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1、BEYOND引发的思考东西方肺腺癌治疗的差异分子靶的抗血管生成治疗出路BEYOND研究简介安慰剂单药BEYOND研究设计次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄18岁ECOGPS0-1(n=276)贝伐珠单抗(B)15mg/kgd1卡铂(C)AUC6d1紫杉醇(P)175mg/m2d13周方案,n=1386个周期RPDCP+安慰剂(Pl)3周方案,n=1381:1PDl主要终点:PFS通过与
2、E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界0.83）*PD=疾病进展;R=随机;ORR=客观缓解率;HR=风险比;VEGF-A=血管上皮生长因子-AVEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2;EGFR=表皮生长因子受体贝伐珠单抗单药*进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.基线特征特征B+CPn=138Pl+CPn=138中位年龄,岁(范围)57.0(3075)56.0(2374)性别,n(%)男性75(54.3)77(55.8)女性63(45.7)61(44.2)ECOGPS,n(%)034
3、(24.6)27(19.6)1104(75.4)111(80.4)吸烟状态,n(%)未吸烟/既往吸烟69(50.0)77(55.8)吸烟者69(50.0)61(44.2)组织学,n(%)腺癌137(99.3)136(98.6)大细胞癌1(0.7)1(0.7)混合细胞癌0(0.0)1(0.7)疾病分期,n(%)复发4(2.9)3(2.2)IIIB8(5.8)9(6.5)IV126(91.3)125(90.6)未知0(0.0)1(0.7)EGFR突变状态评估*,n(%)85(61.6)67(48.6)EGFR突变阳性,n(%)23(27.1)17(25.4)EGFR野生型,n(%)62(72.9)
4、50(74.6)ECOGPS=东部肿瘤协作组行为状态Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.主要研究终点:PFS分析CI=置信区间数据截止时间2013年1月27日中位PFS9.2个月vs6.5个月HR0.40(95%CI0.290.54)p0.0001PFS(主要终点)1.00.80.60.40.20.0处风险患者Pl+CPB+CP6.59.205101520138106426013883900时间/月PI+CPB+CPCaicun Zhou, et al. 2015 JCO.主要研究终点:PFS分析CI=置信区间数据截止时间2013年1月27日分类亚组nCI Estimat
5、e CI所有所有2760.290.400.54年龄652230.260.360.5165530.240.470.89性别女性1240.250.390.61男性1520.260.390.58ECOGPS0610.200.360.6612150.250.360.52吸烟状态吸烟者1300.280.440.69从未吸烟/1460.220.340.52既往轻度吸烟疾病分期复发70.030.302.98IIIB期170.150.521.78IV期2510.270.370.51既往接受肿瘤治愈治疗是160.090.351.30否2600.290.390.530.2 0.4 0.6 12 3LowerUpp
6、er中位PFS9.2个月vs6.5个月HR0.40(95%CI0.290.54)p65530.500.961.85男性1520.470.681.00从未吸烟/既往轻度吸烟1460.360.560.87170.290.922.91IIIB期IV期2510.480.660.91否160.100.341.15NLowerconfidencelimitUpperConfidencelimitEst.支持Pl+CP0.2 0.40.6 123HR支持B+CP所有2760.500.680.93所有652230.420.600.84年龄女性1240.380.621.02性别0610.711.432.91EC
7、OGPS12150.370.520.74吸烟者1300.500.761.16吸烟状态复发70.000.00疾病分期是2600.490.660.91既往接受肿瘤治愈治疗分类13812710272563890138129113967850180风险比Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.疾病进展后治疗接受疾病进展后治疗的EGFR突变阳性患者中,26%B+CP组及35%Pl+CP组患者接受了EGFRTKI的治疗数据截止时间2014年4月30日B+CPPI+CP总体70.0%71.0%培美曲塞31.0%34.0%EGFR-TKI36.0%38.0%贝伐珠单抗36.0%/Caicun
8、 Zhou, et al. 2015 JCO.研究终点B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.462.9)26(19.234.8)P值中位1310.400.62 0.96P25660.270.53 1.03P25-P50650.490.89 1.60P50-P75690.28 0.53 1.01P75650.41 0.76 1.39基线中位1370.42 0.64 0.97VEGFR-2中位1370.40 0.63 0.98P25690.300.53 0.94P25-P50680.420.77 1.41P50-P75660.25 0.48 0.91P7
9、5680.38 0.71 1.35所有所有2740.290.40 0.54VEGF-A中位1310.220.34 0.53P25660.20.46 0.83P25-P50650.180.36 1.71P50-P75690.17 0.33 0.64P75650.22 0.39 0.72VEGFR-2中位1370.26 0.40 0.62P25690.180.34 0.63P25-P50680.230.40 0.71P50-P75660.16 0.30 0.56P75680.250.46 0.830.20.40.610.20.4 0.6123LowerUpper分类亚组NlimitEst.limi
10、tconfidence confidenceLowerUpper分类亚组NlimitEst.limitconfidence confidence风险比风险比Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.EGFR分子标志物探索性分析:PFS共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析(n=85B+CP组;n=67Pl+CP组)EGFR突变阳性率：B+CP组27%，Pl+CP组25%EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益（突变阳性组HR0.27,95%CI0.120.63;野生型组HR0.33,95%CI0.210.5
11、3）关于EGFR血浆检测数据正在分析中Mut+=突变阳性;WT=野生型PFS(主要研究终点)数据截止时间2013年1月27日17161005025000231782062492010B+CP:EGFRMut+处风险患者Pl+CP:EGFRMut+Pl+CP:EGFRWTB+CP:EGFRWT时间/月051015201.00.80.60.40.20.0EGFR状态分组PI+CP:EGFRMut+(中位7.9个月)PI+CP:EGFRWT(中位5.6个月)B+CP:EGFRMut+(中位12.4个月)B+CP:EGFRWT(中位8.3个月)Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.
12、EGFR分子标志物探索性分析:OS对于EGFR突变阳性亚组患者的中位OS：24.3个月（B+CP组）vs27.5个月（Pl+CP组），HR0.90在EGFR野生型亚组,中位OS：20.3个月（B+CP）vs13.8个月（Pl+CP），HR0.57数据截止时间：2014年4月30日EGFR状态分组PI+CP:EGFRMut+(中位27.5个月)PI+CP:EGFRWT(中位13.8个月)B+CP:EGFRMut+(中位24.3个月)B+CP:EGFRWT(中位20.3个月)1.00.80.60.40.20.005101520253035总生存171615111091049452919139102
13、32321171583062574641312150时间/月B+CP:EGFRMut+处风险患者Pl+CP:EGFRMut+Pl+CP:EGFRWTB+CP:EGFRWTCaicun Zhou, et al. 2015 JCO.为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月由BEYOND研究引发的思考:为什么BEY
14、OND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月由BEYOND研究引发的思考:BEYOND与E4599的差异E4599:研究设计主要终点总生存(OS)次要终点客观缓解率无疾病进展期(PFS)缓解持续时间安全性CPq3wx6(n=444)PD*PD研究开始于2001(美国，2001-2005)*不允许交叉;CP=卡铂/紫杉醇;PD
15、=疾病进展初治的IIIB,IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)+CPq3wx6(n=434)Sandler, et al. NEJM 2006Sandler, et al. NEJM 2006贝伐珠单抗l主要排除标准主要类型是鳞癌咯血(1/2茶勺鲜血)中枢神经系统(CNS)转移抗凝剂治疗临床上严重心血管疾病怀孕和哺乳期E4599:人口统计学和患者特征参数(%)CP1(n=433)Bev+CP1(n=417)年龄65岁4442男性5850ECOGPS0/140/6040/60分期IIIB/IV13/7812/74人种白种人/黑人/其它91/6/390/6/4可测
16、量疾病9191转移部位2个部位/胸膜/肝/骨/肾上腺53/26/17/34/1752/27/22/28/13组织学2(CP&Bev+CP总和)腺癌/BAC/大细胞/其它69/3/6/22之前体重下降(5%)2828Bev = Bev = 贝伐珠伐珠单抗抗ECOG = ECOG = 东部部肿瘤瘤协作作组1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Sandler, et al. JTO 20101. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Sandler, et al. JTO 2010Sandler, et al. NEJM 2006Sandler, e
17、t al. NEJM 20061.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642生存时间(月)OSE4599总人群CP(n=444) 贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg + CP(n=434)HR(95% CI)0.79(0.670.92)P值值0.003中位中位OS (月月)10.312.312.310.3E4599:主要研究终点，OSSandler, et al. NEJM 2006E4599：总体人群PFS显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p=65岁，44%美国，白
18、种人90%非鳞中腺癌比例69%中位年龄57岁中国人非鳞中腺癌比例99%干预治疗紫杉醇200mg/m2贝伐珠单抗直至进展紫杉醇175mg/m2贝伐珠单抗进展后允许垮线治疗结局腺癌组PFS：6.6vs5.0月腺癌组PFS：14.2vs10.3月PFS9.2vs6.5月OS24.3vs17.1月BEYOND与AVAIL/SAIL亚洲AVAIL研究设计主要终点无进展生存(PFS)次要终点总生存(OS)客观缓解率安全性主要排除标准组织学以鳞状细胞为主咳血s(1/2茶匙鲜红色血)中枢神经系统(CNS)转移肿瘤侵犯或邻近大血管CG=顺铂/吉西他滨2211(n=347)研究开始于2005年PDPDPD安慰剂1
19、5mg/kg+CGq3wx6贝伐珠单抗15mg/kg+CGq3wx6(n=351)贝伐珠单抗7.5mg/kg+CGq3wx6(n=345)安慰剂7.5mg/kg+CGq3wx6贝伐珠单抗直至进展贝伐珠单抗直至进展初治，IIIB,IV期或复发性非鳞状NSCLC(n=1,043)安慰剂RReck, et al. JCO 2009AVAiL研究结果亚洲人群(n=105)整体人群(n=1,043)安慰剂+CG(n=33)贝伐7.5mg/kg+CG(n=38)贝伐15mg/kg+CG(n=34)安慰剂+CG(n=347)贝伐7.5mg/kg+CG(n=345)贝伐15mg/kg+CG(n=351)中位O
20、S(月)17.428.225.813.113.613.4HR(95%CI)0.46(0.220.97)0.79(0.401.57)0.93(0.781.11)1.03(0.861.23)中位PFS(月)6.18.88.76.16.76.5HR(95%CI)0.49(0.290.83)0.61(0.361.04)0.75(0.620.91)0.82(0.680.98)Reck, et al. JCO 2009SAiL：研究设计主要终点安全谱次要终点TTPOS脑转移患者的安全性主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血(1/2汤匙鲜血)CNS转移抗凝治疗肿瘤侵犯或靠近大血管2006年8月2008年6月未经治疗
21、的晚期非鳞癌ECOG=0-2(n=2,212)贝伐珠单抗7.5mg/kg或15mg/kgq3w+标准化疗方案（医生决定）x6PD贝伐珠单抗Crin, et al. Lancet Oncol 2010SAiL研究结果中国人群201例东亚人群314例总体人群2212例ORR68.8%57.751.5%DCR96.5%94.1%88.7%TTP8.8月8.3月7.8月OS18.5月18.9月14.6月BEYOND与AVAIL/SAIL亚洲小结l尽管不同研究中可能存在多种差异(基线/合并化疗/贝伐剂量等)的差异，BEYOND的生存获益与各研究亚洲人群分析保持一致。l整体而言，亚洲人群数据优于全球数据。
22、东西方肺腺癌驱动基因差异Pioneer study group,JTO 2013.Mitsudomi T, et al. Nat. Rev. Clin. Oncol 2013.为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月由BEYOND研究引发的思考:全球EGFR突变一线前瞻性临床研究汇总Trial/Patient
23、GroupNORR,% PFS, 月；TKI优于化疗OS,月；后续高度交叉，两者相当TKI化疗TKI化疗HRTKI化疗HR入组患者均为突变患者NEJ002吉非替尼日本22873.730.710.85.40.3027.726.60.887(0.634-1.241)p=0.483WJTOG3405吉非替尼日本17262.132.29.66.60.5235.538.81.185(0.767-1.829)P=0.211OPTIMAL厄洛替尼中国15483.036.013.74.60.1622.728.91.04(0.69-1.58)p=0.6849EURTAC厄洛替尼欧洲17458.114.99.75
24、.20.3719.319.50.93(0.6384-1.3604)P=0.42ENSURE厄洛替尼中国21768.239.311.05.50.33-Lux-lung3阿法替尼高加索裔、亚裔345562311.16.90.5828.228.20.88P=0.3850Lux-lung6阿法替尼亚裔36466.923.011.05.60.2923.123.50.93P=0.6137M. Roengvoraphoj, et al. Cancer Treatment Reviews 2013.M. Roengvoraphoj, et al. Cancer Treatment Reviews 2013.O
25、PTIMAL研究启示:接受了厄洛替尼/化疗的患者获益最明显，未接受TKI治疗的生存时间最短1.00.80.60.40.200510152025303540时间(月月)OS probabilitynEventsn (%)Median(months)95% CI仅接受化疗2117(81)11.707.2922.87仅接受TKI3322(67)20.6716.6228.32同时接受了TKI和化疗9450(53)30.39 25.99NRZhou, et al.Zhou, et al. ASCO 2012, abstr 7520.ASCO 2012, abstr 7520.BEYOND研究中的后续EG
26、FR-TKI使用情况贝伐+化疗安慰剂+化疗EGFR突变状态评估,n(%)85(61.6)67(48.6)EGFR突变23例，27.1%17例，25.4%后续治疗：总体70.0%71.0%后续治疗：EGFR-TKI36.0%38.0%接受疾病进展后治疗的EGFR突变阳性患者中,26%B+CP组及35%Pl+CP组患者接受了EGFRTKI的治疗从两组后续OS结果来看，EGFR突变是好的预后因素，TKI治疗不足影响了分析；由于ENSURE（特罗凯一线突变研究同时启动），整个研究中EGFR突变患者较少，尽管PFS数据不错，但仍不能回答一线A+化疗应用突变人群问题。Caicun Zhou, et al.
27、 2015 JCO.贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究结果汇总研究研究方案样本量研究结果JO25567期日本贝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼150例PFS：16.0月vs9.7月，P=0.001519突变PFS：18.0月vs10.3月21突变PFS：13.9月vs7.1月OLCSG1001期日本贝伐15mg/kg+吉非替尼42例PFS：14.3月19突变PFS：18.0月21突变PFS：9.4月日本中部肺癌研究组期贝伐15mg/kg+培美曲塞卡铂4-6周期后贝伐+培美双药维持32例PFS：10.5月KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Noga
28、mi,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P,Kimura T, et al. 2014 ESMO Abstract 1291P.进行中的贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究研究期别样本量开始时间研究设计NCT01532089美国期118例2012贝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼首要终点：PFSNCT01562028BELIEFBELIEF欧洲期110例2012贝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼首要终点：PFS贝伐应用一线EGFR突变人群治疗小结贝伐+化疗应用EGFR突变人群证据不足，后续TKI的治疗是影响生存获益的关键因素。从EGFR经典研究EGFR-TK
29、Ivs化疗的充分证据，及A+化疗，A+EGFR-TKI的有限数据来看，在突变人群中，联合TKI治疗似乎更有优势。对于明确的一线EGFR突变的患者，基于EGFR-TKI治疗的A+治疗是一种很好的尝试，需要进一步的研究验证疗效，及与耐药后治疗的关系。为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月由BEYOND研究引发的
30、思考:尚无明确标志物可以预测血管靶向治疗疗效基于多个国内外期前瞻性临床研究，贝伐珠单抗联合化疗是非鳞癌EGFR，ALK野生型或未知患者的一线及原药维持的标准治疗方案。为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？相比E4599，东西方肺癌治疗差异结合AVAIL/SAIL，与既往亚洲人群获益一致对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？基于目前证据，并不能支持；TKI治疗是标准对于一线EGFR突变患者，A+TKI治疗是一种很好的尝试EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？野生型中需要首先诊断是否存在其他敏感突变，如ALK基于BEYOND及既往循证医学证据，值得推荐。由BEYOND研究引发的思考:谢谢
