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1、 药药 理理 学学（本（本 科）科） 颜光美颜光美 主编主编第一章第一章绪论绪论Introduction学时：学时：1要求：要求：掌握掌握药理学、药效动力学、药代药理学、药效动力学、药代动力学基本概念，动力学基本概念，了解药理学研究对象及任务，药理了解药理学研究对象及任务，药理学发展简况。学发展简况。一、药理学的研究内容与学科任务一、药理学的研究内容与学科任务药物药物(drug):预防、治疗、诊断疾病的物质。预防、治疗、诊断疾病的物质。与毒物无绝对界限，过量即可引起毒性反应。与毒物无绝对界限，过量即可引起毒性反应。药理学药理学(pharmacology)：研究药物与机体（病原研究药物与机体（病
2、原体）相互作用及其规律的学科。体）相互作用及其规律的学科。药物效应动力学（药物效应动力学（pharmacodynamics)研究药物对机体的作用（作用、机制、应用）研究药物对机体的作用（作用、机制、应用）药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)研究机体对药物的作用（研究机体对药物的作用（ADME、规律等）、规律等）基础：基础：生理学、生物化学、病理学，分子生物学等。生理学、生物化学、病理学，分子生物学等。二、药理学发展简史二、药理学发展简史传统本草传统本草公元公元1世纪世纪神农本草经神农本草经365种药种药唐代唐代新修本草新修本草药典药典884种药种药明代明代本草纲目本
3、草纲目（李时珍）（李时珍）52卷卷190万字万字7种文本种文本1892种药种药11000方剂方剂1160插图插图现代药理学现代药理学 19世纪初世纪初：有机化学、实验生理学有机化学、实验生理学1804：德国德国从罂粟中分离出吗啡从罂粟中分离出吗啡对犬镇痛对犬镇痛1819：法国法国青蛙实验青蛙实验士的宁脊髓兴奋士的宁脊髓兴奋19世纪末世纪末：1878：英国英国阿托品、毛果芸香碱对猫唾液的影响，阿托品、毛果芸香碱对猫唾液的影响，提出受体的概念提出受体的概念20世纪初世纪初：1928：青霉素发现：青霉素发现1935：磺胺类发现磺胺类发现20世纪中、后：世纪中、后：分子生物学技术发展分子生物学技术发展
4、 药理学形成若干分支：药理学形成若干分支：基础、心血管、生化、免疫、精神、内分泌药理学等基础、心血管、生化、免疫、精神、内分泌药理学等研究水平：研究水平：系统系统 器官器官 细胞细胞 亚细胞亚细胞 受体受体 分子分子 量子量子90年代：年代：人类基因组计划人类基因组计划 基因治疗基因治疗（genetherapy) 基因组药理学基因组药理学(genomicpharmacology)我国药理学教学和科研人员在中草药研究领域有重大突破。我国药理学教学和科研人员在中草药研究领域有重大突破。如抗肿瘤、抗疟药等。如抗肿瘤、抗疟药等。第二章第二章药物效应动力学药物效应动力学Pharmacodynamics学
5、时：学时：3要求：要求：掌握掌握药效动力学基本规律。药效动力学基本规律。掌握掌握药物作用的基本类型、选择性、量药物作用的基本类型、选择性、量效关系、效价强度、治疗指数、受体、效关系、效价强度、治疗指数、受体、副作用等基本概念。副作用等基本概念。了解药物的作用机制。了解药物的作用机制。一、药物作用与效应一、药物作用与效应作用（作用（action）:药物导致效应的初始反应。药物导致效应的初始反应。效应（效应（effect）:药物引起机体生理、生化功能或形态药物引起机体生理、生化功能或形态的变化。的变化。类型：类型：兴奋（兴奋（stimulation或或excitation）机体功能活动增强或提高。
6、机体功能活动增强或提高。抑制（抑制（depressionorinhibition）机体的功能活动减弱或降低。机体的功能活动减弱或降低。特点：特点：选择性选择性（selectivity）：药物引起机体产生效应的范围的）：药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。专一或广泛程度。选择性高选择性高靶点专一、效应范围窄；靶点专一、效应范围窄；选择性低选择性低靶点多、效应范围广，易产生副作用。靶点多、效应范围广，易产生副作用。如：洋地黄如：洋地黄心脏；碘剂心脏；碘剂甲状腺甲状腺临床意义：临床意义：提高疗效提高疗效用选择性高的药物。用选择性高的药物。多病因，诊断不明多病因，诊断不明用选择性低药。用选择性
7、低药。二、治疗作用与不良反应二、治疗作用与不良反应两重性两重性（duality）：）：治疗作用（治疗作用（therapeuticaction）不良反应（不良反应（adversereaction）相对的相对的治疗作用（治疗作用（therapeuticeffect)符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。治疗效果治疗效果对因治疗（对因治疗（etiologicaltreatment）消除致病因子消除致病因子治本；治本；对症治疗（对症治疗（symptomatictreatment）改善疾病症状改善疾病症状治标。治标。不良反应（不良反应（adversedrugre
8、action,ADR）不符合用药目的，引起患者病痛或危害的反应。不符合用药目的，引起患者病痛或危害的反应。副作用副作用（sideeffect）治疗剂量下，轻微，可逆，与治疗目的无关。治疗剂量下，轻微，可逆，与治疗目的无关。毒性反应毒性反应（toxicreaction）量过大，时间过长，敏感，可预见或不可预见。组织量过大，时间过长，敏感，可预见或不可预见。组织器官功能损害。器官功能损害。急性毒性急性毒性（acutetoxicity）立即发生。立即发生。有机磷中毒。有机磷中毒。慢性毒性慢性毒性（chronictoxicity）逐渐发生。逐渐发生。如肝肾损害。如肝肾损害。变态反应变态反应（aller
9、gyreaction）：异常的免疫反应）：异常的免疫反应功能障碍或软组织损伤，皮疹，过敏休克。功能障碍或软组织损伤，皮疹，过敏休克。后遗效应后遗效应（residualeffect）:有效浓度下产生的效应。有效浓度下产生的效应。如镇静催眠药引起的困倦。如镇静催眠药引起的困倦。停药反应停药反应（withdrawalreaction):突然停药，原有疾突然停药，原有疾病加剧，如突停可乐定，血压明显回升。病加剧，如突停可乐定，血压明显回升。特异质反应特异质反应（idiosyncrasy):对药特敏感，遗传异常所致。对药特敏感，遗传异常所致。三致效应（慢性毒性）三致效应（慢性毒性）：致畸（致畸（tera
10、togenesis）致癌（致癌（carcinogenesis）致突变（致突变（mutagenesis）三、量效关系三、量效关系量效关系量效关系（doseeffectrelationship）药物的药物效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。药物的药物效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。最小有效量最小有效量（minimumeffectivedose）最小有效浓度最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration）引起效应的最小药物剂量或浓度引起效应的最小药物剂量或浓度阈剂量、阈浓度阈剂量、阈浓度（thresholddose）效能效能（efficacy)最大效应（药理效应的最大值）。
11、最大效应（药理效应的最大值）。效价强度效价强度（potency)反应药物效应与剂量间的关系，反应药物效应与剂量间的关系，为药理性质相同的药物见等效剂量的比较。为药理性质相同的药物见等效剂量的比较。 量反应（量反应（gradedresponse)效价强度比较效价强度比较效能：效能：效价：效价：ABCD质反应（质反应（quantalresponse） 用全或无表现的反应。用全或无表现的反应。半数有效量（半数有效量（ED50）半数致死量（半数致死量（LD50）治疗指数治疗指数（therapeuticindex)衡量药物安全度的指标。衡量药物安全度的指标。TI=LD50 / ED50 或或TI=LD5
12、 / ED95 其值越大越好，非绝对。其值越大越好，非绝对。治疗指数治疗指数与安全范与安全范围的比较围的比较TI:ACB四、构效关系四、构效关系（structureactivityrelationship,SAR)药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。决定药决定药物化学反应的专一性，从而产生作用特异性。物化学反应的专一性，从而产生作用特异性。 结构相似的药物，结构相似的药物，可作用于同一受体或酶可作用于同一受体或酶相似、相似、相反作用。相反作用。产生相似作用的药物产生相似作用的药物拟似药拟似药产生相反作用的药物产生相反作用的药物拮抗药拮抗药 化构相同，
13、光学异构，化构相同，光学异构，作用不一定相同。作用不一定相同。 同一类药，侧链不同，同一类药，侧链不同，强弱、快慢、久暂不同。强弱、快慢、久暂不同。五、药物作用机制五、药物作用机制（mechanismofaction）研究药物怎么起作用，很多药物作用机制未明。研究药物怎么起作用，很多药物作用机制未明。（1）改变理化环境改变理化环境如抗酸药治疗溃疡病。如抗酸药治疗溃疡病。（2）参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢如胰岛素治疗如胰岛素治疗型糖尿型糖尿病、铁剂治贫血病、铁剂治贫血补充、替代。补充、替代。（3）影响递质（激素）的分泌与释放影响递质（激素）的分泌与释放如麻黄碱如麻黄碱促促NE释放；碘剂（
14、大量）抑制甲状腺素。释放；碘剂（大量）抑制甲状腺素。（4）影响自身活性物质影响自身活性物质抗组胺药，抗组胺药，PG抑制剂。抑制剂。（5）影响酶活性影响酶活性血管紧张素转化酶抑制剂。血管紧张素转化酶抑制剂。（6）影响离子通道影响离子通道钙拮抗剂。钙拮抗剂。（7）作用于特异性受体作用于特异性受体（胆碱，肾上腺，（胆碱，肾上腺，DA，等），等）六、受体及其学说六、受体及其学说受体（受体（receptor）特异性介导细胞信号转导的功能蛋特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。白质。存在于细胞膜或细胞内，能与药物特异性结合，存在于细胞膜或细胞内，能与药物特异性结合，产生相应的药物效应。产生相应的药物效应。作
15、用学说：作用学说：占领学说占领学说（occupationtheory）速率学说（速率学说（ratetheory）二态模型学说（二态模型学说（R、.R*）（）（twomodeltheory）药物与受体的相互作用：药物与受体的相互作用：D+RDRED：药物；：药物；R：受体；：受体；DR：复合物；：复合物；K：解离常数。：解离常数。受体特性：受体特性：1.特异性特异性（specificity）一种受体与特定机体结合取决于：一种受体与特定机体结合取决于：高亲和力（高亲和力（highaffinity）、）、结构专一性（结构专一性（structuralspecificity）对机体的高度识别、）对机体的
16、高度识别、立体选择（立体选择（stereoselectivity）对构象的严格要求。）对构象的严格要求。2.可逆性可逆性（reversibility）可被其他配体或药物竞争性置换。）可被其他配体或药物竞争性置换。3.饱和性饱和性（saturality）受体数量有限，不随配体浓度增加而增加。）受体数量有限，不随配体浓度增加而增加。4.灵敏性灵敏性（sensitivity)低浓度即可产生显著效应。低浓度即可产生显著效应。5.多样性多样性(multiplevariation)同一受体可分布于不同细胞，同一受体可分布于不同细胞，产生产生不同效应。不同效应。受体类型：受体类型：按部位（三类）按部位（三类
17、）膜受体：膜受体：存在于靶细胞膜上：存在于靶细胞膜上：、DA胞浆受体：胞浆受体：存在于靶细胞胞浆内，皮质激素，性激素存在于靶细胞胞浆内，皮质激素，性激素胞核受体：胞核受体：存在于靶细胞胞核内，甲状腺素存在于靶细胞胞核内，甲状腺素按机制（四类）按机制（四类）信息传导，效应性质等因素。信息传导，效应性质等因素。离子通道受体：离子通道受体：N胆碱胆碱Na+通道，通道，GABAG蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：Adr、DA、5HT、PG等等酪氨酸激酶活性受体：酪氨酸激酶活性受体：胰岛素，上皮生长因子受体。胰岛素，上皮生长因子受体。细胞内受体：细胞内受体：甾体激素，甲状腺受体。甾体激素，甲状腺受体。（1）受
18、体操纵离子通道受体操纵离子通道直接调节离子通道单一肽直接调节离子通道单一肽链，反应穿透细胞膜链，反应穿透细胞膜形成形成45个亚单位形成的离子通道；个亚单位形成的离子通道；药药物受体结合后物受体结合后影响膜通道和离影响膜通道和离子跨膜转运子跨膜转运膜电位变化。膜电位变化。特点：特点：快，属于此类有快，属于此类有N，GABAA，5HT等。等。 （2）G蛋白偶联受体蛋白偶联受体间接影响离子通道及第二间接影响离子通道及第二信使信使一条肽连（一条肽连（H外外C内）内）7个个曲折穿透细胞膜通过曲折穿透细胞膜通过G蛋白：使蛋白：使第二信使第二信使cAMP、Ca2+动员，动员，蛋白磷酸化蛋白磷酸化特点：特点：
19、几秒完成几秒完成,M,a,阿阿片，片，GABA，H等。等。（3）酶活性受体酶活性受体具有酪胺酸活性，直接调节蛋具有酪胺酸活性，直接调节蛋白磷酸化白磷酸化位于细胞膜，激动后，酶被激活位于细胞膜，激动后，酶被激活后产生细胞反应，如胰岛素作用后产生细胞反应，如胰岛素作用特点：特点：需几分钟完成，胰岛素受需几分钟完成，胰岛素受体属于此类体属于此类 （4）细胞核内受体细胞核内受体基因转导型受体基因转导型受体位于细胞内（甲状腺激素受体位于细胞内（甲状腺激素受体核，甾体激素核，甾体激素胞浆）胞浆）通过通过DNA转录的调节而增减（调转录的调节而增减（调节）蛋白质合成节）蛋白质合成效应效应特点：特点：小时计，包
20、括糖皮质激小时计，包括糖皮质激素，性激素素，性激素甲状腺激素等。甲状腺激素等。常见的三种类型的受体：常见的三种类型的受体：离子通道受体离子通道受体G蛋白偶联受体蛋白偶联受体酶活性受体：酶活性受体：细胞内信号转导细胞内信号转导第一信使第一信使细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、细胞因子等）与膜表面受体结合细胞因子等）与膜表面受体结合离子通透、酶活离子通透、酶活性改变。性改变。第二信使第二信使第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分子：将信息增强、分化、整合后传给效应器子：将信息增强、分化、整合后传给效应器效应。效应。
21、（cAMP、cGMP、肌醇磷脂、钙离子等）、肌醇磷脂、钙离子等）第三信使第三信使负责细胞核内外信息传递的物质（生长因子、负责细胞核内外信息传递的物质（生长因子、转化因子等）传导蛋白及某些癌基因产物，参与基转化因子等）传导蛋白及某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖、分化及肿瘤形成。因调控、细胞增殖、分化及肿瘤形成。2134作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类激动剂激动剂（agonist）：有亲和力，有内在活性。）：有亲和力，有内在活性。部分激动剂部分激动剂（partialagonist）有亲和力，内在活性）有亲和力，内在活性低（产生较弱效应）。低（产生较弱效应）。拮抗剂拮抗剂（antagonist）有亲和力，无内在活性。）有亲和力，无内在活性。竞争性拮抗药竞争性拮抗药（competitiveantagonist）拮抗作用）拮抗作用可逆，与激动剂合用时效应取决于两者的相可逆，与激动剂合用时效应取决于两者的相对浓度对浓度和亲和力。和亲和力。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）拮抗剂与受体结合后，激动剂不能靠提高浓拮抗剂与受体结合后，激动剂不能靠提高浓度恢复其最大效应。度恢复其最大效应。
