乳腺癌的基础研究进展

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1、乳腺癌的基础研究进展乳腺癌的基础研究进展概况：概况： 发病率高发病率高 发病年龄趋向年轻发病年龄趋向年轻 5 5年生存率年生存率50506060，1010年无瘤年无瘤生存率生存率2525 病因学、病理学、分子遗传学、分病因学、病理学、分子遗传学、分子生物学等方面的研究新进展多、为诊子生物学等方面的研究新进展多、为诊断、预防、治疗等提供了大量可用信息断、预防、治疗等提供了大量可用信息。一、乳腺癌新的病理类型一、乳腺癌新的病理类型19811981年年WHOWHO进行了分类进行了分类19911991年我国制定了分类规范年我国制定了分类规范新的类型的出现和组织起源的探讨新的类型的出现和组织起源的探讨二

2、、乳腺癌癌基因研究二、乳腺癌癌基因研究 与乳腺癌相关的基因有与乳腺癌相关的基因有BRCA、Rb、p53、p16、C-myc、Ras、C-erbB2(EGF-R)、p21、Bcl-2、nm23、MMP、TIMP、LN、E-Cadherin及及CD44等。等。BRCA： BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2分分别别于于19941994年年和和19951995年年由由美美国国科科学学家家克克隆隆，为为人人类类乳乳腺腺癌癌重重要要的的易易感感基基因因。5 51010的的乳乳腺腺癌癌具具有有遗遗传传倾向，倾向，9090左右存在左右存在BRCABRCA基因异常。基因异常。 最最近近的的研研究究还还

3、发发现现BRCABRCA基基因因的的表表达达可可能与雌激素水平有关。能与雌激素水平有关。 BRCABRCA研研究究存存在在的的问问题题：对对细细胞胞生生长长的的负负调调控控作作用用是是通通过过何何种种途途径径发发挥挥效效应应的的？是如何与其他相关基因进行调节的？是如何与其他相关基因进行调节的？P53P53基因：基因： 为为乳乳腺腺癌癌又又一一重重要要的的易易感感基基因因，如如Li-Li-FraumeniFraumeni综综合合征征，也也是是人人类类肿肿瘤瘤研研究究最最为为深深入入的的抑抑癌癌基基因因。如如果果将将p53p53基基因因过过表表达达和和各各种种突突变变相相加加，p53p53基基因因

4、异异常常的的频频率率在在乳乳腺腺癌癌中中占占8080以以上上。p53p53基基因因异异常常为为乳乳腺腺癌癌的的生生物物学学行行为为和和预预后后判判断断的的重重要要指指标标，p53p53基基因因异异常常的的乳乳腺腺癌癌对对临临床床放放、化化疗疗具具有有不不同同程程度度的的抵抗作用抵抗作用。p16p16、p21p21、p27p27： 为一类与细胞周期活动有关的基因。p16的异常形式为高甲基化，其次为纯合型缺失、突变及过表达。p16过表达在乳腺癌可达50以上，有报道p16表达水平与分化程度呈反比。p21和p27的表达水平与分化程度呈正比，同时与p53、Bcl-2、bax、mdm-2蛋白表达存在一定的

5、联系，与肿瘤大小，有无淋巴结转移及雌激素水平存在相互关系，如能联合检测这几种蛋白，可作为乳腺癌有价值的预后指标。C-myc、Rb、Bcl-2： 为为一一组组与与乳乳腺腺癌癌细细胞胞凋凋亡亡密密切切相相关关的的基基因因。RbRb、Bcl-2Bcl-2、C-C-mycmyc的的表表达达与与乳乳腺腺癌癌细细胞胞生生长长指指数数和和分分裂裂指指数数关关系系密密切切，RbRb和和C-C-mycmyc作作为为促促凋凋亡亡基基因因，Bcl-2Bcl-2作为凋亡抑制基因。作为凋亡抑制基因。与乳腺癌有关的其他易感基因：与乳腺癌有关的其他易感基因： Li-Li-FraumeniFraumeni综综合合征征：软软组

6、组织织肉肉瘤瘤、骨骨肉肉瘤瘤、脑脑瘤瘤、乳乳腺腺癌癌（p53p53突突变变仅占仅占1 1）。）。 CowdensCowdens综综合合征征：乳乳腺腺癌癌伴伴发发多多发发性性错错构构瘤瘤，口口腔腔乳乳头头状状瘤瘤病病等（等（PTENPTEN基因）。基因）。 运动失调性毛细血管扩张征运动失调性毛细血管扩张征 遗遗 传传 性性 非非 息息 肉肉 性性 结结 肠肠 癌癌（HNPCCHNPCC）热休克蛋白： HSP90在癌组织中表达增强。 组织分级 例数 HSP90 C-erbB2 ER I 47 89.4 38.3 63.8 II 19 86.7 14.2 63.1 III 49 93.9 44.9

7、57.1 检测HSP90、HSP70、泛素可作为判定乳腺癌增殖、分化的指标，对选择治疗方案有重要价值。三、乳腺癌端粒酶研究三、乳腺癌端粒酶研究乳腺癌端粒酶活性检测乳腺癌端粒酶活性检测 组织类型组织类型 阳性率阳性率 良性病变良性病变 12.512.5 （纤维腺瘤）（纤维腺瘤） （33.333.3） 乳腺癌乳腺癌 85.285.2 浸润性导管癌浸润性导管癌 86.186.1 浸润性小叶癌浸润性小叶癌 71.471.4 导管内癌导管内癌 100.0100.0 化生性癌化生性癌 100.0100.0 粘液腺癌粘液腺癌 50.050.0 髓样癌髓样癌 100.0100.0四、乳腺癌侵袭和转移的研究四、

8、乳腺癌侵袭和转移的研究 与与乳乳腺腺癌癌侵侵袭袭、转转移移有有关关的的基基因因和和粘粘附附分分子子：nm-23nm-23、E-CadherinE-Cadherin、CD44CD44、整整合合素素（IntergrinIntergrin）、选选择择素素（SelectinSelectin）、层层粘粘连连蛋蛋白白（LamininLaminin）、细细胞胞间间粘粘附附分分子子1 1（ICAMICAM1 1）、金金属属硫硫蛋蛋白白（MMPMMP）及及金金属属硫硫蛋蛋白白组组织织抑抑制剂（制剂（TIMPTIMP）等。等。 nm-23nm-23为为研研究究最最早早与与乳乳腺腺癌癌关关系系最最密密切切的的肿肿瘤

9、转移抑制基因。瘤转移抑制基因。 p53p53突突变变的的乳乳腺腺癌癌转转移移发发生生率率明明显显高高于于野野生生型型p53p53者。者。五、乳腺癌预见性治疗相关因素的研究：五、乳腺癌预见性治疗相关因素的研究： 1.1.组织学类型。组织学类型。 2.ER2.ER水水平平：最最近近研研究究认认为为EGF-REGF-R、erbB2erbB2、erbB3erbB3、erbB4erbB4基基因因活活化化抑抑制制了了ERER的的功功能能与与状状态态，生生长长因因子子信信号号传传导导通通路路的的活活化化导导致致了了激激素素依依赖赖性性消消失失。检检测测由由ERER产产生生的的另另一一产产物物，PS2PS2蛋

10、蛋白白更更有有价价值。值。 3 3.ER.ER与与其其他他基基因因和和生生长长因因子子间间的的调调节节研研究究表表明明，ERER与与p53p53、BRCABRCA、EGF-REGF-R、erbB2erbB2等等基基因因之之间间关关系系复复杂杂，故故单单一一的的ERER检检测测不不是是最最佳佳指指标标，应应选选择择综合性指标，如综合性指标，如ERER、p53p53、erbB2erbB2等联合检测。等联合检测。六、存在的问题六、存在的问题 乳乳腺腺癌癌发发生生的的分分子子机机制制不不完完全全清清楚楚，基基因因间间的信号传导及调节机制仍需进一步探讨。的信号传导及调节机制仍需进一步探讨。 雌雌、孕孕激激素素与与其其他他基基因因间间的的调调节节机机制制仍仍未未明明确确，ERER表表达达的的病病例例仅仅7070对对激激素素治治疗疗敏敏感感，ERER表表达达与与功功能能的的关关系系，对对激激素素治治疗疗抵抵抗抗性性问问题题都都需研究。需研究。 基基础础与与临临床床结结合合应应密密切切，共共同同寻寻找找能能为为临临床床诊诊断断、治治疗疗、预预后后提提供供信信息息的的指指标标，并并使使其其标标准化。准化。