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1、抗微生物化疗的应用和疗效每100，000人口感染性疾病的死亡率磺胺青霉素头孢和半合成青霉素氨基甙和抗结核药物二、三代头孢和喹诺酮碳青霉烯类耐药菌株的发生率一.基本概念抗菌药物（antibacterial agents）：指由生物包括微生物植物和动物在内，在其生命活动过程中产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质抗生素及由人工半合成全合成的一类化学药物的总称。抗菌药物属抗微生物药物，对病原菌具有抑制或杀灭作用抗菌谱：指药物抑制或杀灭病原微生物的范围基本概念杀菌剂（bactericidal）：具有杀灭微生物能力的药物，称为杀菌剂如：青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、
2、万古霉素、利福平、甲硝唑等。能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称最低杀菌浓度（MBC).抑菌剂（bacteriostatic）：能抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂。如大环内酯类、四环素、氯霉素、磺胺类、克林霉素等。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度（MIC).二.抗菌药物的作用机制抑制细胞壁的合成。如-内酰胺类、万古霉素影响细胞膜的通透性如多粘菌素、制霉菌素抑制蛋白质的合成。如氨基糖苷类大环内酯类和四环素类抑制核酸代谢。如喹诺酮类、利福平等影响叶酸代谢。如磺胺类、异烟肼、乙胺丁醇三.抗生素的发展史1929-Alexander Fleming发现青霉素；1940-Florey
3、& Chain分离提纯青霉素G应用于临床；194050-从土壤中分离出多种抗生素产生菌，研制出链霉素、氯霉素、红霉素等；1953-Neuton & Abaham 发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定；1959-Beecham研究组从青霉素发酵液中提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸；60年代-半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽；抗生素的发展史70年代-头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素；80年代-头孢菌素发展到第三代，新型-内酰胺类抗生素出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期至今-对细菌的耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种。主攻方向仍为-内酰胺类和喹诺酮类。头孢菌素发展到第四代，90
4、年代上市与正在研制的新的-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点和降低不良反应。四.抗细菌药物的分类按生物活性分类抗G+球菌抗生素抗G-杆菌抗生素广谱抗生素抗结核分支杆菌抗生素抗厌氧菌抗生素-内酰胺酶抑制剂抗细菌药物的分类按化学结构分类青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类/林可霉素类/万古霉素类四环素类其他抗生素喹诺酮类磺胺类硝基呋喃类抗结核分支杆菌类五.细菌耐药性机制固有耐药（intrinsic resistance）：是细菌染色体基因决定的、代代相传的天然耐药性。如肠道
5、阴性杆菌对青霉素天然耐药，绿脓杆菌对氨苄青霉素天然耐药。获得耐药（acquired resistance）：是细菌在接触抗菌药物后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。这种获得耐药大多由质粒介导引起耐药，也可由染色体介导。如产酶的金葡菌、MRSA等。细菌产生耐药性机制产生灭活酶：改变抗生素结构使其灭活。如-内酰胺酶可灭活-内酰胺类抗生素。ESBL（extended spectum beta-lactamase）超广谱-内酰胺酶，可水解三代头孢菌素与单环类抗生素。菌体内靶位结构的改变：靶部位的自然性或获得性改变，使药物的结合或作用受阻（如药物与靶部位的亲和力降低，有效结合量
6、减少，细菌自溶酶缺乏等）就产生耐药性。药物不能到达靶部位：由于细胞壁渗透性改变，膜的屏障作用，由特异性蛋白所构成的水通道（膜孔蛋白）的缺乏，或缺少转运系统等使药物向细菌内扩散速度降低，不能进入细胞内；或细菌主动外排系统增强，外排药物速度大于药物内流速度，降低药物在细菌内的积聚而产生耐药。其他：如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药。抗菌药物的选择性压力非医生因素非医生因素引起细菌耐引起细菌耐药增加药增加六.常用抗菌药的特点（一一）-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素：化化学学结结构构中中含含有有-内内酰酰胺胺环环的的一一类类抗抗生生素素，分分为为青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类及
7、及非非典典型型-内酰胺内酰胺类。类。青青霉霉素素类类：青青霉霉素素类类基基本本结结构构由由母母核核-6氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸及及侧侧链链组组成成，6氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸由由一一个个噻噻唑唑环环连连接接-内内酰酰胺环组成，胺环组成，-内酰胺环内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。为维持抗菌活性的最基本结构。1、天然青霉素：、天然青霉素：2、半合成青霉素、半合成青霉素耐酸青霉素耐酸青霉素:耐酶青霉素耐酶青霉素:广谱青霉素广谱青霉素:抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素:天然青霉素（penicillin G） 敏感菌敏感菌 与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合，影响细菌细胞壁
8、的合成，使细菌不能维持正常形态和分裂，溶菌死亡。 vG+球菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，不产酶的葡萄球菌，厌氧的消化球菌和消化链球菌。但目前7080%的金葡菌对青霉素耐药。vG+杆菌：白喉杆菌，炭疽杆菌，破伤风杆菌，气性坏疽。vG球菌：脑膜炎球菌，淋球菌v螺旋体：耐酸青霉素代表药物青霉素V（苯氧甲基青霉素）耐酸，口服吸收好（60%吸收），易被青霉素酶水解抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性不如青霉素对大多数金葡菌无效，适于轻度的感染。耐青霉素酶青霉素代表药物：双氯西林、氟氯西林、甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，主要特点耐青霉素酶，用于产酶的金葡菌感染。作用强弱顺序：双氯西林氟氯西林、氯唑西林苯唑西林它们
9、对链球菌也有抗菌作用，但比青霉素G低10倍。广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素主主要要包包括括氨氨基基青青霉霉素素类类，对对革革兰兰阴阴性性菌菌也也有有效效，耐耐酸酸、可可口口服服，但但不不耐耐酶酶，故故不不能能用用于于葡萄球菌感染。葡萄球菌感染。广谱氨苄西林广谱氨苄西林广谱羧苄西林广谱羧苄西林广谱磺苄西林广谱磺苄西林广谱酰脲类青霉素广谱酰脲类青霉素广谱氨苄西林代表药物氨苄西林，阿莫西林；特点不耐青霉素酶，青霉素敏感的金葡菌、链球菌肺炎球菌等都有效；对G-杆菌的作用超过青霉素G，如大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、沙门氏杆菌等；但目前这些细菌已有不少耐氨苄西林的产酶耐药株，高达60%。阿莫西林杀
10、菌作用强于氨苄西林，特别是安美汀（augmentin），对产酶的金葡菌和阴性杆菌有效。但本组药物对绿脓杆菌和克雷伯杆菌天然耐药。广谱羧苄西林代表药物羧苄西林、替卡西林；抗菌谱与氨苄青霉素相似，区别是对绿脓杆菌有一定的抗菌作用；但对青霉素敏感菌不如青霉素，对氨苄青霉素敏感的阴性杆菌也略逊于氨苄青霉素。特美汀（timentin）应用前景较好，对各种产酶菌包括绿脓杆菌及窄食麦芽假单胞菌有较强的抗菌作用。磺苄青霉素：与羧苄青霉素抗菌谱相似，抗绿脓作用强于羧苄西林。广谱酰脲类青霉素哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。特点对绿脓杆菌具有强大的杀菌活性，是羧苄西林的816倍，具有良好的膜穿透性。被认为是最有临床价
11、值的一类青霉素。特治星（哌拉西林+他唑巴坦）是青霉素组抗阴性杆菌最有效的药物。头孢菌素第一代头孢菌素代表药物头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定。特点：对G+菌包括对青霉素敏感菌与青霉素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用强于二、三代头孢菌素；对金葡菌产的-内酰胺酶稳定性大于二、三代头孢菌素；对G-杆菌产生的-内酰胺酶不稳定，抗阴性杆菌作用弱；对绿脓杆菌无效；某些品种有不同程度的肾毒性。二代头孢菌素代表药物头孢呋辛（cefuroxime），头孢西丁。特点：提高了对G-杆菌-内酰胺酶的稳定性；抗阴性杆菌的活性加强；对G+球菌包括产酶金葡菌仍保留较好的抗菌活性，作用比三代头孢菌素强；对绿脓杆菌无效；肾毒性比第一代头
12、孢菌素低。三代头孢菌素对阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定；强大的抗G-杆菌作用，明显超过第一、二代头孢菌素；抗菌谱扩大，对绿脓和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对G+球菌作用不如第一代和某些第二代头孢菌素；体内分布广，多数品种组织穿透性好。常用三代头孢菌素的品种及其特点总结对金葡菌：一代头孢菌素二代头孢菌素 三代头孢菌素对G-杆菌：三代头孢菌素二代头孢菌素 一代头孢菌素对绿脓杆菌：头孢他定头孢哌酮其他三代头孢菌素，一、二代头孢菌素对绿脓无效。四代头孢菌素头 孢 吡 肟 （ cefepime） 、 头 孢 吡 罗（cefpirome）。特点：F对类-内酰胺酶比三代头孢菌素稳定，因而对产类-内酰胺
13、酶的G-杆菌如肠杆菌属、非劳他枸橼酸杆菌、沙雷氏杆菌属、摩氏摩根杆菌属与绿脓杆菌属有较强的抗菌作用；F抗绿脓杆菌作用与头孢他定相似。碳青霉烯类代表药物：泰能（imipenem/cilastatin）、美平（meropenem）。特点：C迄今所有抗菌药物中抗菌谱最广、最强的一种药物C对-内酰胺酶包括ESBL高度稳定，且本身有抑酶的作用；C具有广谱、高效、耐酶、抑酶的特点;C对军团菌、衣原体、支原体无效；C对嗜麦芽假单胞菌无效。大环内酯类窄窄谱谱，仅仅对对G+球球菌菌有有效效，与与青青霉霉素素G相相似似，但但较较弱弱，适于青霉素适于青霉素G过敏者；过敏者；对支原体、衣原体、军团菌有强大的抗菌活性；
14、对支原体、衣原体、军团菌有强大的抗菌活性；耐药比例逐年增加（金葡菌为耐药比例逐年增加（金葡菌为6070%）分类：分类：F1414员大环内酯类：红霉素、罗红霉素、员大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素克拉霉素F1515员大环内酯类：员大环内酯类：阿奇霉素阿奇霉素F1616员员大大环环内内酯酯类类：白白霉霉素素、麦麦迪迪霉霉素素、螺螺旋旋霉霉素素、交沙霉素交沙霉素各种大环内酯类抗生素的特点氨基糖苷类主主要要对对G-G-杆杆菌菌敏敏感感（绿绿脓脓杆杆菌菌、克克雷雷伯伯杆杆菌菌、肠肠杆杆菌菌、粘粘质质沙沙雷雷氏菌等）。氏菌等）。庆大霉素对部分敏感的金葡菌有效；庆大霉素对部分敏感的金葡菌有效；主要副作
15、用为耳毒性和肾毒性；主要副作用为耳毒性和肾毒性；肾肾毒毒性性：卡卡那那霉霉素素= =西西索索米米星星 庆庆大大霉霉素素= =丁丁胺胺卡卡那那 妥妥布布霉霉素素 链链霉素。霉素。耳毒性：卡那霉素耳毒性：卡那霉素 链霉素链霉素 庆大霉素庆大霉素 丁胺卡那丁胺卡那 妥布霉素。妥布霉素。具具有有抗抗生生素素后后效效应应（post post antibiotic antibiotic effect,effect, PAEPAE）：血血药药浓浓度低于度低于MICMIC后仍有抑菌作用，也可见于喹诺酮类和大环内酯类。后仍有抑菌作用，也可见于喹诺酮类和大环内酯类。因因血血药药浓浓度度低低，除除尿尿路路感感染染外
16、外，一一般般都都与与-内内酰酰胺胺类类或或大大环环内内酯类联合应用。酯类联合应用。喹诺酮类抗菌谱广，对大部分G-杆菌有良好的抗菌活性，且对G+菌也有效，一些品种对分枝杆菌、军团军、支原体、衣原体也有效；作用机制是抑制细菌的DNA促旋酶；天然耐药率很低；口服生物利用度好；毒副反应小对组织和吞噬细胞有较强的渗透性，体内分布广；可日一次或两次给药。、与-内酰胺类和其他药物相比，对G+球菌的抗菌活性较低；由于广泛使用，耐药速度加快，特别是对MRSA、肠球菌、淋球菌和假单胞菌属；致承重关节病，孕妇、儿童、青少年禁用。常用喹诺酮类药物的分类及特点七.合理使用抗菌药物1.及早确立病原学诊断血培养血培养4用药
17、前多次抽血培养；用药前多次抽血培养；4成人标本不少于成人标本不少于10ml；4注意无菌观念。注意无菌观念。尿培养尿培养4.外阴部清洁消毒；外阴部清洁消毒；4留取中段尿；留取中段尿；4必要时导尿和膀胱穿刺。必要时导尿和膀胱穿刺。痰培养4漱口、留取深部痰；漱口、留取深部痰；4镜检：中性粒镜检：中性粒 25/LP，上皮细胞上皮细胞 1500 ml)(1500 ml)(1500 ml)(1500 ml)，可手术中给予第，可手术中给予第，可手术中给予第，可手术中给予第2 2 2 2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整
18、个手术过程和手术结束后括整个手术过程和手术结束后括整个手术过程和手术结束后括整个手术过程和手术结束后4 4 4 4小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过24242424小时，个别小时，个别小时，个别小时，个别情况可延长至情况可延长至情况可延长至情况可延长至48484848小时。手术时间较短小时。手术时间较短小时。手术时间较短小时。手术时间较短(2(2(2(2小时小时小时小时) ) ) )的清洁手术，术前用药一次即的清洁手术，术前用药一次即的清洁手术，术前用药一次即的清洁手术，术前用药一次即可。可。可。可。 类手术：预防用
19、药时间亦为类手术：预防用药时间亦为类手术：预防用药时间亦为类手术：预防用药时间亦为24242424小时，必要时延长至小时，必要时延长至小时，必要时延长至小时，必要时延长至48484848小时。小时。小时。小时。 类手术：可依据患者情况酌量延长。类手术：可依据患者情况酌量延长。类手术：可依据患者情况酌量延长。类手术：可依据患者情况酌量延长。预防用药在外科领域的应用(3)预防用药在外科领域的应用(4)九.社区获得肺炎的经验性治疗主要病原体2004年国内资料：支原体 20.7% 肺炎球菌 10.3%流感嗜血杆菌 9.2%衣原体 6.6% 肺炎克雷白 6.1% 军团菌 5.1%(一)社区获得性肺炎（c
20、ommunity acquired pneumonia) ,CAP门诊治疗（轻度-中度）(二)需住院治疗但无需进住ICU的CAP患者.( (三三) ) 重症重症CAPCAP需入住需入住ICUICU治疗治疗无绿脓杆菌感染的危险因素（近期抗菌药物治疗；激素治疗；支扩；免疫抑制）- IV-内酰胺类（头孢曲松、头孢噻肟、四代头孢、碳青霉烯类、特治星）加大环内酯类或新一代喹诺酮类IV。有绿脓杆菌感染的危险因素-两种抗绿脓杆菌药物加一个大环内酯类药物，或一种抗绿脓-内酰胺类加抗绿脓喹诺酮类（环丙沙星、曲伐沙星）。十.院内获得性肺炎（hospital acquired pneumonia, HAP）二. 轻、中度HAP，伴特殊危险因素，发病时间不限，或晚期发病的重症HAP不伴危险因素（无免疫抑制）(三). 重度HAP伴危险因素（无免疫抑制）
