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1、 药 理 学 内蒙古医学院药学院第十五章 抗帕金森病和治疗老年性痴呆药 第一节 抗 帕 金 森 病 药第二节 治疗老年性痴呆药【特点】 进行性进行性, ,是一种慢性锥体外系疾患是一种慢性锥体外系疾患; ;退退行行性性, ,以以运运动动障障碍碍为为主主，伴伴有有记记忆忆障碍、智力减退等症状障碍、智力减退等症状; ;高龄性高龄性, ,发病年龄多在发病年龄多在5050岁以上。岁以上。帕金森病帕金森病( (Parkinsons disease, PD) )【症状】1.1.静止性震颤静止性震颤2.2.肌僵直肌僵直( (面具脸、关节僵硬面具脸、关节僵硬) )3.3.运动障碍（语音单调、特殊步态、运动障碍（
2、语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）作复杂精细动作困难）4.4.严严重重患患者者伴伴有有记记忆忆障障碍碍、痴痴呆呆，生生活不能自理活不能自理, ,甚至卧床不起。甚至卧床不起。 【病因】原发性（帕金森病）：原发性（帕金森病）：氧化应激自由基学说氧化应激自由基学说 O2-，OH破破坏坏DA能能神神经经细细胞胞膜膜功功能能继发性（帕金森综合征）：继发性（帕金森综合征）：抗抗精精神神病病药药、利利舍舍平平、脑脑外外伤伤、病病毒毒性性脑脑炎炎、老老年年脑脑动动脉脉硬硬化化、CO中中毒毒等等所所致。致。【病理特征】黑质病变黑质病变, ,黑质黑质- -纹状体纹状体DA能神经元受损能神经元受损()(+)(
3、)皮层皮层 锥锥体体外外系系 运动神经元运动神经元根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路1.增强中枢DA神经功能 补充补充DA递质（递质（L-dopa） 促促DA释放（金刚烷胺）释放（金刚烷胺） 激动激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体拟多巴胺类药拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药左旋多巴（L-dopa)【药动学】口服吸收快；经肝代谢L-dopaDA多巴脱羧酶1 1中枢中枢9999外周外周【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢D
4、A神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。抗PD特点： 奏效慢，用药23周后出现体征的改善，16个月后疗效最强。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。 2治疗肝昏迷 肝肝昏昏迷迷病病人人，由由于于肝肝功功能能障障碍碍，血血中中苯苯乙乙胺胺、酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内经经-羟羟化化酶酶作作用用生生成成苯苯乙乙醇醇胺胺和和 章章胺胺（伪递质），防碍正常神经功能。（伪递质），防碍正常神经功能。 用用L-dopa后后，在在脑脑内内转转化化为为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。恢复正常神经功能，病人逐渐转
5、为清醒。鱼鱼【不良反应】 左旋多巴在外周生成左旋多巴在外周生成DA所致。所致。1 1胃肠道反应：胃肠道反应：恶恶心心、呕呕吐吐、厌厌食食（DA兴兴奋奋延延脑脑催催吐化学感受区吐化学感受区D2受体所致）受体所致）2 2心血管反应：心血管反应：部部分分病病人人可可出出现现体体位位性性低低血血压压反反应应，表表现现头头晕晕，偶偶见见晕晕厥厥。少少数数病病人人可可致致心心动动过过速速、心心绞绞痛痛、心心律律失失常常（DA兴兴奋心脏奋心脏1 1受体所致）受体所致）3 3 精神症状精神症状失失眠眠、焦焦虑虑、幻幻觉觉、谵谵妄妄等等（与与DA过过度兴奋中脑度兴奋中脑- -边缘系统有关）边缘系统有关）4 4左
6、旋多巴长期用药左旋多巴长期用药如如吐吐舌舌、点点头头、做做怪怪相相及及舞舞蹈蹈样样动动作作，多多在在长长期期用用药药后后出出现现，主主要要是是由由于于DA补补充充过过度度有有关关，须须减减量量。少少数数病病人人在在长长期期用用药药后后，可可出出现现“开开关关现现象象”，表表现现为为突突然然多多动动不不安安（开开），转转为为全全身身产产生生强强直直不不动动（关），二者交替出现。（关），二者交替出现。【药物相互作用】 1 1维生素维生素B6：为为多多巴巴脱脱羧羧酶酶辅辅基基，加加速速L-dopa代谢而降低其疗效代谢而降低其疗效2 2利舍平：利舍平：耗竭耗竭DA，降低降低L-dopa疗效疗效3 3抗
7、精神病药：抗精神病药：阻阻断断中中枢枢DA受受体体，除除降降低低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征疗效外，还可引起帕金森综合征卡 比 多 巴（ carbidopacarbidopa） 苄 丝 肼（benserazidebenserazide）两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效复方制剂复方制剂心宁美心宁美（ L-dopa：卡比多巴：卡比多巴1：10）美多巴美多巴（ L-dopa：苄丝肼：苄丝肼1：2）联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用、减少外周副作用 3、减少
8、左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%）金刚烷胺（amantadine） 机机制制：促促进进黑黑质质- -纹纹状状体体DA能能神神经经元元释释放放DA；抑抑制制DA再再摄摄取取；激激动动DA受体；较弱的抗胆碱作用。受体；较弱的抗胆碱作用。溴隐亭（bromocriptine） 机机制制：激激动动黑黑质质- -纹纹状状体体DA神神经通路的多巴胺受体。经通路的多巴胺受体。吡贝地尔（piribedil） 机制：直接激动多巴胺受体机制：直接激动多巴胺受体苯海索又称安坦（又称安坦（Artane） 【药理作用药理作用】 阻阻断断中中枢枢M受受体体，减减弱弱纹纹状状体体中中Ach的作用。的作用。抗抗震震
9、颤颤疗疗效效好好，改改善善僵僵直直及及动动作作迟迟缓较差。缓较差。【临床应用临床应用】 轻症患者；轻症患者； 不能耐受不能耐受L-dopa或禁用或禁用L-dopa患者；患者； 抗精神病药引起的锥体外系反应。抗精神病药引起的锥体外系反应。【不良反应不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）（青光眼、前列腺肥大病人禁用） 第二节第二节 治疗老年性痴呆药治疗老年性痴呆药血管神经性痴呆：血管神经性痴呆：30%30%阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD）：）：70%70% 以进行性认知障碍和记忆力损以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系
10、统退行性疾病。害为主的中枢神经系统退行性疾病。老年性痴呆的临床表现神经症状和体征神经症状和体征认知性症状认知性症状记忆记忆非非认知性症状认知性症状精神和行为症状精神和行为症状失用失用失认失认失语失语执行功能执行功能AD的病理特征大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功脑功能恢复药治疗能恢复药治疗中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗强药治疗胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：多奈哌齐：第第2 2代代AchE抑制剂抑制剂石杉碱甲：石杉碱甲：可逆性可逆性AchE抑制剂抑制剂加兰他敏：加兰他敏：对中枢的对中枢的AchE选择性高选择性高卡巴拉汀：卡巴拉汀：对中枢的对中枢的AchE选择性高选择性高胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂占诺美林：占诺美林：M1受体激动剂受体激动剂
