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1、 肿瘤骨转移肿瘤骨转移-鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素 运城市中心医院放疗科运城市中心医院放疗科 张文正张文正 肿瘤骨转移肿瘤骨转移肿瘤骨转移的定义肿瘤骨转移的定义 肿瘤骨转移是原发于其他赃器的恶性肿瘤骨转移是原发于其他赃器的恶性肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤 肿瘤骨转移的发生率肿瘤骨转移的发生率任何恶性肿瘤都有发生骨转移的可能任何恶性肿瘤都有发生骨转移的可能乳腺癌乳腺癌 80%肺癌肺癌 44%甲状腺甲状腺 50%肾癌肾癌 30%前列腺癌前列腺癌 85% 肿瘤骨转移的部位肿瘤骨转移的部位 骨转移多发生在中轴骨，如脊椎骨和骨盆，骨转移多发生在中轴骨，如脊椎骨和骨盆
2、，约占骨转移的约占骨转移的80%；其次是肋骨、股骨和肱骨。；其次是肋骨、股骨和肱骨。 乳腺癌常转移到胸骨及肱骨近端乳腺癌常转移到胸骨及肱骨近端 甲状腺癌常转移到颈椎、颅骨甲状腺癌常转移到颈椎、颅骨 宫颈癌及前列腺癌常转移到骨盆、腰椎宫颈癌及前列腺癌常转移到骨盆、腰椎 肺癌常转移到肋骨、胸、腰椎肺癌常转移到肋骨、胸、腰椎脊柱、肋骨和髂骨脊柱、肋骨和髂骨 肿瘤骨转移常见的部位肿瘤骨转移常见的部位肿瘤骨转移常见的部位肿瘤骨转移常见的部位数字1-6依次表示其出现的频率 肿瘤骨转移症状肿瘤骨转移症状1局部疼痛与压痛是首发症状。疼痛有轻有局部疼痛与压痛是首发症状。疼痛有轻有重，夜间为甚。重，夜间为甚。2肿
3、块：骨转移在早期没有明显的肿块，仅肿块：骨转移在早期没有明显的肿块，仅在浅表部位时有可能因转移灶刺激出现骨在浅表部位时有可能因转移灶刺激出现骨膨胀变形或软组织肿块。膨胀变形或软组织肿块。3病理性骨折：约病理性骨折：约 20% 的骨转移合并病理的骨转移合并病理性骨折，部分病人可能以骨折为首发症状性骨折，部分病人可能以骨折为首发症状 肿瘤骨转移的检查肿瘤骨转移的检查 1:化验室检查化验室检查骨转移病人一般都有贫血现象骨转移病人一般都有贫血现象:血红蛋白血红蛋白、红细胞、红细胞血沉血沉血碱性磷酸酶血碱性磷酸酶- - 血清酸性磷酸酶升高则见于前列腺癌血清酸性磷酸酶升高则见于前列腺癌血钙、血磷浓度多正常
4、血钙、血磷浓度多正常 肿瘤骨转移的检查肿瘤骨转移的检查2:影像学检查影像学检查(1)x线：线：x 线一直是诊断骨肿瘤的基本手段，但敏线一直是诊断骨肿瘤的基本手段，但敏感性较差，骨转移早期能被感性较差，骨转移早期能被x 线发现仅线发现仅30%50%。分三型。分三型 溶骨型溶骨型 成骨型成骨型 混合型混合型 肿瘤骨转移肿瘤骨转移X线表现线表现1多发性骨髓瘤骨溶解病灶肿瘤骨溶解病灶 肿瘤骨转移肿瘤骨转移X线表现线表现2-1 肿瘤骨转移肿瘤骨转移X线表现线表现2-2 肿瘤骨转移肿瘤骨转移X线表现线表现2-3 肿瘤骨转移肿瘤骨转移X线表现线表现2-4 肿瘤骨转移肿瘤骨转移X线表现线表现2-5 肿瘤骨转移
5、肿瘤骨转移X线表现线表现2-6 肿瘤骨转移的检查肿瘤骨转移的检查（2）CT 具有很高的软组织分辨率，能克具有很高的软组织分辨率，能克服组织重叠和肠腔充气的影响，发现骨盆、服组织重叠和肠腔充气的影响，发现骨盆、脊椎、椎管内外及椎旁软组织的病灶较脊椎、椎管内外及椎旁软组织的病灶较x 线敏感得多。缺点是：横断成像，整体概线敏感得多。缺点是：横断成像，整体概念较差，对于轻微的骨膜反应不如念较差，对于轻微的骨膜反应不如x 线平线平片。片。 肿瘤骨转移的检查肿瘤骨转移的检查（3）MRI 对软组织的显示能力优于对软组织的显示能力优于cT，在，在一一张照片上清晰地观察各椎体及髓核、张照片上清晰地观察各椎体及髓
6、核、纤维软骨及其他附件、蛛网膜下腔的变化。纤维软骨及其他附件、蛛网膜下腔的变化。 肿瘤骨转移的检查肿瘤骨转移的检查（4）ECT 是放射性核素全身骨骼显像是放射性核素全身骨骼显像 骨显像灵敏度高于骨显像灵敏度高于x 线检查，放射性线检查，放射性核素骨显像所反映的是骨骼局部血供及新核素骨显像所反映的是骨骼局部血供及新骨形成情况，它能在骨病变但外形和结构骨形成情况，它能在骨病变但外形和结构尚无明显变化时即能显示异常；尚无明显变化时即能显示异常；X线检查是线检查是反映骨骼局部钙、鳞的密度，只有当骨破反映骨骼局部钙、鳞的密度，只有当骨破坏达到一定范围，脱钙坏达到一定范围，脱钙30%50%，x 线片线片上
7、才呈阳性。因而上才呈阳性。因而ECT能比能比x 线平片早线平片早36 个月发现病灶。个月发现病灶。 骨溶解疾病及其并发症的治疗骨溶解疾病及其并发症的治疗 放疗放疗 镇痛治疗镇痛治疗 矫形治疗矫形治疗 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗 新方法破骨细胞骨溶解抑制剂 （鲑鱼降钙素）降钙素的开发降钙素的开发1968年，Neher测定人降钙素的氨基酸序列，Sieber人工合成人降钙素1969年，Niall测定鲑鱼降钙素的氨基酸序列，Guttmann人工合成鲑鱼降钙素之后，降钙素上市，并在全球范围取得成功降钙素的发现降钙素的发现1961年，Copp首次发现高钙液灌注离体的甲状腺和甲状旁腺，流出液注给狗可使血
8、钙下降，命名为Calcitonin1963年，Hirch证实降钙素由甲状腺分泌Foster进一步证实，降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞、在低等动物类由终腮体细胞分泌人工合成降钙素人工合成降钙素鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素 (sCT)鳗鱼降钙素鳗鱼降钙素 (eCT)猪降钙素猪降钙素 (pCT)人降钙素人降钙素 (hCT)降钙素的结构降钙素的结构32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍金尔力、固泰宁为人工合成鲑鱼降钙素17CYSCYSPRONHH药代动力学药代动力学从骨组织消失慢由肾脏排出体外蛋白结合率30% 40%鼻喷剂的生物利用度为注射剂的 50%能使尿钙
9、排出增加，能使尿钙排出增加，同时也促进尿钠、钾、同时也促进尿钠、钾、镁、氯等的排泄镁、氯等的排泄调钙调钙的作用主要是通的作用主要是通过抑制骨的溶解，使过抑制骨的溶解，使骨钙释放减少骨钙释放减少还是一种重要的神经递还是一种重要的神经递质，控制疼痛，并可改质，控制疼痛，并可改善情绪、缓解紧张善情绪、缓解紧张降钙素与降钙素与1.25-(OH)1.25-(OH)2 2 D D3 3和和PTHPTH是调钙激素，维是调钙激素，维持血钙平衡持血钙平衡降钙素的生理作用降钙素的生理作用破骨细胞与骨吸收破骨细胞与骨吸收破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝降钙素与破骨细胞降钙素与破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上
10、的特异性降钙素受体降降降降钙钙钙钙素素素素通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收在体外实验中，给予降钙素前破骨细胞充满活力给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩，并失去活性降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理1通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理2干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞体外实验显示：降钙素可以刺激成骨细胞增殖碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高降钙素对骨形成的作用降钙素对骨形成的作用Farley JR, et al. Calcif Tissue Int. 1991降钙素的镇痛作用机理降钙素的镇痛作
11、用机理作用于中枢神经抑制骨吸收减少骨溶解降钙素降钙素抑制炎症组织生成前列素调节神经细胞内钙离子度升高-内啡肽降钙素的镇痛作用机理降钙素的镇痛作用机理Fischer JA, et al. Acad. Sci. USA 1981降钙素作用于神经中枢的特异性降钙素受体，它们主要分布在控制疼痛的下丘脑区域垂体垂体尾状核尾状核下丘脑下丘脑中央灰质中央灰质降钙素结合点位组织浓度(fmol/mg)(5例动物实验)0.01-0.050.08-0.120.7用放射标记的碘用放射标记的碘用放射标记的碘用放射标记的碘125125125125鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布鲑鱼降钙素的
12、结合位点在大脑的分布鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布 降钙素的镇痛作用机理降钙素的镇痛作用机理鲑鱼降钙素对疼痛阈值的影响Pecile A, et al. Experientia 19759876543210 -20 0 20 40 60 80 100 120 时间时间(分钟分钟)脑内注射生理盐水大白兔脑内注射鲑鱼降钙素2mg/kg疼痛阈值 (V)肿瘤骨转移对骨组织破坏的作用方式肿瘤骨转移对骨组织破坏的作用方式肿瘤细胞直接释放化学因子过度激活破骨细胞功能肿瘤细胞对骨基质的直接破坏血液、体液介导的肿瘤释放化学因子激活破骨细胞功能，骨代谢失平衡，骨丢失加速骨痛、骨折及高钙血症骨痛、骨折及高钙血症骨溶
13、解破坏最主要的临床表现骨溶解破坏最主要的临床表现骨溶解破坏最主要的临床表现骨溶解破坏最主要的临床表现肿瘤性骨溶解疾病的治疗原则肿瘤性骨溶解疾病的治疗原则增加患者生存机会提高患者生活质量鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛鲑鱼降钙素有效防治高钙血症鲑鱼降钙素有效防治高钙血症抑制破骨细胞的过度活性抑制破骨细胞的过度活性降低骨转换率，减少骨吸收降低骨转换率，减少骨吸收促进肾脏对钙离子的排泄促进肾脏对钙离子的排泄减少胃肠道对钙的吸收减少胃肠道对钙的吸收鲑鱼降钙素显著快速降低高钙血症治疗前 治疗一个月后18016014012010080Gennari C. et
14、al. 1981血钙浓度血钙浓度(mg/l)16位患有高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素100IU，治疗30天治疗前后对比p0.001降钙素治疗没有血钙过低的危险降钙素治疗没有血钙过低的危险鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素Pk二磷酸盐二磷酸盐二磷酸盐二磷酸盐不良反应较多如发热、乏力、不良反应较多如发热、乏力、胸痛、腿浮肿；恶心、呕吐、胸痛、腿浮肿；恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛；低钾血症，便秘、腹泻、腹痛；低钾血症，低镁血症、低磷血症、低钙血低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少、血小板减少、症、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少；骨痛，关节痛，全血细胞减少；骨痛，关节痛，肌肉痛；血清中肌酸酐值升高；肌肉
15、痛；血清中肌酸酐值升高；失眠，焦虑，兴奋，头痛，嗜失眠，焦虑，兴奋，头痛，嗜眠；呼吸困难，咳嗽，胸腔积眠；呼吸困难，咳嗽，胸腔积液；流感样症状，注射部位出液；流感样症状，注射部位出现红肿，皮疹，搔痒等。现红肿，皮疹，搔痒等。价格昂贵价格昂贵鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素疗效确切，镇痛起效快疗效确切，镇痛起效快 应用方便，患者易接受应用方便，患者易接受副反应少副反应少价格经济价格经济降钙素的临床应用降钙素的临床应用骨质疏松性疼痛和骨质疏松的治疗注射剂第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日50IU，3个月为一个疗程鼻喷剂每日或隔日120-240IU，治疗时间6个月以上肿瘤骨转移溶骨性疼痛：降钙素120-2
16、40IU/日喷鼻，治疗后疼痛明显减轻高钙血症：降钙素100IU/日，高钙危象时5-10IU/kg/日溶于生理盐水500ml中静滴Sudecks病或急性粉碎性骨折所致的疼痛：前两周100IU/日，以后每周3次100IU肌注降钙素的临床应用降钙素的临床应用鼻喷剂与注射剂对骨折导致疼痛的效果比较Gennari C. Osteopress ApS Kopenhagen 1990鼻喷100IU/日肌注100IU/日0 5 10 15 20 25 30 天 1512 9 6 3 0自发性疼痛的程度 n=23 =p0.05， =p0.01鲑鱼降钙素的镇痛效果鲑鱼降钙素的镇痛效果鼻喷剂有和安慰剂相似的耐受性鼻
17、喷剂有和安慰剂相似的耐受性鼻炎 15.3 22.1 0.01鼻出血 8.5 7.9 NS鼻窦炎 2.9 2.5 NS面红 1.0 2.1 NS恶心 5.9 4.1 NS消化不良 2.0 2.0 NS副作用安慰剂组 降钙素组P值Chesnut et al；Am J Med 2000;109副作用，药物相互作用，禁忌证副作用，药物相互作用，禁忌证副作用：与给药方式与剂量有关注射剂：面部潮红伴有热感，恶心、 呕吐（可采用睡前用药，加维生素B6 等措施），极少出现过敏反应鼻喷剂：副作用少而轻微无药物相互作用，对本药过敏者禁用鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素解除骨痛，抑制骨溶解解除骨痛，抑制骨溶解抑制骨溶解、防止骨破坏抑制骨溶解、防止骨破坏快速解除骨痛快速解除骨痛防治高钙血症防治高钙血症提高生活质量，增加患者生存机会提高生活质量，增加患者生存机会二种剂型耐受、安全、方便二种剂型耐受、安全、方便 有效降低骨折发生率 强大的镇痛作用,对肿瘤疼痛及肿瘤骨转移 引起疼痛疗效较好 优越的安全耐受性，鼻喷简单方便 鼻喷剂具有良好的效价比，经济实用鼻喷剂具有良好的效价比，经济实用总结总结 谢谢谢谢
