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1、 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有药明康德版权所有羟基的保护与去保护羟基的保护与去保护经典化学合成反应讲座(二)化学合成部执行主任:马汝建1羟基的保护羟基的保护( (前言前言) )羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中，羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很。另外，羟基也是有机合成中一个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种重要的官能基，其可转变为
2、卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，以醚更为常见。的醚或酯，以醚更为常见。一般用
3、于羟基的保护醚主要有硅一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多，等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖化学中较为多见。但在糖及核糖化学中较为多见。 2应用最广泛的几种保护基应用最广泛的几种保护基l 硅醚保护硅醚保护基基l 苄醚保护苄醚保护基基l烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚醚l 其他保护基其他保护基 u三甲基硅醚三甲基硅醚 ( (TMS-OR)TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 (T
4、BDMS-OR or TBS-OR)(TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR(TBDPS-OR ) 3硅醚保护的优点硅醚保护的优点硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有：硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有： l易保护，也容易去保护易保护，也容易去保护随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。及电子效应是影响反应的主要因素。 l 在游离伯胺或仲胺
5、基的存在下，能够对羟基进行保护在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAFTBAF脱除，其脱除，其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅- -氧之氧之间的亲和性。间的亲和性。 硅硅- -氮键的结合远比硅氮键的结合远比硅- -氧键来的弱，硅原子优先与羟基上氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。 4硅醚保护的稳定性硅醚保护的稳定性硅醚对酸和碱都敏感；硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，
6、碱有相对但是不同的硅醚对酸，碱有相对的稳定性。空间效应及电子效应的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为：在酸中的稳定性为：TMS (1)TES (64)TBDMS (20,000)TIPS (700,000)TBDPS (5,000,000)； 在碱中稳定性为：在碱中稳定性为：TMS (1)TES (10-100)TBDMSTBDPS (20,000) TIPS (100,000) 一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要一般而言，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不要选用选用TMSTMS作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这样作为保护基团
7、，因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。弱的酸性条件下也会被裂解掉。5硅醚去保护硅醚去保护硅醚可以用硅醚可以用酸酸或或碱碱或或四烷基氟化胺四烷基氟化胺脱去脱去 在用在用TBAFTBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或HPLCHPLC很难很难除干净，而季铵盐的质谱丰度除干净，而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+: 242)(Bu4N+: 242)又特别的强有时会干扰质谱，又特别的强有时会干扰质谱，因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。 一般情况下，在一般情况下
8、，在TBDMSTBDMS基团存在时，断裂基团存在时，断裂DEIPS( DEIPS( 二乙基异丙基二乙基异丙基硅基硅基) ) 基团是较容易的，但实际得出的一些结果是相反的。在基团是较容易的，但实际得出的一些结果是相反的。在这些例子中，分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。这些例子中，分子结构中空间阻碍是产生相反选择性的原因。电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相电子效应的不同也会影响反应的选择性。对于两种空间结构相似的醇来说，电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因似的醇来说，电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效：烷此
9、可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效：烷基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保护。降低硅的碱性还可以用于改变护。降低硅的碱性还可以用于改变LewisLewis酸催化反应的结果，并酸催化反应的结果，并且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以提且有助于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基可以提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低。 6三甲基硅醚三甲基硅醚(TMSOR)(TMSOR)许多硅基化试剂许多硅基化试剂( (如如TMSClTMSCl，TM
10、SOTfTMSOTf) )均可用于在各种醇中引均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易硅基入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解, ,三甲基硅基化三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的挥发广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的挥发度而利于其相色谱和质谱分析。度而利于其相色谱和质谱分析。 7叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 -(TBDMS-OR or TBS-OR)-(TBDMS-OR or TBS-OR)在化学合成中，采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基
11、硅在化学合成中，采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅基醚是应用较多的方法之一。基醚是应用较多的方法之一。一般来说，在分子中羟基位阻一般来说，在分子中羟基位阻不大时主要通过不大时主要通过TBSClTBSCl对羟基进行保护对羟基进行保护。 但当羟基位阻较大但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTfTBSOTf来实现。来实现。生成的叔丁基二生成的叔丁基二甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约为三甲
12、基硅醚的为三甲基硅醚的104104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。TBSTBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇中，在伯、仲醇中，TBSTBS基相对来说较易于与伯醇反应。基相对来说较易于与伯醇反应。TBSTBS醚的断裂除了常用的醚的断裂除了常用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内没有四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，可用对强酸敏感的官能基存在时
13、，可用 HCl-MeOHHCl-MeOH, , HCl-DioxaneHCl-Dioxane 体系去除体系去除TBSTBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOHAcOH-THF-THF体系去除。体系去除。 8叔丁基二甲基硅醚事例叔丁基二甲基硅醚事例9叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 -(TBDPS-OR )-(TBDPS-OR ) 在酸性水解条件下在酸性水解条件下TBDPSTBDPS保护基比保护基比TBDMSTBDMS更加稳定（约更加稳定（约100100倍），而倍），而TBDPSTBDPS保护基对碱的稳定性比保护基对碱的稳定性比TBDMSTBD
14、MS要差。另外，由于该保护基的分子量较大，要差。另外，由于该保护基的分子量较大，容易使底物固化而易于分离。容易使底物固化而易于分离。TBDPSTBDPS保护基对许多与保护基对许多与TBDMSTBDMS保护基不相容保护基不相容的试剂显出比的试剂显出比TBDMSTBDMS基团更好的稳定性。基团更好的稳定性。TBDMSTBDMS基团在酸性条件下不易迁基团在酸性条件下不易迁移。移。TBDPSTBDPS醚对醚对K2CO3 /CH3OHK2CO3 /CH3OH，对，对9M9M氨水、氨水、6060、2h2h；对；对MeONaMeONa（cat.cat.）/CH3OH/CH3OH、2525、24h24h均稳定
15、。该醚对均稳定。该醚对80%80%乙酸稳定，后者乙酸稳定，后者可用于脱除醚中可用于脱除醚中TBDMSTBDMS，三苯甲基，四氢吡喃保护基也对，三苯甲基，四氢吡喃保护基也对HBrHBr / /AcOHAcOH，1212，2min2min；对；对25%75%25%75%甲酸，甲酸，2525，2h6h2h6h；以及；以及50%50%三氟乙酸，三氟乙酸，2525，15min15min稳定。稳定。10三异丙基硅醚保护三异丙基硅醚保护 -(TIPS-OR)-(TIPS-OR)酸性水解时，有较大体积的酸性水解时，有较大体积的TIPSTIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些。但稳定性比叔丁
16、基二苯基硅基差。更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPSTIPS基碱性基碱性水解时比水解时比TBDMSTBDMS基或基或TBDPSTBDPS基稳定。相对于仲羟基，基稳定。相对于仲羟基，TIPSTIPS基基对伯羟基有更好的选择性对伯羟基有更好的选择性。11苄醚类保护及脱除苄醚类保护及脱除 苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚 2.1 2.1 苄基醚保护羟基苄基醚保护羟基 一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚羟一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即基的苄基醚保护一般只要用碳
17、酸钾在乙腈或丙酮中回流即可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可用用DMFDMF做溶剂，提高反应温度，或加做溶剂，提高反应温度，或加NaI,KINaI,KI催化反应。催化反应。 苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，PdPd是理想的催化剂，用是理想的催化剂，用PtPt时时会产生芳环上的氢化作用。会产生芳环上的氢化作用。非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍非芳性的胺可以使催化剂活性降低，阻碍O O-
18、-脱苄；在氢化体系中加入脱苄；在氢化体系中加入Na2CO3Na2CO3可以防止苄基被裂解，但可使双键发生可以防止苄基被裂解，但可使双键发生还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解（还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解（H2H2，5% Pd-C5% Pd-C，97%97%产率）。产率）。一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与酯共扼一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与酯共扼的三取代的烯烃存在时，苄基的水解也有相当好的选择性。对甲氧苄基的三取代的烯烃存在时，苄基的水解也有相当好的选择性。对甲氧苄基基团存在时，苄基的水解（基团存在时，苄基的水解（Pd-CPd-C，
19、EtOAcEtOAc，室温，室温，1818小时）有非常好的选小时）有非常好的选择性。择性。在反应体系中加入在反应体系中加入Pyridine Pyridine 可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别。 12苄基的氢解苄基的氢解SolventReaction rate(mm H2 / min /0.1g cat)THF40Hexanol25Methanol5Toluene2Hexane6苄基的氢解（脱保护）有溶剂的作用，如下列表苄基的氢解（脱保护）有溶剂的作用，如下列表 Effect of solvent on the hydrogenlysis of benzyl et
20、her13苄基醚保护与去保护事例苄基醚保护与去保护事例14对甲氧基苄基醚对甲氧基苄基醚 甲氧基苄醚的合成与苄基醚相似。但甲氧基取代的苄基醚较未取代甲氧基苄醚的合成与苄基醚相似。但甲氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。的苄基醚更容易通过氧化去保护。一般而言，对甲氧基苄醚在合成一般而言，对甲氧基苄醚在合成中更为常用，羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似，但脱除除了中更为常用，羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似，但脱除除了氢解的方法外，还可以氧化除去。氢解的方法外，还可以氧化除去。下表给出了用二氯二氰苯醌去保下表给出了用二氯二氰苯醌去保护时的相对速率。护时的相对速率。 Cleavag
21、e of MPM, DMPM, and TMPM ethers with DDQ in CH2Cl2/H2O at 20 oCProtective GroupTime (h)Yield(%)ii iiiProtective GroupTime (h)Yield(%)ii iii3,4-DMPMEETHPMOMEETHP 3 3.1 THP(2-.1 THP(2-四氢吡喃四氢吡喃) )保护羟基保护羟基THPTHP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时体，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时它
22、会使它会使NMRNMR谱的表达有点困难）。尽管如此，谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有它仍是有机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被出去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生出去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入酸的试剂都可被用来引入THPTHP基团。基团。17烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚MOMMOM是一般是通过是一般是通过MOMClMOMCl-DIEA -DIEA
23、引入；其对酸还是较引入；其对酸还是较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。3 3.2 MOM.2 MOM保护羟基保护羟基3 3.3 EE.3 EE（CH3 CH2OCH3CH-ORCH3 CH2OCH3CH-OR）保护羟基）保护羟基3 3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-).4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基保护羟基EEEE的性质和的性质和THPTHP很相似很相似。SEM-SEM-作为羟基的保护基，其主要特点为作为羟基的保护基，其主要特点为：脱保护可以脱保护可以通过四烷基氟化胺来脱去。通过四烷基氟化胺来脱去。
24、SEMSEM醚对分解四氢吡喃基醚对分解四氢吡喃基(THP)(THP)和叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二甲基硅醚(TBS)(TBS)的酸性条件的酸性条件(AcOH-(AcOH-H2O, THF, 45H2O, THF, 45o oC, 7C, 7小时小时) )是稳定的。是稳定的。18应用事例应用事例 (THP and MOM)(THP and MOM)19应用事例应用事例(EE and SEM)(EE and SEM)20其他羟基保护基其他羟基保护基4.1 4.1 烯丙基保护羟基烯丙基保护羟基有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常见的，有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常见的，原因在
25、于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然，烯丙醚显然，烯丙醚不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试剂。但它不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试剂。但它在中等强度的酸性条件（在中等强度的酸性条件（1 1N N HClHCl，回流，回流，1010小时）下稳定。小时）下稳定。在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体上的稳定性，使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。上的稳定性，使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。21其他羟基保护基其他羟基保护基4.2 4.2 酰化成酯保护酰化成酯保护 醇通
26、过酯的保护一般用在糖化学中较为多见，一般主要通过醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见，一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于天乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多，然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多，其其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰乙酰化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂（化催化剂（DMAP, 4-PPYDMAP, 4-PPY）等，）等，有时对位
27、阻特别大的即使加有时对位阻特别大的即使加入酰化催化剂（入酰化催化剂（DMAP, 4-PPYDMAP, 4-PPY）也无效时，可以考虑通过）也无效时，可以考虑通过LewisLewis酸催化，酸催化，ProcopiouProcopiou P. A. P. A.等人报道利用等人报道利用TMSOTfTMSOTf催化位催化位阻较大的叔醇的乙酰化，效果要比阻较大的叔醇的乙酰化，效果要比Ac2O/DMAPAc2O/DMAP体系更好（体系更好（J. J. Org. Chem.Org. Chem. 1998, 2342 1998, 2342）。）。 苯甲酰化的常用方法是苯甲酰化的常用方法是BzClBzCl或或Bz2O/Bz2O/吡啶。吡啶。特戊酰化的常用方法是特戊酰化的常用方法是PvClPvCl / /吡啶吡啶, 0-75, 0-75。这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇，选择性特戊酰基这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇，选择性特戊酰基 苯苯甲酰甲酰 乙酰基；乙酰基；有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。22应用事例应用事例23应用事例应用事例24应用事例应用事例( (去保护去保护) )25Thanks and Comments!26
