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1、ARB治疗糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的循证医学证据循证医学证据ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切Klahr S and Morrissey JJ. Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.v在在DN早期即出现肾脏组织早期即出现肾脏组织RAS的激活和生长因子的的激活和生长因子的表达增加表达增加 v血管紧张素血管紧张素和生长因子可改变肾脏血和生长因子可改变肾脏血流流动力学，动力学，对肾脏细胞发挥促肥大作用，最终通过直接机制或对肾脏细胞发挥促肥大作用，最终通过直接机制或通过释放其它介质导致纤维化通过释放其它介质导致纤维化RAS在糖尿病肾病进展中的作用Kidney In
2、t Suppl 2002 Dec;(82):8-11 血管紧张素II诱导的肾损伤的机制v增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压v增加肾小球系膜对大分子的内流量增加肾小球系膜对大分子的内流量v增加蛋白尿增加蛋白尿v小管小管- -间质损害间质损害v增加醛固酮、钠的重吸收增加醛固酮、钠的重吸收v刺激内皮素，刺激内皮素，TGF-TGF- 1 1、 PDGFPDGF（血小板衍生生长因子）、（血小板衍生生长因子）、PAI-1PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1-1）v刺激了原癌基因的生长刺激了原癌基因的生长v增加增加NHNH3 3
3、 产物（生长，补充）产物（生长，补充）v改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球内高压、高灌注及高滤过v改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性v减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化 ARB延缓肾损害进展的机制疗效已被许多临床循证医学试验验证疗效已被许多临床循证医学试验验证ARB在糖尿病患者使用的优点v减少减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展v增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢谢v
4、ARB抑制抑制AT-，从而抑制肾组织局部多种细胞因，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如子如TGF-，PDGF等等v抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAEv不影响性功能和自主神经功能不影响性功能和自主神经功能预防糖尿病肾病进展的策略v主要治疗策略主要治疗策略控制血压，控制血压，减少尿蛋白减少尿蛋白 阻断阻断RASRAS系统药物的潜在特殊优势系统药物的潜在特殊优势控制血糖控制血糖低蛋白饮食低蛋白饮食v减少尿蛋白以减慢减少尿蛋白以减慢GFRGFR的衰退的衰退评估治疗效果的有效指标评估治疗
5、效果的有效指标- - 严格血压控制严格血压控制 目标目标 BP130/85mmHgBP130/85mmHg 125/75mmHg( 1g/d)1g/d) BP: 130/80 mmHg BP: 130/80 mmHg- - 蛋白尿控制蛋白尿控制 理想理想 = 0 = 0 mg/dmg/d糖尿病肾病肾脏保护靶目标选择糖尿病肾病治疗药物的原则v不应仅仅选择降血脂、血糖的药物不应仅仅选择降血脂、血糖的药物v应选择降低发病率及死亡率的药物应选择降低发病率及死亡率的药物v应选择阻断应选择阻断RAS系统的药物系统的药物v 应选择成本效益比较高的药物应选择成本效益比较高的药物Expert Opin Phar
6、macother 2001 Nov;2(11):1805-16. 降压药的选择ACEIACEIARBARBCCBCCB降低血压，减少蛋白尿降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，保护肾功能，首选首选二氢吡啶类：扩张入球小二氢吡啶类：扩张入球小A A，肾小球内压，肾小球内压 升高加重蛋白尿升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小扩张出球小A A，肾小球内，肾小球内压降低，减少蛋白尿压降低，减少蛋白尿血压控制肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-1493 95 98 101 104 107 110 113 116 119r =0.69; PJN
7、C130/85 (100)140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压 MAP( (mmHg) )JNC120/80(93)Bakris GL. Diabetes Res 1998; 39 (suppl):S 35-42.蛋白尿的治疗问题v近期的临床研究证实近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低蛋白尿较基线水平降低30%可显可显 著延缓肾病的进展著延缓肾病的进展vPARADE (Proteinuria, Albuminuria, Risk Assessment, Detection, Elimination)报告认为报告认为: 降压药
8、物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效vCCB宜在联合宜在联合ACE/ARB基础上使用基础上使用 二氢吡啶类二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低在一项研究中不能降低CV事件事件,而在联用而在联用ACE抑制剂的研究中能降低抑制剂的研究中能降低CV事件事件,可能与可能与ACEI/ARB对蛋对蛋白尿的改善有关白尿的改善有关早期糖尿病肾病阶段进行干预治疗的重要性v1型及型及2型型早期糖尿病肾病阶段：早期糖尿病肾病阶段：血压正常、微量白蛋血压正常、微量白蛋白尿白尿v在早期在早期DN阶段进行干预治疗可阻止、延缓阶段进行干预治疗可阻止、延缓DN的发展的发展v治
9、疗目标：治疗目标： 降低尿白蛋白排泄率降低尿白蛋白排泄率 防止微量白蛋白尿进一步加重防止微量白蛋白尿进一步加重 将微量白蛋白尿降至正常范围将微量白蛋白尿降至正常范围 延缓肾小球滤过率（延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率下降速率v有效控制血压有效控制血压v明显降低糖尿病患者蛋白尿明显降低糖尿病患者蛋白尿v延缓肾脏病变进展延缓肾脏病变进展 v减少糖尿病患者的心血管事件减少糖尿病患者的心血管事件American Journal of Kidney Disease, 2000; 36(3):646-661.ACEI/ARB延缓糖尿病患者肾脏损害共识PRIME厄贝沙坦发病率/死亡率评价项目PRogram
10、 for ogram for Irbesartan rbesartan Mortality and Morbidity ortality and Morbidity EvaluationsvaluationsPRIME基本原理基本原理v2型糖尿病患者的高血压患病率高型糖尿病患者的高血压患病率高v阻断阻断RAS对对1型糖尿病肾病患者带来的益处型糖尿病肾病患者带来的益处v微量白蛋白尿是血管损伤的早期征象微量白蛋白尿是血管损伤的早期征象v抗高血压治疗能减慢肾脏疾病的进展，减少抗高血压治疗能减慢肾脏疾病的进展，减少CVD的危险性的危险性 无明确资料显示某一药物类别有更明显的优势无明确资料显示某一药物类
11、别有更明显的优势v在动物模型中厄贝沙坦减轻肾小球损伤，保护肾功能在动物模型中厄贝沙坦减轻肾小球损伤，保护肾功能v临床研究提示厄贝沙坦在临床研究提示厄贝沙坦在2型糖尿病肾病患者中能有效控制型糖尿病肾病患者中能有效控制 血压，保护肾功能血压，保护肾功能v以往的研究缺乏以往的研究缺乏2型糖尿病肾病的硬终点资料型糖尿病肾病的硬终点资料A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation微量白蛋白尿微量白蛋白尿蛋白尿蛋白尿终末期肾病终末期肾病厄贝沙坦发病率死亡率评价项目厄贝沙坦发病率死亡率评价项目PRIME 目的Parving H-H,
12、et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.vIRMA2 证实厄贝沙坦预防或减慢对于早期的证实厄贝沙坦预防或减慢对于早期的2型糖尿病肾病型糖尿病肾病 患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程vIDNT 比较厄贝沙坦、氨氯地平和对照组对比较厄贝沙坦、氨氯地平和对照组对2型糖尿病肾病型糖尿病肾病 晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死亡晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死亡 率的作用率的作用随访时间：随访时间：2年年 厄
13、贝沙坦厄贝沙坦 150 mg*厄贝沙坦厄贝沙坦 300 mg*对照组对照组 *IRMA2 研究设计l590名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿(白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.治疗治疗治疗治疗 ( (双盲双盲双盲双盲) )5周周初步筛选初步筛选初步筛选初步筛选 / / 入组入组入组入组*联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗 (不包括不包括ACEI，AIIRA和双和双氢吡啶类氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压以使各治疗组获得相同的目标血压IRMA 2
14、临床终点评估Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.v主要终点：主要终点： 出现明显蛋白尿的时间出现明显蛋白尿的时间(AER200m mg/min)v次要终点：次要终点： AER改变改变 尿白蛋白恢复正常尿白蛋白恢复正常(AER 20m mg/min) 肌酐清除率改变肌酐清除率改变 凝血因子和脂质代谢凝血因子和脂质代谢厄贝沙坦厄贝沙坦IRMA 2的主要终点明显蛋白尿的进展Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.141816121086420对照组对照组 (n=201)150
15、mg(n=195)300 mg(n=194)9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001患者比例患者比例 (%)IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常厄贝沙坦厄贝沙坦Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.354540302520151050对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421P=0.006患者比例患者比例 (%)IRMA2 副作用心血管事件心血管事件 18 (8.7) 14 (6.9) 9 (4.5)严重不良反应严重不良反应 47 (22.8) 32 (
16、15.8) 30 (15.0)因副作用而中止试验因副作用而中止试验 19 (9.2) 18 (8.9) 11 (5.5)对照组对照组厄贝沙坦厄贝沙坦 150 mg厄贝沙坦厄贝沙坦 300 mg不良反应发生率不良反应发生率 (%)Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA2 小 结v厄贝沙坦具有肾脏保护作用，且这一作用独立于其降压作用之外厄贝沙坦 300 mg 延缓从微量白蛋白尿发展到明显糖尿病肾病的危险性降低70%厄贝沙坦 300 mg 使更多患者尿白蛋白恢复正常v厄贝沙坦安全性高，耐受性好厄贝沙坦组中非致命性心血管事件、严重的
17、副作用的发生率以及因严重副作用而中止试验的比例更低Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IDNT 研究设计 1,715名高血压，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者治疗治疗治疗治疗 ( (双盲双盲双盲双盲) )5周周初筛初筛初筛初筛 / / 入选入选入选入选对照组对照组*氨氯地平氨氯地平*最短随访时间：近最短随访时间：近2年年 (平均随访时间为年平均随访时间为年)厄贝沙坦厄贝沙坦*联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗 (不包括不包括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治疗组获得相同的目标血压以使得各治疗组获得相同
18、的目标血压Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.IDNT 临床终点评估v主要终点是以下各项的组合：血肌酐升高至基础值的两倍终末期肾病(透析，肾移植或血肌酐 6 mg/dL)各种原因导致的死亡v次要终点是出现致死性或非致死性心血管事件的时间Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.IDNT主要终点进展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的时间Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.患者比例患者比例(%)061218243036424854随访时间
19、随访时间 (月月)60010203040506070厄贝沙坦厄贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR 20%P=0.02P=NSRRR 23%P=0.006IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.061218243036424854随访时间随访时间 (月月)60010203040506070厄贝沙坦厄贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37% P0.001患者比例患者比例(%)IDNT 小 结v厄贝沙坦成功地降低了肾脏病进展的危险及总死亡率，且这一作用独立于其降压作
20、用之外与对照组比较，主要终点事件减少了20%与氨氯地平比较，尽管目标血压相似，但主要终点事件减少了23%v各组间心血管事件的发生无明显差异样本大小及研究周期可能是无法检测出各组差别的原因所有活性对照的高血压研究结果均为中性v厄贝沙坦安全性高，耐受性良好厄贝沙坦组SAE发生率更低Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.PRIME 结 论vPRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究IRMA 2试验证明，厄贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变IDNT试验证明，厄贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步
21、发展和死亡v厄贝沙坦对肾脏保护作用独立于其降压作用之外Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.对RAAS系统阻断的差异：Balcells E, et al. Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774.Petrie MC, et al. J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-1061.v糖尿病肾病特征：早期出现白蛋白尿，糖尿病肾病特征：早期出现白蛋白尿，高血压，高血压，CVD高危。
22、高危。v糖尿病肾病目标血压值糖尿病肾病目标血压值130/80mmHg。v糖尿病糖尿病肾病患者无病患者无论伴或不伴高血伴或不伴高血压，应该使用使用ACEI或或ARB。糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南应用临床实践指南临床评价临床评价目标血压目标血压首选药物首选药物其他药物其他药物BP130/80mmHg130/80mmHgACEI或或ARB利尿剂，利尿剂，-阻滞剂阻滞剂CCBBP55岁、有或没有高血压的患者，只要存在岁、有或没有高血压的患者，只要存在一项心血管疾病危险因素（一项心血管疾病危险因素（CVD病史、血脂异常、病史、血脂异常、微量蛋白尿，或抽烟），除非有禁忌证，均应考
23、微量蛋白尿，或抽烟），除非有禁忌证，均应考虑应用虑应用ACEI/ARB以降低心血管事件。以降低心血管事件。(A)糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南应用临床实践指南对于明显蛋白尿患者对于明显蛋白尿患者(白蛋白白蛋白/肌酐肌酐500-1000mg/g) v进一步降低收缩压水平。进一步降低收缩压水平。v增加增加ACEI和和ARB的剂量。的剂量。v可联合使用可联合使用ACEI和和ARB。v加用另一种降压药加用另一种降压药(利尿剂，利尿剂， 受体阻滞剂或受体阻滞剂或CCB)。糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南应用临床实践指南v使用使用ACEI或或ARB治疗的病人，
24、应监测血压，治疗的病人，应监测血压，GFR和血钾。和血钾。v监测血压，监测血压，GFR和血钾间隙时间取决于基线水平。和血钾间隙时间取决于基线水平。v出现以下情况时，可以继续使用出现以下情况时，可以继续使用ACEI或或ARB。 4个月以上，个月以上，GFR较基线值下降较基线值下降30% 血血钾糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南应用临床实践指南不使用不使用谨慎使用谨慎使用ACEI妊娠妊娠血管水肿史血管水肿史ACEI引起的咳嗽引起的咳嗽对对ACEI或或ARB过敏过敏未实行避孕的妇女未实行避孕的妇女双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄引起高钾血症的药物引起高钾血症的药物ARB对对ACEI或或ARB过敏过敏妊娠妊娠由由ARB引起的咳嗽引起的咳嗽双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄引起高钾血症的药物引起高钾血症的药物未实行避孕的妇女未实行避孕的妇女ACEI引起的血管水肿引起的血管水肿糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB 应用临床实践指南应用临床实践指南不应该使用不应该使用ACEI和和ARB，或谨慎使用的某些情况，或谨慎使用的某些情况谢谢 谢谢 !
