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1、非无菌产品微生物限度标准修订我国药品微生物限度标准的历史沿革2015版微生物限度标准增修订内容非无菌药品微生物限度标准微生物限度标准的表述需氧菌总数、真菌数数值的表述微生物限度标准的解释 20152015年版药典药品微生物度标准修订年版药典药品微生物度标准修订 1973年 我国开展药品微生物限度检查1978年 卫生部颁发药品卫生试行标准1986年 卫生部颁布药品卫生标准1995年版药典 首次收载微生物限度检查法2000年版药典 收载微生物限度标准按(细菌数、酵母菌数和霉菌数按剂型制订)；控制菌（致病菌）按给药途径制订。2005年版药典 收载方法验证要求(按给药途径制订限度标准)收载方法验证要求
2、2010年版药典 收载培养基适用性检查要求，第二增补本基本与ICH接轨 我国药品微生物限度标准 修订概况1、以一部为限度标准的基础，参照ICH协调案和USP、JP、 EP 标准增修订了2015版药典标准。说明1、一、二、三部附录中内容不同。2、微生物限度标准以表格的形式描述。 增修订内容增订内容1、除中药、化学药和生物制品的限度标准外，增订了原敷料、中药提取物及饮片的微生物限度标准。修订内容1、菌数计数结果以10n表示；2、 以需氧菌总数取代细菌数。以耐胆盐革 兰阴性菌取代大肠菌群。 基于药品的给药途径对患者健康 潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。 药品生产、贮存、销售过程中的检验，化学药品
3、原料药、中药提取物及辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。 2015年版药典药品微生物度标准修订 1、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定2、用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定3、非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准（见表1）4、非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（表2）5、非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（表3)6、中药提取物及中药饮片的微生物限度标准（表4）7、有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准8、霉变、
4、长螨者 以不合格论 分类及其标准 1、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂 应符合无菌检查法规定。例如： 附录制剂通则 ： 【无菌】：注射剂、眼用制剂 植入剂、冲洗剂。 【无菌】或【微生物限度】： 散剂、凝胶剂 、软膏剂、搽剂 、洗剂 、涂膜剂 、鼻用制剂、气雾剂、喷雾剂。 标 准 2、品种正文项下： 【 无菌 】 受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品 用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定。3、非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表1） 按10个给药途径，以固体、液体性状分别给出具体的限度标准要求。 标 准表表1 1 非无菌化学药品及生
5、物制品制剂的微生物限度标准非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准 给药途径途径需氧菌需氧菌总数数CFU/g、 CFU/ml) 或或CFU/10CFU/102 2cmcm）霉菌酵母菌霉菌酵母菌总数数(CFU/gCFU/ml)或或CFU/10CFU/102 2cmcm）控制菌控制菌口服口服给药制制剂固体103102不得检出大肠埃希氏菌 (1g) 含脏器提取物的制剂不得检出沙门菌（10g）液体102101不得检出大肠埃希氏菌 (1ml) 含脏器提取物的制剂不得检出沙门菌（10ml）口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂鼻用制剂102101不得检出大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 (1g、1ml
6、或102cm）耳用制剂皮肤给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 (1g、1ml或102cm ）呼吸道吸入给药制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性菌（1g或1ml）阴道尿道给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌 (1g、1ml或102cm) 续续 表表1 1 非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准 给药途径途径需氧菌需氧菌总数数CFU/g、 CFU/ml) 或或CFU/10CFU/102 2cmcm）霉菌酵母菌霉菌酵母菌总数数(CFU/gCFU/ml)或
7、或CFU/10CFU/102 2cmcm）控制菌控制菌阴阴道道尿尿道道给药制制剂102101不不得得检出出金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、铜绿假假单胞胞菌菌、白白色色念念珠珠菌菌 (1g、1ml或或10102 2cmcm) 直直肠给药制制剂固体固体103102不不得得检出出金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、铜绿假假单胞菌（胞菌（1g或或1ml）液体液体102102其其他他局局部部给药制制剂102 102 金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、铜绿假假单胞胞菌不得菌不得检出出(1g、1ml)或或10102 2cmcm 2)给药途径给药途径需氧菌总数需氧菌总数CFU/g、 CFU/ml) 或或CFU/CFU/2
8、 2）霉菌酵母菌总数霉菌酵母菌总数(CFU/gCFU/ml)或或CFU/CFU/2 2）控制菌控制菌不不含含豆豆豉豉、神神曲曲等等发发酵酵类类原原粉粉的的口口服服制剂制剂固体制剂固体制剂液体制剂液体制剂104，丸剂丸剂3104 5102102102不不得得检检出出大大肠肠埃埃希希氏氏菌菌 (1g或或1ml)不不得得检检出出沙沙门门菌菌（10g或或10ml）耐耐胆胆盐盐革革兰兰阴阴性性菌菌应应小小于于102（1g）或）或101（1ml）含含豆豆豉豉、神神曲曲等等发发酵酵类类原原粉粉的的口口服服制制剂剂固体制剂固体制剂液体制剂液体制剂1051035102102不不得得检检出出大大肠肠埃埃希希氏氏菌
9、菌 (1g或或1ml)不不得得检检出出沙沙门门菌菌（10g或或10ml）耐耐胆胆盐盐革革兰兰阴阴性性菌菌应应小小于于102（1g）或）或101（1ml）用用于于表表皮皮或或粘粘膜膜完完整的局部给药制剂整的局部给药制剂固体制剂固体制剂液体制剂液体制剂104102102102不不得得检检出出金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌 (1g、1ml或或102cm）阴阴道道、尿尿道道给给药药制制剂剂还还不不得得检检出出白白色色念念珠珠菌菌、梭梭菌菌(1g、1ml或或102cm）用用于于表表皮皮或或粘粘膜膜不不完完整整的的局局部部给给药药制制剂剂固体制剂固体制剂液体制剂液体制剂103102
10、102102不不得得检检出出金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌 (1g、1ml或或102cm）阴阴道道、尿尿道道给给药药制制剂剂还还不不得得检检出出白白色色念念珠珠菌菌、梭梭菌菌(1g、1ml或或102cm）表表2 非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准需需氧氧微微生生物物总总数数 (CFU/g或或ml) 霉霉菌菌和和酵酵母母菌菌总总数数(CFU/g或或ml) 控制菌控制菌 药用用辅料料103 102 表表3、非无菌药用原料、辅料微生物限度标准非无菌药用原料、辅料微生物限度标准 注：为未作统一规定注：为未作统一规定 需氧微生物总
11、数需氧微生物总数 (CFU/g或或ml) 霉菌和酵母菌总数霉菌和酵母菌总数 (CFU/g或或ml) 控制菌控制菌 中药提取物中药提取物103 102 中药饮片中药饮片 不不得得检检出出沙沙门门菌菌（10g）耐耐胆胆盐盐革革兰兰阴阴性性菌菌应应小小于于104（1g）表表4 中中药提取物和中提取物和中药饮片的微生物限度片的微生物限度标准准注：为未作统一规定注：为未作统一规定 除了本限度标准所列的控制菌，其他被检出的可能具有潜在危害性的微生物，进行评估: 药品的给药途径 给药途径不同，其危害不同（眼、鼻或呼吸道给药）. 药品的特性 药品是否能促进微生物生长，是否有足够的抑制微生物生长能力 药品的使用
12、方法用药对象 用药对象不同，如新生儿、婴幼儿及体弱者，其危害性不同患者使用免疫抑制剂和甾体类固醇激素等药品的情况； 患者的疾病、伤残和器官损伤的情况等。 微生物限度标准 当进行上述相关因素的风险评估时，评估人员应经过微生物学和微生物数据分析等方面的专业知识培训。评估原辅料微生物质量时，应考虑相应制剂的生产工艺、现有的检测技术及原辅料符合该标准的必要性。 微生物限度标准微生物限度标准 检查依据 非无菌制剂的总需氧菌数、总霉菌及酵母菌数测定 通则1105 ； 非无菌制剂的控制菌检查照通则 1106 。 本限度标准解释如下： 101CFU：最大可接受限值20； 102CFU：最大可接受限值200；
13、103CFU：最大可接受限值2000。 以此类推。 微生物限度标准 菌数限度标准以10n 表示 不应理解为限度标准的放宽。而是因微生物计数不同于化学成分的定量测定，微生物在供试液中的分布及取样时的不均匀性都将带来结果的不确定性，这关系到微生物计数实验结果的精密度。 微生物限度标准解释 用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法要求。对用 于创伤程度难以判断的局部给药制剂，若没有证据证明药品不存在安全性风险, 那么该药品应符合无菌检查法要求。药品微生物限度标准中，药用原料、辅料及中药提取物仅规定检查需氧 菌总数、霉菌和酵母菌总数。因此，在制定其微生物限度标准时，应根据原辅料 的微生物
14、污染特性、用途、相应制剂的生产工艺及特性等因素，还需控制具有潜 在危害的致病菌。 微生物限度标准解释 制剂通则项下微生物限度检查项目必检项目 制剂通则项下有微生物限度要求的制剂为必检项目原则性要求 化学药品丸剂、口服 片剂、胶囊剂、颗粒剂；应对其被微生物污染的风险进行评估,在保证患者用药安全安全的前提下，通过历史回顾分析可不进行批批检验。如果上述制剂的性质及工艺的原因导致产品易受微生物污染，应在品种项下列出微生物限度检查项及微生物限度标准，如 生化类制剂。 微生物限度标准解释 制定药品的微生物限度标准时，除了依据“非无菌药品微生物限度标准”（制剂通则项下）外，还应综合考虑原料来源、性质、生产工
15、艺条件、给药途径及 微生物污染对患者的潜在危险等因素，提出合理安全的微生物限度标准。特殊品种可以最小包装单位规定限度标准。必要时，某些药品为保证其疗效、稳定性及避免对患者的潜在危害性，应制定更严格的微生物限度标准，并在品种项下规定 微生物限度标准解释 2015版药典 抑菌效力检查法修订内容抑菌剂是指抑制微生物生长的化学物质，有时也称防腐剂。抑菌效力检查法系用于测定无菌及非无菌制剂的抑菌活性，以评价最终产品的抑菌效力，用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂浓度的确定。以防止制剂在正常贮藏或使用过程中可能发生的微生物污染和繁殖使药物变质而对使用者造成危害，尤其是多剂量包装的制剂。抑菌剂不能替代药品
16、生产的GMP 管理，不能作为非无菌制剂降低微生物污染的唯一途径，也不能作为控制多剂量包装制剂灭菌前的生物负载的手段。所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。成品制剂中的抑菌剂有效浓度应低于对人体有害的浓度。成品制剂中的抑菌剂效力在效期内不因贮藏条件而降低。本试验方法和抑菌剂抑菌效力判断标准用于包装未启开的成品制剂。抑菌效力检查法修订内容修订前 抑菌剂效力检查法指导原则，抑菌剂效力检查法 修订后通则（1121） 抑菌效力检查法抑菌效力检查法试验菌株 计数方法白念、大肠、铜绿、金葡、黑曲霉 平皿计数法或薄膜过滤法 产品分类 国家标准三类 6h(注射剂和眼用制) 、 7 d、 1
17、4 d、 28 d 类别 修订前 修订后 1 类 修订前 注射剂、其他非肠道制剂，包括乳剂、 耳用 制剂、无菌鼻用制剂及眼用 制剂修订后 注射剂、眼用制剂、用于子宫和乳腺的制剂 2类 修订前 局部给药制剂、非灭菌鼻用制剂及用于 黏膜的乳剂修订后 耳用制剂、鼻用制剂、皮肤给药制剂、吸入制剂 3 类 修订前 口服非固体制剂（非抗酸制剂）修订后 口服制剂、口腔粘膜制剂、直肠给药制剂 4 类非固体抗酸制剂 修订内容（抑菌效力判断标准） 1、培养基、培养基适用性检查、检查方法所用菌种名称、菌液制备均与 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法中一致。2、方法的适用性试验中各试验菌的回收率；平均数不小于对照
18、培养基上菌落平均数的70%，且菌落形态大小与对照培养基上的菌落一致，判该培养基的适用性检查符合规定。3、结果判断中的初始值定为所加菌数值。 4、2015年版药典 附录制剂通则中相关的制剂项下“生产与贮藏期间应符合下列规定”中，增加: “加入抑菌剂（防腐剂）的制剂，应符合抑菌效力检查法的有关要求。” 修订内容 2015版药典制药用水检查法修订内容制药用水的分类、定义及要求定义 制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料,用于生产过程及药物制剂的制备。分类 根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水 、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。 制药用水的用途制药用水的选择 应根据生产工序或使
19、用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。 制药用水的质量要求饮用水 为天然水经净化处理所得的 质量标准现行中 华人民共和国国家标准生活饮用水标准；GB5749-2006。纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂。质量标准中国药典2015年版纯化水项下的规定。 制药用水的质量要求注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水。 注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。质量标准中国药典2015年版注射用水项下规定 应符合细菌内毒素试验的要求。灭菌注射用水 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不
20、含任何添加剂。质量标准中国药典2015年版灭菌注射用水项下规定。制水系统应经过验证,并建立日常监控、检测和报告制度,有完善 的原始记录备查。制药用水系统应定期进行清洗与消毒,消毒可以采用热处理或化 学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。制药用水的质量控制 纯化水质量标准修订修订前取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不 得过100 个。 修订后取本品不少于1 ml，按薄膜过滤法处理后，采用 R2A琼脂培养基，30-35培养不少于5天，依法检查，需氧菌总数每1 ml供试品中不得过100 cfu纯化水质量标准修订 R2A琼脂培养基处方及配制酵母浸出粉 0.5 g 蛋白胨 0.5 g酪蛋白水解物 0.5 g葡萄糖 0.5 g可溶性淀粉 0.5 g磷酸二氢钾 0.3g无水硫酸镁 0.024 g丙酮酸 0.3 g琼脂 15.0 g水 1000 ml PH 7.20.2
