h。弃去上清

13、液，沉淀中加蒸馏水和4倍量95乙醇，冷处放置6h，收集沉淀， 脱色、沉淀、干燥脱色、沉淀、干燥 10的肝素钠溶液，以4高锰酸钾进行氧化脱色。以滑石粉作助滤剂过滤，收集滤液。将滤液调节pH6.4，用0.9倍的95乙醇置于冷处沉淀6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95%乙醇，冷处放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素钠精品。生生 产产 工工 艺艺盐解盐解树脂法树脂法生生 产产 工工 艺艺CTABCTAB（十六烷基三甲基溴化胺）提取法（十六烷基三甲基溴化胺）提取法生生 产产 工工 艺艺以牛肺为原料的提取法以牛肺为原料的提取法生生 产产 工工 艺艺注解注解 DD254254为聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季铵型为

14、聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季铵型强碱性阴强碱性阴离子交换树脂离子交换树脂，机械强度和耐磨性能差，易破碎，细碎粒，机械强度和耐磨性能差，易破碎，细碎粒易漂浮而流失。解决办法采用负压吸气气泡翻滚搅拌法，易漂浮而流失。解决办法采用负压吸气气泡翻滚搅拌法，利用减压和虹吸将液体吸入或排出反应罐。利用减压和虹吸将液体吸入或排出反应罐。 肝素是聚阴离子肝素是聚阴离子(He(He- -) )，肝素，肝素蛋白质用蛋白质用HeHe- -PrPr+ +表示，表示，为可溶性。酸性蛋白质，为可溶性。酸性蛋白质，pIpI以以6 6计，如果计，如果pHpH选择选择8.58.59 9，PrPr- -浓度比浓度比PrPr+ +浓度

15、大很多，则酸性蛋白与肝素的复合物完全浓度大很多，则酸性蛋白与肝素的复合物完全可离解；若碱性蛋白质，可离解；若碱性蛋白质，pIpI为为1010，选择，选择pH8.5pH8.59 9不能促进不能促进蛋白与肝素复合物的离解。蛋白与肝素复合物的离解。生生 产产 工工 艺艺注解注解 洗脱肝素要控制盐的阳离子，其反应： 氯化钠的浓度越大，R+Cl的浓度越小，有利于He-Na+的生成，宜用动态洗脱。因R+He-结合较牢，交换需要相当高的盐浓度，氯化钠常用2M、3M，能使He-近100地洗脱下来。生生 产产 工工 艺艺 注解注解氧化作用能除去热原、脱色配合调氧化作用能除去热原、脱色配合调pHpH和加热，除和加

16、热，除去杂质，提高肝素的效价。有机杂质少时，氧化时间短，否去杂质，提高肝素的效价。有机杂质少时，氧化时间短，否则反之。由于高锰酸钾氧化作用较强，破坏肝素和增加则反之。由于高锰酸钾氧化作用较强，破坏肝素和增加K K+ +的的含量，故改用加入总量含量，故改用加入总量4 4的过氧化氢，分两次加、好于单的过氧化氢，分两次加、好于单用高锰酸钾，不增加水溶液的新成分。用高锰酸钾，不增加水溶液的新成分。19771977年国内研究成功年国内研究成功的过氧化氢的过氧化氢高锰酸钾组合氧化工艺，克服了单用高锰酸钾高锰酸钾组合氧化工艺，克服了单用高锰酸钾氧化破坏肝素的缺点。具体操作是先用低浓度的过氧化氢，氧化破坏肝素

17、的缺点。具体操作是先用低浓度的过氧化氢，在碱性介质中室温进行氧化，由于条件温和，可长时间放置。在碱性介质中室温进行氧化，由于条件温和，可长时间放置。思思 考考 题题简述甘露醇的生产工艺。简述甘露醇的生产工艺。试讨论肝素各生产工艺的异同点。试讨论肝素各生产工艺的异同点。脂类药物 概概 述述 胆固醇生产工艺简介胆固醇生产工艺简介脂类简介脂类（lipids）是脂肪、类脂及其衍生物的总称，其主要特点是不溶于或微溶于有机溶剂。因为它们参与了生物膜的组成。单纯脂脂类复合脂衍生脂其中具有特定生理作用、药理效应的脂类物质统称为脂类药物。三酰甘油蜡磷脂糖脂固醇萜脂肪油甘油脂肪酸（室温固态）甘油脂肪酸（室温液态）

18、高级醇高级脂肪酸三酰甘油的含磷衍生物三酰甘油的含糖衍生物不含脂肪酸的脂类脂类药物的分类及应用脂类药物的分类及应用不饱和脂肪酸类不饱和脂肪酸类包包括括前前列列腺腺素素、亚亚油油酸酸、亚亚麻麻酸酸、花花生生四四烯烯酸酸及及二十碳五烯酸等。二十碳五烯酸等。前前列列腺腺素素是是多多种种同同类类化化合合物物的的统统称称，生生理理作作用用极极为为广广泛泛，其其中中前前列列腺腺素素E E1 1和和E E2 2（PGEPGE1 1和和PEGPEG2 2）等等应应用用较较多多，有有收收缩缩平平滑滑肌肌作作用用，临临床床上上用用于于催催产、早中期引产、抗早孕及抗男性不育症。产、早中期引产、抗早孕及抗男性不育症。脂

19、类药物的分类及应用脂类药物的分类及应用磷脂类主要包括卵磷脂和脑磷脂，它们是生物膜的主要组分。医学上具有增强神经组织及调节高级神经活动的作用，又是血浆脂肪良好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输的作用。临床上主要用于治疗神经衰弱及防治动脉粥样硬化。脂类药物的分类及应用脂类药物的分类及应用胆酸类胆酸类胆胆酸酸类类化化合合物物是是人人及及动动物物肝肝脏脏产产生生的的甾甾体体类类化化合合物物，集集中中于于胆胆囊囊，排排入入肠肠道道对对肠肠道道脂脂肪肪起起乳乳化化作作用用，促促进进脂脂肪肪消消化化吸吸收收，同同时时促促进进肠肠道道正正常常菌菌群群的的繁繁殖殖，抑抑制制致致病病菌菌生生长长，保持肠道的正常功能

20、。保持肠道的正常功能。不同的胆酸衍生物具有不同的药理效应及临床应用。不同的胆酸衍生物具有不同的药理效应及临床应用。 胆酸钠：用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏症及消化不良等；胆酸钠：用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏症及消化不良等； 鹅鹅去去氧氧胆胆酸酸和和熊熊去去氧氧胆胆酸酸：具具有有溶溶石石作作用用，治治疗疗胆胆石石症症，还还可可用用于于治治疗疗高高血血压压、急急性性及及慢慢性性肝肝炎炎、肝肝硬硬化化及及肝肝中中毒毒等；等；去去氢氢胆胆酸酸：有有较较强强的的利利胆胆作作用用，用用于于治治疗疗胆胆道道炎炎、胆胆囊囊炎炎及胆结石，并可加速胆囊造影剂的排泄；及胆结石，并可加速胆囊造影剂的排泄；脂类药物的分类及应用脂

21、类药物的分类及应用胆固醇类该类药物包括胆固醇、麦角固醇和-谷固醇等。也是甾体类化合物。胆固醇是人工牛黄的原料，是有机体不可缺少的成分，也是机体多种甾体激素及胆酸的合成前体。麦角固醇是机体合成维生素D2的原料。脂类药物的分类及应用色素类包包括括胆胆红红素素、胆胆绿绿素素、血血红红素素、原原卟卟啉啉、血血卟卟啉啉及其衍生物等。及其衍生物等。胆胆红红素素是是抗抗氧氧化化剂剂，有有清清除除氧氧自自由由基基的的功功能能，可可用于消炎，也是人工牛黄的重要成分；用于消炎，也是人工牛黄的重要成分；胆胆绿绿素素的的功功效效尚尚不不清清楚楚，但但胆胆南南星星、胆胆黄黄素素等等消消炎类中成药都有该成分；炎类中成药都

22、有该成分；原原卟卟啉啉可可促促进进细细胞胞呼呼吸吸，改改善善肝肝脏脏代代谢谢功功能能，临临床上用于治疗肝炎；床上用于治疗肝炎；血血卟卟啉啉及及其其衍衍生生物物为为光光敏敏化化剂剂，可可在在癌癌细细胞胞中中潴潴留留，为为激激光光治治疗疗癌癌症症的的辅辅助助剂剂，临临床床上上用用于于治治疗疗多种癌症。多种癌症。脂类药物的制备直接提取法1、预处理和提取对于有利存在于生物组织中的脂类药物可以直接破碎组织，采用相应的溶剂进行浸提，获得粗品。对于结合态的脂类药物，提取前需经水解或其他方式进行前处理，然后才能进行浸提，或者先提取再水解。脂类药物的制备分离脂类药物种类很多，性质各异，其分离方法通常使用溶解法及

23、吸附法。溶解法应用脂类药物在不同的溶剂中溶解度的差异进行分离。如：卵磷脂溶于乙醇，但不溶于丙酮；吸附法是根据吸附剂对不同的脂类药物吸附力不同进行分离。如：胆汁中提取的鹅去氧胆酸粗品可以用硅胶柱层析及乙醇氯仿梯度洗脱与其它杂质分离。精制分离的脂类药物中常常还含有微量杂质，可以用适当的方法进行精制。脂类药物的制备细胞培养生物转化来源于生物体的多种脂类药物可以采用微生物发酵、动植物细胞大规模培养（细胞工程）以及酶工程等生物转化的方法生产。应用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产CoQ10；以花生四烯酸为原料，用类脂氧化酶-2和前列腺素合成酶，通过酶转化合成前列腺素。概概 述述 脂类物质是广泛存在于生物体

24、中的脂肪及类脂类物质是广泛存在于生物体中的脂肪及类似脂肪的、能够被有机溶剂提取出来的化合物。似脂肪的、能够被有机溶剂提取出来的化合物。能够溶解在乙醚、氯仿、苯等有机溶剂、不溶解能够溶解在乙醚、氯仿、苯等有机溶剂、不溶解于水。于水。一、简介色素类色素类胆酸类胆酸类磷脂类磷脂类固醇类固醇类u 分类分类依据脂类药物的化学结构分为：依据脂类药物的化学结构分为： 脂肪类：脂肪类： 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等固醇及类固醇固醇及类固醇: :胆固醇、谷固醇、胆酸和胆汁酸等胆固醇、谷固醇、胆酸和胆汁酸等磷脂类：磷脂类： 卵磷脂、脑磷脂、斗磷脂等卵磷脂、脑磷脂、斗磷脂等糖苷脂类：糖苷

25、脂类： 神经节苷脂神经节苷脂萜式脂类：萜式脂类： 主要有鲨烯主要有鲨烯其他：其他： 胆红素、辅酶胆红素、辅酶Q Ql0l0、人工牛黄、人工熊胆等、人工牛黄、人工熊胆等概概 述述u 胆固醇胆固醇(Cholesterol)胆固醇是高等动物体中的主要甾醇，为细胞膜脂质胆固醇是高等动物体中的主要甾醇，为细胞膜脂质中的一种成分，主要在肝中合成。动物组织中胆固醇含中的一种成分，主要在肝中合成。动物组织中胆固醇含量以脑组织为最多，在肝、骨、胰、脾和胆汁中较多，量以脑组织为最多，在肝、骨、胰、脾和胆汁中较多，心脏次之。心脏次之。胆固醇生产工艺胆固醇生产工艺化学结构和性质化学结构和性质 C27H46O 胆固胆固

26、5 5烯烯33醇。微溶于水，能溶醇。微溶于水，能溶于醇、醚、氯仿或丙酮中，熔点于醇、醚、氯仿或丙酮中，熔点14814855。 胆固醇生产工艺胆固醇生产工艺工艺路线工艺路线胆固醇生产工艺胆固醇生产工艺工艺过程工艺过程 原原料料处处理理 取取新新鲜鲜动动物物脑脑及及脊脊髓髓( (除除去去脂脂肪肪和和脊脊髓髓膜膜) )，绞绞碎碎，于于4040一一5050，烘烘干干制制成成干干脑脑粉粉。收收率率2020左左右，水份低于右，水份低于8 8。 提取、浓缩、溶解、结晶提取、浓缩、溶解、结晶 取干脑粉取干脑粉100kg100kg加加冷丙酮冷丙酮120L120L，提取，提取4.5h4.5h，反复提取，反复提取6

27、 6次过滤。提取液蒸馏次过滤。提取液蒸馏回收丙酮，直至出现大量黄色固体物为止。将此物中加入回收丙酮，直至出现大量黄色固体物为止。将此物中加入1010倍量倍量9595乙醇，加热回流乙醇，加热回流1h1h使之溶解，过滤，滤液在使之溶解，过滤，滤液在0 055冷却。冷却。胆固醇生产工艺胆固醇生产工艺工艺过程工艺过程酸水解、结晶、脱色、重结晶、干燥酸水解、结晶、脱色、重结晶、干燥取粗品加取粗品加5 5倍量体积的倍量体积的9595乙醇及乙醇及5 5一一6 6的硫酸，的硫酸，加热回流水解加热回流水解8h8h，再冷却，再冷却0 055结晶，过滤，滤出结晶用结晶，过滤，滤出结晶用9595乙醇洗至中性，再将胆固

28、醇结晶加乙醇洗至中性，再将胆固醇结晶加1010倍量体积的倍量体积的9595乙醇和乙醇和3 3的活性炭，加热溶解回流脱色的活性炭，加热溶解回流脱色1h1h，进行保温过滤，进行保温过滤，滤液滤液0 055冷却结晶，反复冷却结晶，反复3 3次，过滤，收集结晶，压干，次，过滤，收集结晶，压干，挥发去乙醇后，在挥发去乙醇后，在7070一一8080真空干燥器中干燥，即得精制真空干燥器中干燥，即得精制胆固醇。胆固醇。胆固醇生产工艺胆固醇生产工艺 注解注解经经酸酸水水解解处处理理，其其色色泽泽、熔熔点点不不符符合合规规定定时时，可可用用碱碱性性乙乙醇醇( (乙乙醇醇液液中中加加氢氢氧氧化化钠钠，pH10pH1

29、0一一11) 11) 加加热热回回流流，过过滤滤，滤滤液液放冷结晶析出，收集结晶，用放冷结晶析出，收集结晶，用3030左右水冲洗至中性左右水冲洗至中性 胆固醇、脑磷脂、卵磷脂在不同溶剂中的溶解度。胆固醇、脑磷脂、卵磷脂在不同溶剂中的溶解度。熊去氧胆酸熊去氧胆酸主要成分是主要成分是3a,7- 二羟基二羟基-5- 胆甾烷胆甾烷-24-酸，为有机化合物，无臭，味苦。酸，为有机化合物，无臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁

30、成分改变。成分改变。第四节第四节 维生素生产工艺维生素生产工艺维生素是一类性质各异的低分子有机化合物，是维持人体正常生理生维生素是一类性质各异的低分子有机化合物，是维持人体正常生理生化功能不可缺少的营养物质。化功能不可缺少的营养物质。一、维生素的分类一、维生素的分类维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素两大类。维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素两大类。脂溶性维生素脂溶性维生素名称名称学名及俗名学名及俗名生物作用生物作用维生素维生素A族族视黄醇视黄醇抗干眼病抗干眼病维生素维生素D2麦角钙化醇麦角钙化醇抗软骨病抗软骨病维生素维生素D3胆钙化醇胆钙化醇抗软骨病抗软骨病维生素维生素E族族生育酚生育

31、酚抗不育抗不育维生素维生素F族族亚油酸，亚麻酸，花生四烯酸亚油酸，亚麻酸，花生四烯酸降胆固醇及防血栓降胆固醇及防血栓维生素维生素K族族叶绿醌，合欢醌，叶绿醌，合欢醌，甲基萘醌甲基萘醌抗出血抗出血水溶性维生素水溶性维生素名称名称学名及俗名学名及俗名生物作用生物作用维生素维生素B9族族叶酸，黄嘌呤，赤嘌呤，蝶酸等叶酸，黄嘌呤，赤嘌呤，蝶酸等抗恶性贫血抗恶性贫血维生素维生素B12钴胺素，氰钴氨素，羟钴胺素等钴胺素，氰钴氨素，羟钴胺素等抗恶性贫血抗恶性贫血维生素维生素B13乳清酸乳清酸抗早衰抗早衰维生素维生素BTL L肉碱肉碱营养强化剂营养强化剂维生素维生素C抗坏血酸抗坏血酸抗坏血病抗坏血病维生素维生

32、素H（维生素（维生素B8）生物素生物素抗毛发脱落及脂肪抗毛发脱落及脂肪代谢混乱代谢混乱维生素的生产方法维生素的生产方法生产维生素的方法有三种：提取法，化学合成法，生物合成法。生产维生素的方法有三种：提取法，化学合成法，生物合成法。l提取法是从富含维生素的天然食物或药用植物中浓缩、提取而得。提取法是从富含维生素的天然食物或药用植物中浓缩、提取而得。目前只有极少数得维生素采用提取法。如维生素目前只有极少数得维生素采用提取法。如维生素A原、维生素原、维生素E等。等。l微生物发酵法和微藻类的生物转化法（统称生物合成法）发展非常微生物发酵法和微藻类的生物转化法（统称生物合成法）发展非常快。快。l化学合成

33、法是目前生产维生素得主要方法。化学合成法是目前生产维生素得主要方法。脂溶性维生素工业生产状况脂溶性维生素工业生产状况维生素类别维生素类别化学合成法化学合成法提取法提取法生物合成法生物合成法世界产量世界产量/（吨（吨/年）年）细菌细菌真菌真菌藻类藻类维生素维生素A2500维生素维生素D2维生素维生素D325维生素维生素E6800维生素维生素F1000维生素维生素K22水溶性维生素工业生产状况水溶性维生素工业生产状况维生素类别维生素类别化学合成法化学合成法提取法提取法生物合成法生物合成法世界产量世界产量/（吨（吨/年）年）细菌细菌真菌真菌藻类藻类维生素维生素B12000维生素维生素B22000维生

34、素维生素B3（）（）8500维生素维生素B5维生素维生素B61600维生素维生素B8（）（）3维生素维生素B9300维生素维生素B1210维生素维生素B13100维生素维生素C70000辅酶辅酶Q10又名又名泛醌泛醌10，是一种脂溶性醌，是一种脂溶性醌, 其结构类其结构类似于维生素似于维生素K，因其母核六位上的侧链，因其母核六位上的侧链聚异戊聚异戊烯基的聚合度为烯基的聚合度为10而得名，是一种醌环类化合物。而得名，是一种醌环类化合物。 辅酶Q10分子结构一、辅酶一、辅酶Q10概述概述化学名化学名 2-(3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-癸甲癸甲基基-2,6,10,14,1

35、8,22,26,30,34,38-四十癸烯基四十癸烯基)-5,6二甲氧基二甲氧基-3-甲基甲基-p-苯醌苯醌 拼音名拼音名 FUMEI Q10 分子量分子量 863.36 英文名英文名 COENZYME Q10 CAS No. 303-98-0 分子式分子式 C59H90O4 其受光照易分解，而受温度、湿度影响则较小。其受光照易分解，而受温度、湿度影响则较小。辅酶辅酶Q Q1010是一种脂溶性抗氧化剂，是人类是一种脂溶性抗氧化剂，是人类生命不可缺少的重要元素之一，能激活人体生命不可缺少的重要元素之一，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强

36、抗氧化、延缓衰老和增强人体活力力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病, ,堪堪称心脑保健领域最为重大的发现之一，是体称心脑保健领域最为重大的发现之一，是体内一种自行合成的辅酶，存在于人体的每个内一种自行合成的辅酶，存在于人体的每个细胞中，主要作用为驱动人体细胞产生能量，细胞中，主要作用为驱动人体细胞产生能量，尤其可强化心脏机能，缓解缺氧状态，因此尤其可强化心脏机能，缓解缺氧状态，因此称为称为“心脏活力之源心脏活力之源”！辅酶辅酶Q10的制备方法：的制备方法： 辅酶辅酶辅酶辅酶Q10Q10Q10Q10的制备工艺可分为生物提取

37、法、微生物的制备工艺可分为生物提取法、微生物的制备工艺可分为生物提取法、微生物的制备工艺可分为生物提取法、微生物提取法、半化学合成法、化学合成法、植物细胞培提取法、半化学合成法、化学合成法、植物细胞培提取法、半化学合成法、化学合成法、植物细胞培提取法、半化学合成法、化学合成法、植物细胞培养法等。养法等。养法等。养法等。（1 1 1 1）、化学合成法）、化学合成法）、化学合成法）、化学合成法 1988198819881988年年年年EemEemEemEem和和和和KananKananKananKanan开发的全化开发的全化开发的全化开发的全化学合成生产辅酶学合成生产辅酶学合成生产辅酶学合成生产辅

38、酶Q10Q10Q10Q10工艺是目前唯一成功的全化学合工艺是目前唯一成功的全化学合工艺是目前唯一成功的全化学合工艺是目前唯一成功的全化学合成技术。该技术化学合成条件苛刻，而且合成线路成技术。该技术化学合成条件苛刻，而且合成线路成技术。该技术化学合成条件苛刻，而且合成线路成技术。该技术化学合成条件苛刻，而且合成线路性不饱和侧链存在一定难度。性不饱和侧链存在一定难度。性不饱和侧链存在一定难度。性不饱和侧链存在一定难度。 （2 2 2 2）半化学合成法）半化学合成法）半化学合成法）半化学合成法 该方法生产辅酶该方法生产辅酶该方法生产辅酶该方法生产辅酶Q10Q10Q10Q10有两有两有两有两个重要步骤

39、：一是从烟叶中分离纯化一种三倍半个重要步骤：一是从烟叶中分离纯化一种三倍半个重要步骤：一是从烟叶中分离纯化一种三倍半个重要步骤：一是从烟叶中分离纯化一种三倍半萜烯醇萜烯醇萜烯醇萜烯醇茄尼醇，将茄尼醇延长成为十聚睽异茄尼醇，将茄尼醇延长成为十聚睽异茄尼醇，将茄尼醇延长成为十聚睽异茄尼醇，将茄尼醇延长成为十聚睽异戊二烯，用它作为辅酶戊二烯，用它作为辅酶戊二烯，用它作为辅酶戊二烯，用它作为辅酶Q10Q10Q10Q10的侧链；的侧链；的侧链；的侧链； 二是人工合二是人工合二是人工合二是人工合成一种称为辅酶成一种称为辅酶成一种称为辅酶成一种称为辅酶Q10Q10Q10Q10化合物，即化合物，即化合物，即化

40、合物，即2 2 2 2，3-3-3-3-二甲氧二甲氧二甲氧二甲氧-5-5-5-5-甲基甲基甲基甲基1 1 1 1，4-4-4-4-苯醌，然后将两者缩合成辅酶苯醌，然后将两者缩合成辅酶苯醌，然后将两者缩合成辅酶苯醌，然后将两者缩合成辅酶Q10Q10Q10Q10。吗，。吗，。吗，。吗，目前国内茄尼醇的生产工艺已开发成功，实现年目前国内茄尼醇的生产工艺已开发成功，实现年目前国内茄尼醇的生产工艺已开发成功，实现年目前国内茄尼醇的生产工艺已开发成功，实现年产产产产100t100t100t100t的规模。的规模。的规模。的规模。 （3 3 3 3）、微生物发酵法）、微生物发酵法）、微生物发酵法）、微生物发

41、酵法 这是近年兴起的辅酶这是近年兴起的辅酶这是近年兴起的辅酶这是近年兴起的辅酶Q10Q10Q10Q10生产方法。由于微生物发酵原料来源广、成本低、生产方法。由于微生物发酵原料来源广、成本低、生产方法。由于微生物发酵原料来源广、成本低、生产方法。由于微生物发酵原料来源广、成本低、可以高密度、大规模生产、产品完全为天然的全反可以高密度、大规模生产、产品完全为天然的全反可以高密度、大规模生产、产品完全为天然的全反可以高密度、大规模生产、产品完全为天然的全反式构型、生物利用度高，而且相对于化学合成法安式构型、生物利用度高，而且相对于化学合成法安式构型、生物利用度高，而且相对于化学合成法安式构型、生物利

42、用度高，而且相对于化学合成法安全、高效，产品中几乎无毒害化学物质残留，易于全、高效，产品中几乎无毒害化学物质残留，易于全、高效，产品中几乎无毒害化学物质残留，易于全、高效，产品中几乎无毒害化学物质残留，易于分离纯化，临床疗效较好，是近几年全球开发的热分离纯化，临床疗效较好，是近几年全球开发的热分离纯化，临床疗效较好，是近几年全球开发的热分离纯化，临床疗效较好，是近几年全球开发的热点，被认为是最具有开发前景的生产方法。因此，点，被认为是最具有开发前景的生产方法。因此，点，被认为是最具有开发前景的生产方法。因此，点，被认为是最具有开发前景的生产方法。因此，充分利用微生物本身的特定优势，结合现代生物

43、技充分利用微生物本身的特定优势，结合现代生物技充分利用微生物本身的特定优势，结合现代生物技充分利用微生物本身的特定优势，结合现代生物技术，有效应用、改造或构件新的基因工程菌成为提术，有效应用、改造或构件新的基因工程菌成为提术，有效应用、改造或构件新的基因工程菌成为提术，有效应用、改造或构件新的基因工程菌成为提高辅酶高辅酶高辅酶高辅酶Q10Q10Q10Q10的生产能力的关键。的生产能力的关键。的生产能力的关键。的生产能力的关键。（4 4 4 4）、生物提取法）、生物提取法）、生物提取法）、生物提取法利用猪心残渣生产辅酶利用猪心残渣生产辅酶利用猪心残渣生产辅酶利用猪心残渣生产辅酶Q10Q10(1)

44、(1)皂化皂化皂化皂化配料比：猪心残渣配料比：猪心残渣配料比：猪心残渣配料比：猪心残渣:95:95乙醇乙醇乙醇乙醇: :氢氧化钠氢氧化钠氢氧化钠氢氧化钠: :焦性没食子酸焦性没食子酸焦性没食子酸焦性没食子酸=1:1.3:0.13:0.12=1:1.3:0.13:0.12在反应罐中加入乙醇氢氧化钠和焦性没食子酸，搅拌后加入在反应罐中加入乙醇氢氧化钠和焦性没食子酸，搅拌后加入在反应罐中加入乙醇氢氧化钠和焦性没食子酸，搅拌后加入在反应罐中加入乙醇氢氧化钠和焦性没食子酸，搅拌后加入提取细胞色素提取细胞色素提取细胞色素提取细胞色素C C后的猪心残渣。后的猪心残渣。后的猪心残渣。后的猪心残渣。(2)(2)

45、(2)(2)萃取萃取萃取萃取配料比：皂化液配料比：皂化液配料比：皂化液配料比：皂化液: : : :石油醚石油醚石油醚石油醚=1:1.4=1:1.4=1:1.4=1:1.4在上述皂化液中加入在上述皂化液中加入在上述皂化液中加入在上述皂化液中加入0.60.60.60.6倍量的石油醚，搅拌提取，静止分倍量的石油醚，搅拌提取，静止分倍量的石油醚，搅拌提取，静止分倍量的石油醚，搅拌提取，静止分层后，吸出上清液，残渣再分别用层后，吸出上清液，残渣再分别用层后，吸出上清液，残渣再分别用层后，吸出上清液，残渣再分别用0.40.40.40.4倍量的石油醚萃取二倍量的石油醚萃取二倍量的石油醚萃取二倍量的石油醚萃取

46、二次。合并萃取液，用水洗至中性，直至水洗液近中性。次。合并萃取液，用水洗至中性，直至水洗液近中性。次。合并萃取液，用水洗至中性，直至水洗液近中性。次。合并萃取液，用水洗至中性，直至水洗液近中性。(3)浓缩，过滤浓缩，过滤将上述萃取液在将上述萃取液在40以下减压浓缩至原体积的以下减压浓缩至原体积的1/20，冷却，冷却，-5以下静置后过滤，得浓缩滤液。以下静置后过滤，得浓缩滤液。(4)吸附，洗涤，洗脱吸附，洗涤，洗脱配料比：猪心残渣配料比：猪心残渣:硅胶硅胶(60-100目目)=1:0.01。在长径比等于在长径比等于7:1 的纯化柱中装好硅胶，将上述浓缩滤液通的纯化柱中装好硅胶，将上述浓缩滤液通过

47、硅胶进行吸附，吸附后先用石油醚或过硅胶进行吸附，吸附后先用石油醚或120号汽油洗柱除去号汽油洗柱除去杂质，待流出液为无色时。杂质，待流出液为无色时。(5)浓缩，结晶，干燥浓缩，结晶，干燥将上述洗脱液在将上述洗脱液在40以下减压浓缩，除去石油醚后得棕色油以下减压浓缩，除去石油醚后得棕色油状物。于油状物中加入热的无水乙醇，溶解后冷却结晶状物。于油状物中加入热的无水乙醇，溶解后冷却结晶12小时，滤干小时，滤干,真空干燥真空干燥,得辅酶得辅酶Q10辅酶Q的生产辅酶Q又称泛醌，是一种脂溶性醌类化合物，所以有人也把它算入脂类药物之列。猪心残渣 皂化液皂化，NaOH 提取液石油醚提取浓缩液减压浓缩洗脱液硅胶

48、吸附精制CoQ10 无水乙醇结晶维生素类药物一.概述生理作用特点 非供能物质和组织细胞结构成分，而是调节机体生理机能的活性物质 主要为小分子有机化合物，一些具有金属活性中心。 需要量微小，人体不能合成，必须从食物中摄取。人体若缺乏维生素，会出现维生素缺乏症。 通过辅酶或者辅基的形式参与体内酶促反应，调节生理代谢机能。一.概述分类及功能脂溶性维生素 维生素A：维持正常视力，预防夜盲症；维持上皮细胞组织健康；促进生长发育；增加对传染病的抵抗力；预防和治疗干眼病。 维生素E：维持正常的生殖能力和肌肉正常代谢；维持中枢神经和血管系统的完整。 维生素K：止血。它不但是凝血酶原的主要成分，而且还能促使肝脏

49、制造凝血酶原。小儿维生素K缺乏症 一.概述生产方法 1. 化学合成法 维生素B1，B6，烟酸，烟酰胺、叶酸、维生素D、E、生物素等。 2. 发酵法 维生素B2、B12，维生素C，B-胡萝卜素 3. 生物提取法二.维生素C的生产化学本质和性质1. 化学本质是含有6C的多羟基化合物；2. 化学性质1） 具有酸性； 2） 具有氧化还原性。二.维生素C的生产生化功能1.作为羟化酶的辅酶，参与羟化反应 1）促进胶原蛋白的合成 2）促进胆固醇的转化 3）促进神经递质的合成2. 参与体内的氧化还原反应 1）促进GSH生成，保护巯基酶活性 2）促进抗体生成 3）促进造血作用3. 抗病毒、抗肿瘤 羟化酶羟化酶

50、Pro / Lys Pro-OH / Lys-OH合成胶原蛋白合成胶原蛋白 Vit.C 细胞间质成分细胞间质成分 将细胞粘合起将细胞粘合起 来构成组织来构成组织 缺乏缺乏Vit.C 羟化酶活性下降羟化酶活性下降 细胞间质病变细胞间质病变 导致坏血病导致坏血病维生素维生素C脱氢维生素脱氢维生素CGSSG2GSH还原产物还原产物过氧化脂类过氧化脂类谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 促进促进GSH的生成，保护的生成，保护 E-SH免遭氧化免遭氧化 S GS SHE Hg + 2 GSH Hg + E S GS SH 复活复活二.维生素C的生产生产方法1. 莱氏法 是维

51、生素C生产的经典方法，是由Reichstein和Grussner研究开发的。 系以葡萄糖作为起始原料，经催化加氢制成D-山梨醇，再经醋杆菌深层发酵氧化制得收率很高的L-山梨糖，L一山梨糖经丙酮和硫酸处理（生产上俗称丙酸化）生成双丙酮-L-山梨糖（简称双酮糖），再用苯或甲苯提取，提取液经水法除去单酮山梨糖后蒸去溶剂而后分离出来，用高锰酸钠氧化、水解、酯化、转化、中和便得VC。 二.维生素C的生产生产方法2.二步发酵法 维生素C生产的二步发酵法是由我国科学院微生物研究所和北京制药厂合作于70年代初最先发明的，它也是目前唯一成功应用于维生素C工业生产的微生物转化法。 该法遵循L-山梨糖途径，即D-山

52、梨醇在细菌的作用下转化为L-山梨糖，再经细菌发酵产生Vc前体2-酮基-L-古龙酸，其特点为第二步发酵由氧化葡萄糖酸杆菌和巨大芽孢杆菌等伴生菌混合发酵完成，涉及小菌和大菌2个菌株，其中小菌为产酸菌，但单独培养传代困难，且产酸能力很低；大菌不产酸，但大菌胞内液和胞外液均可促进小菌生长，缩短小菌生长的延迟期。 维生素C的生产微生物发酵法。D-葡萄糖D-山梨醇D-山梨糖加氢还原醋酸杆菌2-酮-L-古龙酸（2-KGA）氧化葡萄糖酸杆菌维生素C化学转化两步发酵法是中国科学院微生物研究所和北京制药厂在1970年代最先发明的，目前仍在使用中。第二步发酵是由氧化葡萄糖酸杆菌和巨大芽孢杆菌等伴生菌共同完成的，也有

53、人在这步使用假单胞菌。二.维生素C的生产生产工艺3.新二步发酵法 日本园山高康等最先发明，也称葡萄糖串联发酵法，该法经过的是2,5-二酮基-D-葡萄糖酸途径，即葡萄糖经过中间体中间体2,5-二酮基-D-葡萄糖酸（简称2,5DKG）再生成2KGA，该过程由两种微生物完成。将能够氧化D-葡萄糖积累2，5DKG和还原2，5DKG生成2KGA菌株进行串联发酵，即所谓的“新二步发酵法”。 “新二步发酵法”省掉了从D-葡萄糖加氢生成D-山梨醇的步骤，大大简化了“莱氏法”的工艺程序，原料方面也比我国的“二步发酵法”有所简化，收率也很高，很有应用前途。二.维生素C的生产两步法生产工艺1.第一步发酵黑醋酸菌（A

54、cetobactersuboxydans）经种子扩大培养，接入发酵罐，种子和发酵培养基主要包括山梨醇、玉米浆、酵母膏、碳酸钙等成份，pH5.05.2。醇浓度控制在2427%，培养温度2930，发酵结束后，发酵液经低温灭菌，移入第二步发酵罐作原料。2.第二步发酵氧化葡萄糖酸杆菌(Gluconobacteroxydans，小菌)和巨大芽孢杆菌(Bacillusmegaterium，大菌)混合培养。生产维生素C的发酵罐均在100m3以上，瘦长型，无机械搅拌，采用气升式搅拌。种子和发酵培养基的成份类似,主要有L-山梨糖、玉米浆、尿素、碳酸钙、磷酸二氢钾等，pH值为7.0。大、小菌经二级种子扩大培养，接

55、入含有第一步发酵液的发酵罐中，2930下通入大量无菌空气搅拌，培养72h左右结束发酵，L-山梨糖生成2-酮基-L-古龙酸的转化率可达7085%。二.维生素C的生产两步法生产工艺3.2-酮基-L-古龙酸的分离提纯经二步发酵法两次发酵以后，发酵液中仅含8%左右的2-酮基-L-古龙酸，且残留菌丝体、蛋白质和悬浮的固体颗粒等杂质，常采用加热沉淀法、化学凝聚法、超滤法分离提纯。传统工艺是加热沉淀法，发酵液经静置沉降后通过732氢型离子交换树脂柱，调节pH至蛋白质等电点，并加热使蛋白质凝固，然后用高速离心机分离出菌丝、蛋白和微粒，清液再次通过阳离子交换柱4.2-酮基-L-古龙酸的化学转化将维生素C前体2-酮基-L-古龙酸转化为维生素C，常采用碱转化法。2-酮基-L-古龙酸在甲醇中用浓硫酸催化酯化生成2-酮基-L-古龙酸甲酯，加NaHCO3转化生成维生素C钠盐，经氢型离子交换树脂酸化得到维生素C。粗品经结晶精制得维生素C成品。（一）二步发酵法反应步骤（一）二步发酵法反应步骤谢谢观看http:/