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1、脓毒血症急性肾损伤发病脓毒血症急性肾损伤发病机制与诊治进展机制与诊治进展1医学参考目录目录脓毒血症脓毒血症AKI流行病学流行病学1脓毒血症脓毒血症AKI的发病机制的发病机制2脓毒血症脓毒血症AKI诊断新进展诊断新进展3治疗治疗42脓毒血症脓毒血症v脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。发病机制发病机制细菌内毒素细菌内毒素炎症介质炎症介质免疫功能紊乱免疫功能紊乱凝血功能紊乱凝血功能紊乱肠道细菌肠道细菌/内毒素移位内毒素移位基因多态性基因多态性导
2、致多脏器导致多脏器功能衰竭功能衰竭3脓毒血症多器官功能衰竭发生率高脓毒血症多器官功能衰竭发生率高Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-18004各脏器功能衰竭表现各脏器功能衰竭表现5AKI在脓毒血症中发病率在脓毒血症中发病率Rangel-Frausto et al JAMA 19956YearSeptic AKI (%)200120022003200420052530354045505538.13841.645.551.6脓毒血症脓毒血症AKI近近
3、5年来发病率逐渐增高年来发病率逐渐增高ANZICS APD7脓毒血症脓毒血症AKI（Septic AKI）定义）定义v目前尚无统一的定义v临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准v没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因v符合AKI的诊断标准脓毒血症脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义年国际脓毒症专题讨论会定义（1）原发感染灶的症状和体征；）原发感染灶的症状和体征；（2）SIRS的表现；的表现；（3）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。不全表现。8B.E.S.T. Kidney studyv23个国家，52个ICU 中29,269例
4、患者v其中1,738例患者发生了严重的急性肾功能衰竭 (u尿素 30 mmol/L 或尿量200 ml/12 hrs or 需要接受肾脏替代治疗)v1,260例患者接受肾脏替代治疗RRTv833例ARF患者是由于脓毒血症引起的Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al. JAMA 2005; 294: 813-818Clin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007 9Bagshaw et al CJASN 2007Logrank, p 25%终末期肾病终末期肾病基于基础基于基础SCr/ GFR的标准的标准基于尿量的标准基于尿量的标准尿量
5、尿量 0.3ml/kg/hx 24 hr or Anuria x 12 hrs尿量尿量 0.5ml/kg/hx 12 hr尿量尿量 50%Scr值升高值升高3倍或倍或GFR下降下降 75%或或Scr 4mg/dl(急剧增高急剧增高 0.5 mg/dl) 持续的持续的ARF=肾功能丧失肾功能丧失 4 周周 AKI的转归的转归31AKIN标准（修订的RIFLE）R (I)I (II)F (III)血肌酐值升高血肌酐值升高1.5倍倍或增加或增加0.3mg/dl尿量尿量0.3ml/kg/h12 hr0.5ml/kg/h12 hr尿量尿量0.5ml/kg/h6 hr血肌酐升高血肌酐升高2倍倍血血肌酐升高
6、肌酐升高3倍倍或或 4mg/dl(血肌酐急性血肌酐急性升高升高 0.5 mg/dl) 基于血肌酐值基于尿量开始肾脏替代治疗开始肾脏替代治疗去除了GFR作为诊断指标III期开始行肾脏替代治疗AKI诊断基于48小时内两个肌酐值32KDIGO指南指南AKI的定义为下面任意一条：的定义为下面任意一条：1.在48小时内血肌酐值大于0.3mg/dL（26.5mol/L）；2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基线水平升高1.5倍；3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。AKI分期分期分期分期血肌酐血肌酐尿量尿量1基线1.5-1.9倍或0.3mg/dL（26.5mol/L）0.5 ml/kg/h6-12小
7、时2基线2.0-2.9倍0.5 ml/kg/h12小时3基线3倍或血肌酐值升高至4mg/dL(353.6mol/L)或接受肾脏替代治疗0.3 ml/kg/h 24小时或无尿12小时33新的新的AKI生物标记物生物标记物(biomarker)v半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (cystatin C)v肾损伤分子1（KIM-1）v中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）v白细胞介素18（IL18）v肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）34NGALv结合在明胶酶上的25KD蛋白质，最早发现于粒细胞内，生物学特性复杂v缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL浓度增加缺血和脓毒血症引
8、起AKI患者尿NGAL升高达正常100倍在儿童心脏手术心肺旁路建立2小时后尿中NGAL高水平表达可预示AKI的发生预示移植肾功能延迟恢复vAKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早24天，敏感性100，特异性9835vIL-18属前炎症因子，缺血时受损近端小管释放入尿AKI患者尿中IL-18显著升高；在移植肾功能延迟恢复患者尿中也显著升高vKIM-1肾小管上皮细胞膜上1型跨膜糖蛋白，近年发现在耳蜗毛细胞膜上也有分布缺血及肾中毒损伤时高表达，胞外段脱落至尿液中，属肾损伤检测标记物敏感性高：缺血12h即可升高特异性好：具有较好的组织分布特异性36肝型脂肪酸结合蛋白（肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）
9、vL-FABP主要表达在近曲小管，其功能尚不明了v局灶性肾小球坏死、糖尿病肾病、冠脉造影剂所致肾病、心脏转流术后急性肾损伤以及肾脏移植缺血再灌注损伤方面均显示了较好的预测作用。37各种标记物的比较各种标记物的比较v内容：比较Nagl，KIM-1，IL-18， L-FABP在诊断AKI中预测价值v对象：心外科手术，进行心肺旁路循环的220例儿科患者v27%患儿发生AKI，Biomarker升高时间如下：Ngal 2h 增加AUC 从0.75到0.85 （p 0.0001） 6h时增加到0.91IL-18 6h 增加AUC 0.72到0.84L-FABP 6h 增加AUC 0.72到0.77KIM
10、-1 12h J AM Coll Cardiol 2011 Nov 22;58(22):2301-9联合使用增加有助于早起发现联合使用增加有助于早起发现AKI38各种标记物的比较各种标记物的比较v设计：比较cystatin C, NGAL，-谷氨酰胺转肽酶，IL-18, KIM-1在肾前性肾前性AKI中诊断价值v对象：ICU中529例患者v结果KIM-1，cystatin C和IL-18升高NGAL无升高原因有待进一步研究Kidney Int. 2012 Mar 14提示：并非所有AKI患者均可出现上述标记物的升高，可能与肾前性AKI病情本身较轻有关39目录目录脓毒血症脓毒血症AKI流行病学流
11、行病学1脓毒血症脓毒血症AKI的发病机制的发病机制2脓毒血症脓毒血症AKI诊断新进展诊断新进展3治疗治疗440AKI常用的替代疗法常用的替代疗法v连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapies, CRRTs ）v间断性肾脏替代治疗（intermittent renal replacement therapies, IRRTs ）p间歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD）p持续低效透析（sustained low-efficiency dialysis, SLED）v腹膜透析（peritoneal dialy
12、sis, PD）41连续性血液净化技术（连续性血液净化技术（CRRT）血流量：150-200ml/min，透析液流量：17-40ml/min超滤量：35-45ml/(hkg)，原理：对流、弥散42间歇性血液透析（间歇性血液透析（IHD）血流量：200-300ml/min透析液流量：500-800ml/min透析器：选用生物相容性透析膜原理：弥散、对流透析剂量：2-4h/次 3-6次/周43Davies HT et al. Intensive Crit Care Nurs (2008)方式方式优点优点缺点缺点IHD迅速纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱抗凝剂量小，或无需抗凝；治疗结束后患者无活动受限需
13、要水处理和透析设备；血流动力学稳定性差；中分子清除不佳；需要肾内科医生和护士CRRT可清除中大分子溶质；血流动力学稳定血液长时暴露于非生理物质：治疗效果取决于回路寿命；需要持续抗凝；价格昂贵；患者活动受限；治疗费时费力AKI不同治疗方式的优缺点44IHD和和CRRT对病人存活率及对病人存活率及肾功能恢复作用的比较肾功能恢复作用的比较来源来源研究研究设计样本本结果果方法方法评价价等等级Bell et al. (2007)回顾性队列研究19952004220290天死亡率 NS大型对照回顾性研究2Jacka et al. (2005)单中心回顾性研究93CVVHDF组肾功能恢复优于IHD小型回顾性
14、研究3Mehta et al. (2001)多中心RCT116死亡率和肾功能恢复 NSCRRT组患者病情较重Uehlinger et al. (2005)单中心RCT191死亡率和肾功能恢复 NS设计严密Intensive Crit Care Nurs (2008)45医学参考医学参考IHD和CRRT对病人存活率及肾功能恢复作用的比较来源来源研究设计研究设计样本样本结果结果方法评价方法评价 等级等级van Bommel (1995)单中心回顾性研究94生存率 NS透析膜生物相容性不同-3Vinsonneau et al. (2006)多中心RCT36028、60、90天生存率 NS，肾功能恢复
15、NS，不良事件 NS对IHD组采取了改善血流动力学的措施Waldrop et al. (2005)单中心对照回顾性研究57肾功能恢复 NS小型回顾性研究-2Intensive Crit Care Nurs (2008)46医学参考医学参考v大多数观点认为，CRRT更适合于血流动力学不稳定的AKI患者或需要大量清除液体，以便能更好地治疗的患者。vCRRT并不优于IHDv持续低效透析（SLED）与CRRT的比较还缺乏RCT研究结果，因此血流动力学不稳定患者仍推荐CRRT治疗。肾脏替代治疗方式的选择肾脏替代治疗方式的选择47杂合式肾脏替代疗法杂合式肾脏替代疗法 采用持续、低效、延长时间的日间血液透析
16、或血液透析滤过治疗，来替代目前以连续性静-静脉血液滤过为基础的CRRT。它综合了CVVH与间歇性血液透析(IHD)治疗的优点。目前在欧美国家约25%医师开此种处方治疗病人，约7%AKI患者在初次治疗时接受此模式第13届连续性肾脏替代治疗国际研讨会摘要每日延长透析每日延长透析 Extended Daily Dialysis持续低效透析持续低效透析 Sustained Low-efficiency Daily Dialysis每日延长滤过每日延长滤过 Extended Daily Diafiltration持续低效滤过持续低效滤过 Sustained Low-efficiency Daily Di
17、afiltration48杂合式肾脏替代治疗的特点杂合式肾脏替代治疗的特点v采用普通血液透析机v血流量：150200 ml/minv透析液流速：100-300 ml/minv治疗时间：8-12小时v频率：37次/周49v可根据患者具体情况采取不同净化方式v血流动力学稳定v清除溶质持续恒定v不需要24小时连续治疗v治疗费用相对较低杂合式肾脏替代治疗的优势杂合式肾脏替代治疗的优势50AKI患者每日透析较隔日透析肾功能恢复更快患者每日透析较隔日透析肾功能恢复更快v研究对象：AKI患者v例数：160例v随机分为每日透析（EDD）和隔日透析（EOD）Schiffl Het al. N Engl J Me
18、d 2002; 346: 30531051高容量血液滤过治疗感染性休克高容量血液滤过治疗感染性休克v研究对象：外科ICU中严重的、低血压、低脏器灌注的感染性休克患者。v类型：前瞻性、非随机化研究。v内容：12h高容量血液滤过接受治疗组的患者肾上腺素需求量减少、平均动脉压升高、血乳酸盐水平低，可作为感染性休克的补救措施可作为感染性休克的补救措施。Rodrigo Cornejo, et al. Intensive Care Med (2006) 32:71372252多粘菌素多粘菌素B血液灌流治疗感染性休克血液灌流治疗感染性休克EUPHAS研究研究v多中心、前瞻、随机对照研究v对象：64例接受外科
19、手术的脓毒血症或感染性休克患者v分组：常规治疗+多粘菌素B灌流组VS常规治疗组v主要终点事件：平均动脉压和升压药物使用量v次要终点事件：PaO2/FIO2（吸入氧分数）、脏器衰竭变化、SOFA分数、28天死亡率。、Cruz DN, JAMA 2009; 301:2445245253结果结果Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452治疗72h后，接受灌流组的患者平均动脉压高于对照组，血管升压药的用量低于对照组，28天死亡率低于对照组。54治疗剂量选择治疗剂量选择-ATN研究研究vATN（VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network）p前瞻
20、随机平行对照研究 p对象合并AKI或其他脏器衰竭或脓毒血症的危重症患者p随机分为强化治疗组和非强化治疗组p方法 CRRT、IHD、SLEDDp根据心功能评分SOFA2，接受IHD；p SOFA2，接受CRRTp主要终点事件 60天死亡率N. Engl. J. Med. 359,720 (2008)55治疗剂量选择治疗剂量选择-RENAL研究研究vRENAL（The Renal Replacement Therapy Study Investigators）p前瞻随机平行对照研究 p2005年12月30日 至 2008年11月28日p澳大利亚和新西兰的35个ICU参加p主要研究终点：随机分组后9
21、0天病死率p随机分组 分为高剂量组治疗组和低剂量治疗组N. Engl. J. Med. 361, 16271638 (2009)56ATN和和RENAL研究结果研究结果研究研究类型类型例数例数比较比较死亡死亡率率死亡率死亡率终点终点注释注释RENAL(2009)多中心RCT150840ml/kg h vs 25ml/Kg hCVVHDF（后稀释法）45% vs 45%p=ns90天ATN(2008)多中心RCT1124CVVHDF（前稀释法）35ml/Kg h 或 SLEDD 6次/周 或IHD 6次/周 vs 20ml/Kg h 或SLEDD 3/周或IHD 3次/周52% vs 52%p=
22、ns60天根据日间心脏SOFA指数选择肾脏替代方式大剂量肾脏替代治疗并不能使生存率获益，不大剂量肾脏替代治疗并不能使生存率获益，不能降低死亡率，不能减少肾外器官衰竭能降低死亡率，不能减少肾外器官衰竭57高容量血液透析研究高容量血液透析研究-IVOIRE studyvADQI定义：高容量血液透析（HVHF）35ml/Kg/hvhIgh Volume in Intensive care(IVOIRE)研究p比较脓毒血症患者30ml/Kg/h Vs 70ml/Kg/h p与RENAl研究相比，70ml/Kg/h组患者总体死亡率较低（28天为39%，90天为52%）p目前仍在进行中，等待数据的发表58
23、CRRT治疗时机治疗时机何时开始肾脏替代治疗仍有争议何时开始肾脏替代治疗仍有争议vRIFLE和AKIN诊断标准均在于提醒临床医师发生了AKI，并要求早期开始干预治疗。研究者研究者类型类型例数例数内容内容结果结果Payen D, et al 2009单中心 RCT80CVVHF 25ml/Kg/h96h VS control早期开始CVVHF在脓毒血症患者中未获益Elseviers, et al 2010多中心RCT1303RRT VS 内科保守治疗RRT组患者有更高的死亡率仍在等待大型RCT研究结果Payen D, et al. Crit Care Med 2009, 37:803-810El
24、seviers MM, et al Crit Care 2010,14:R22159S-AKI的内科治疗的内科治疗vCaspase抑制剂（CI）p能缓解不同脏器缺血再灌注损伤p但是缓解炎症反应和凋亡的程度还不清楚p甘油诱导AKI动物模型中，早期使用CI可缓解炎症、凋亡和肾小管坏死。pCI通过抑制炎症和凋亡反应，保护LPS诱导AKI动物模型的肾功能。Homsi E, et Kidney Int 2006, 69:1385-1392Mariano F, et al J Am Soc Nephrol2004, 15:3093-310260在甘油诱导AKI大鼠模型中，caspase抑制剂显著减少肾小管细胞坏死和凋亡61其他其他S-AKI的内科治疗的内科治疗v结合和清除血液中内毒素v阻断凋亡通路v高容量血液滤过、高通透性血液滤过清除循环中毒性介质62小结小结v脓毒血症AKI发生率高，预后差v发病机制复杂，凋亡、炎症、自噬等均参与其中v新型生物学标志物还需要进一步的临床验证v肾脏替代治疗在治疗模式、时机、剂量上还需更多临床研究6364医学参考
