《谭疾病和衰老》PPT课件

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1、第十四章第十四章 疾病和衰老疾病和衰老教学要求n掌握掌握单基因病和多基因病的特点；单基因病和多基因病的特点；n熟悉熟悉几种常见单基因病和多基因病的相关几种常见单基因病和多基因病的相关基因及分子病因；基因及分子病因； 衰老的主要细胞分子水平特征；衰老的主要细胞分子水平特征；n了解了解衰老与一些疾病的关系，衰老与一些疾病的关系， 衰老的几种学说，衰老的相关基因衰老的几种学说，衰老的相关基因 病因学病因学n几乎所有几乎所有疾病都伴有基因疾病都伴有基因结构结构或或表达表达异常异常n遗传性：先天因素遗传性：先天因素 基因病基因病 单基因病常染色体显性单基因病常染色体显性n 常染色体隐性常染色体隐性n 性

2、连锁性连锁 多基因病多基因病 染色体病染色体病 常染色体病常染色体病 性染色体病性染色体病 获得性：获得性： 后天因素后天因素第一节第一节 疾病的分子生物学疾病的分子生物学遗传性疾病特点：遗传性疾病特点：垂直传递垂直传递生殖细胞突变生殖细胞突变终身性终身性一、单基因病一、单基因病符合孟德尔遗传方式符合孟德尔遗传方式（一）血友病：（一）血友病：X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病血友病血友病A：凝血因子：凝血因子VIII异常，男性发病异常，男性发病1/5000血友病血友病B ：凝血因子：凝血因子IX异常，男性发病异常，男性发病1/30000血友病血友病C ：凝血因子：凝血因子XI异常，犹太人异常，犹太

3、人凝血过程凝血过程 凝血因子、凝血因子、Ca+、磷脂、磷脂、VitKn凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 凝血因子凝血因子FVIIInFVIII基因基因186kb、26个外显子、个外显子、25个内含子个内含子nFVIII蛋白蛋白2351个氨基酸个氨基酸nX染色体长臂末端染色体长臂末端n突变类型多：突变类型多：40%倒位倒位（重排），精子形成过程中（重排），精子形成过程中 点突变点突变，多错义突变，多错义突变，GC盒内。盒内。 缺失缺失，可导致移码突变，可导致移码突变 插入插入，逆转录转座，逆转录转座dscDNA 重复重复，重复序列不稳定，重复序列不稳定（二）

4、假肥大型肌营养不良症（二）假肥大型肌营养不良症DMDnX连锁隐性遗传病，男性发病率连锁隐性遗传病，男性发病率1/3500n肌肉进行性萎缩无力，肌肉进行性萎缩无力， 30%伴智障伴智障nDMD基因基因2400kb,79个外显子，个外显子，mRNA13794bp, 50-60%缺失突变，缺失突变，1/3为新生突变，可致移码突变为新生突变，可致移码突变nDMD抗肌萎缩蛋白抗肌萎缩蛋白有有3684个氨基酸，抗肌肉萎缩，个氨基酸，抗肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一肌细胞骨架蛋白之一二、多基因病二、多基因病n遗传因素与环境因素相互作用的结果遗传因素与环境因素相互作用的结果n不一定遵从孟德尔遗传规律不一定遵从孟

5、德尔遗传规律n共显性共显性：基因没有显性、隐性之分：基因没有显性、隐性之分n微效基因微效基因：每个基因的性状效应较微小：每个基因的性状效应较微小n积累效应积累效应：不同的微效基因通过累加作用：不同的微效基因通过累加作用形成一个明显的表型性状形成一个明显的表型性状n数量性状数量性状：多基因遗传的性状，连锁变异：多基因遗传的性状，连锁变异n遗传易感性遗传易感性：遗传因素决定了患病的风险：遗传因素决定了患病的风险n易患性易患性：遗传因素和环境因素共同决定了：遗传因素和环境因素共同决定了患病的可能性患病的可能性n遗传率遗传率：遗传因素（即致病基因）所起作：遗传因素（即致病基因）所起作用的大小用的大小n

6、主效基因主效基因：起主要作用的致病基因：起主要作用的致病基因种类n肿瘤肿瘤n免疫性疾病免疫性疾病n心血管疾病心血管疾病n代谢性疾病代谢性疾病n精神病精神病遗传率与患病率遗传率与患病率病名病名群体发病群体发病率率%一级亲属患病一级亲属患病率率%遗传率遗传率%唇裂唇裂+腭裂腭裂0.17476脊柱裂脊柱裂0.3460精神分裂症精神分裂症0.1-0.54-880糖尿病糖尿病（青少年型）（青少年型）0.22-575原发性高血压原发性高血压4-815-3062冠心病冠心病2.5765胃溃疡胃溃疡4837支气管哮喘支气管哮喘42080强直性脊柱炎强直性脊柱炎0.27（男先证者）（男先证者）2（女先证者）（女

7、先证者）70（一）糖尿病(DM)n以以“三多一少三多一少”为典型临床症状，以糖代为典型临床症状，以糖代谢紊乱为主，表现为持续性高血糖，胰岛谢紊乱为主，表现为持续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症的代谢素相对或绝对不足，常伴有并发症的代谢性疾病性疾病n代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压、尿毒症等肪肝、高血压、尿毒症等n其他并发症：酮体中毒、下肢坏死其他并发症：酮体中毒、下肢坏死DM-In胰岛细胞缺陷、胰岛素绝对不足胰岛细胞缺陷、胰岛素绝对不足n自身免疫性自身免疫

8、性特点特点 1、酮症倾向，症状较重，三多一少明显、酮症倾向，症状较重，三多一少明显2、通常幼年发现。亦可发现于任何年龄，遗传率高、通常幼年发现。亦可发现于任何年龄，遗传率高3、血、血INS低值，低值，C 肽接近肽接近0， C 肽肽是是型重要诊断指型重要诊断指标标4、 INS抗体抗体（ICA）常常阳性。）常常阳性。5、依赖、依赖INS 治疗，也会产生治疗，也会产生INS抵抗。可能抗体抵抗。可能抗体ICA越来越多。越来越多。6、占人群、占人群0.28%，占糖尿病，占糖尿病5-10%DM-I相关基因n胰岛胰岛 细胞自身抗体细胞自身抗体ICAn胰岛素抗体胰岛素抗体IAAn人类白细胞抗原基因人类白细胞抗

9、原基因HLA：DQ型和型和DR型。可用于预测预防型。可用于预测预防DM-IHLA-I类类 B15、B8、B18增加，增加，B7下降下降HLA-II类类DQ 、 DRB变异变异DM-IIn胰岛素抵抗为胰岛素抵抗为主主，胰岛素绝对或相对不足胰岛素绝对或相对不足特点：特点：1、常、常40岁后发病。亦可发现于任何年龄。遗传倾向明岁后发病。亦可发现于任何年龄。遗传倾向明显显2、症状较轻或缺如，通常逐渐发病。、症状较轻或缺如，通常逐渐发病。3、多见、多见 于肥胖者，肥胖率远高于于肥胖者，肥胖率远高于型型4、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时）

10、心肌梗塞时）5、血、血INS水平多数不低于正常，水平多数不低于正常，C肽不低，血脂常偏高肽不低，血脂常偏高6、INS抵抗为其集中表现、是中心环节抵抗为其集中表现、是中心环节7、占人群、占人群2.5%，占糖尿病，占糖尿病80-95%，我国，我国3多多千万。全千万。全球约一亿，人口的球约一亿，人口的5%DM-II相关基因表型不均一，主效基因不明表型不均一，主效基因不明n胰岛素及其受体相关基因胰岛素及其受体相关基因n信号转导相关基因信号转导相关基因n其他糖代谢调节激素相关基因：升血糖激素的其他糖代谢调节激素相关基因：升血糖激素的基因基因n糖转运及相关基因糖转运及相关基因n糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、

11、糖原合酶等糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等n脂代谢相关基因脂代谢相关基因胰岛素基因PBCCAe1e2e3i1i2胰岛素受体基因胰岛素受体基因n膜糖蛋白膜糖蛋白n 亚基与亚基与INS结合，结合， 亚基有蛋白酪氨酸激酶亚基有蛋白酪氨酸激酶活性活性胰岛素信号转导（酪氨酸激酶途径）胰岛素信号转导（酪氨酸激酶途径） 胰岛素胰岛素 结合受体结合受体 激活受体酪氨激活受体酪氨酸激酶活性酸激酶活性 激活激活IRS-1 结合结合GRB 结合结合Sos 激活激活Ras 结合结合Raf-1 激活激活MEK（磷酸化）（磷酸化） 激活激活ERK 激激活转录因子活转录因子EIK1 糖原合成、葡萄糖分解关键酶表达糖原

12、合成、葡萄糖分解关键酶表达 脂肪合成、胆固醇合成关键酶表达脂肪合成、胆固醇合成关键酶表达 使血糖下降使血糖下降,脂肪胆固醇合成脂肪胆固醇合成片代谢酶基因的变异血糖血糖食物中糖食物中糖肝糖原分肝糖原分解解 非糖物质非糖物质CO2+H2O+能量能量合成肝糖合成肝糖原原 肌糖原肌糖原尿糖尿糖脂肪、核糖、脂肪、核糖、氨基酸等氨基酸等+ +脂肪酸脂肪酸酮体酮体胆固醇胆固醇磷脂磷脂胆碱、鞘氨醇胆碱、鞘氨醇脂类脂类磷酸甘油磷酸甘油脂肪脂肪胆固胆固醇酯醇酯 草酰乙酸草酰乙酸 柠檬酸柠檬酸 延胡索酸延胡索酸 异异 柠檬酸柠檬酸 琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A A 酮戊二酸酮戊二酸5 5磷酸磷酸核糖核糖乳酸乳酸 葡萄糖葡

13、萄糖 糖原糖原6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸果糖磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸丙酮酸 乙酰辅酶乙酰辅酶A 糖类糖类药物对生理功能调控的分子模式 神经神经 内分泌内分泌 免疫免疫 药物药物分子分子 结结构构 DNA RNA Pr 数量数量 细胞细胞 代谢（代谢（系列系列化学变化）化学变化） 生物效应生物效应 病、证病、证 生理功能变化生理功能变化信信号号转转导导基因表达基因表达NEI网络蛋白降解蛋白降解异异常常n特殊型糖尿病特殊型糖尿病n妊娠型糖尿病妊娠型糖尿病（二）高血压病1、单基因遗传性高血压、单基因遗传性高血压1）糖皮质激

14、素可矫正的醛固酮增多症）糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症GRA特点：特点：高醛固酮高醛固酮、低肾素、盐敏感、低肾素、盐敏感病因：病因：醛固酮合成酶基因醛固酮合成酶基因突变，突变，与与11- -羟化酶羟化酶融合融合，调控区为调控区为11- -羟化酶基因的调控区，羟化酶基因的调控区，表表达异常高，且不受肾素、血管紧张素调节，只达异常高，且不受肾素、血管紧张素调节，只受促肾上腺皮质激素受促肾上腺皮质激素ACTH的调节，的调节，ACTH受受糖皮质激素抑制。糖皮质激素抑制。2）盐皮质激素增多症）盐皮质激素增多症AME特点：高皮质醇、低醛固酮、低肾素、盐敏感特点：高皮质醇、低醛固酮、低肾素、盐敏感病因：病因

15、：11- -羟固醇脱氢酶羟固醇脱氢酶基因基因表达异常，皮质表达异常，皮质醇不能转化为皮质酮，皮质醇醇不能转化为皮质酮，皮质醇，皮质酮皮质酮 ，能，能激活非选择性盐皮质激素受体激活非选择性盐皮质激素受体 (皮质酮不能皮质酮不能)肾素血管紧张素系统2、原发性高血压、原发性高血压内皮素内皮素ET：最强和持久的缩血管肽、：最强和持久的缩血管肽、心心肌肌收缩、收缩、平滑肌平滑肌增增 生生内皮素转换酶内皮素转换酶：前内皮素：前内皮素内皮素，内皮素，致致钠潴留钠潴留肾素肾素、血管紧张素血管紧张素 血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶eNO合酶合酶：舒张血管，抑制平滑肌增：舒张血管，抑制平滑肌增 生生心钠素和心钠

16、素受体心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管：利钠利尿，舒张血管离子通道蛋白离子通道蛋白血管重构、水钠潴留，心输出量血管重构、水钠潴留，心输出量高血压高血压高脂蛋白血症高脂蛋白血症病因：病因：载脂蛋白载脂蛋白及其及其受体受体基因变异基因变异nAPOB家族性家族性apoB-100缺陷症：缺陷症： 与与LDL受体亲和力下降受体亲和力下降nAPOE家族性家族性III型高脂蛋白血症（家族性高型高脂蛋白血症（家族性高 - 脂蛋白血症）：脂蛋白血症）：不能与不能与CM残体受体、残体受体、LDL受体结合受体结合nAPOC-II不能激活不能激活LPLVLDL、IDL、LDL代谢代谢n脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 LP

17、L LPL 肝、脂肪细胞等肝、脂肪细胞等合成合成三酰甘油三酰甘油磷脂磷脂胆固醇、酯胆固醇、酯HDL IDLIDL胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂 三酰甘油三酰甘油B100E LDLLDL胆固醇酯胆固醇酯B100B100三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯 新生新生VLDLVLDLE肝肝肝肝LDL受体受体三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯成熟成熟VLDLVLDLB100C、ECM代谢代谢吸收吸收 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 LPL LPL 小肠黏膜细胞小肠黏膜细胞合成合成三酰甘油三酰甘油 ( (90%)90%) 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯B48三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇胆固醇酯酯 新

18、生新生CMCMA三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯C、E成熟成熟CMCMB48AHDL 残余残余CMCM胆固醇胆固醇酯酯B48E肝第二节衰老的分子生物学研究衰老的目的nAddlifeintoyears，andnotyearsintolife.n给岁月以生气，而不是给生命以岁月细胞衰老与整体衰老细胞衰老与整体衰老n细胞衰老导致整体衰老细胞衰老导致整体衰老n但细胞衰老不等于整体衰老。细胞的衰老、但细胞衰老不等于整体衰老。细胞的衰老、死亡不是衰老特征死亡不是衰老特征最高寿命最高寿命n成长期（达到生殖成熟所需时间）与最高成长期（达到生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性寿限有显著相关性n推

19、算人的最高寿命为推算人的最高寿命为100-150岁岁n女性寿命长于男性女性寿命长于男性衰老的细胞分子水平特征1.有丝分裂后细胞有丝分裂后细胞的死亡是器官衰老标记的死亡是器官衰老标记 如如神经元、心肌、骨骼肌神经元、心肌、骨骼肌，出生后不久分化而停，出生后不久分化而停止止 分裂，完成生长期（只长大）后就开始凋亡，分裂，完成生长期（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞的有丝分裂后细胞的凋亡凋亡是其衰老是其衰老核心核心问题问题2.有丝分裂前细胞有丝分裂前细胞的的周期延缓周期延缓是老化指征是老化指征 如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤 网状内皮系统的细胞，终生分裂网状

20、内皮系统的细胞，终生分裂神经系统的衰老神经系统的衰老nAD发病机制发病机制：AD病理特点为广泛的大脑皮病理特点为广泛的大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。现代细胞分子生物学认为，本病的发生与现代细胞分子生物学认为，本病的发生与神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成乙乙酰胆碱（酰胆碱（Ach）显著低于正常显著低于正常，而这是由，而这是由胆胆碱能传入神经元的渐进性凋亡所致碱能传入神

21、经元的渐进性凋亡所致。n1981,1982年年Whitehouse 等对等对AD患者进患者进行尸检后发现，行尸检后发现，AD患者的海马及基底神经患者的海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可，有时可达达90%。胆碱能神经元广泛凋亡胆碱能神经元广泛凋亡的假说的假说 淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白的的N 端片段被蛋白酶裂解释端片段被蛋白酶裂解释放，作用于死亡受体放，作用于死亡受体DR6，进而激活，进而激活Caspase-6 ，促进神经元凋亡；，促进神经元凋亡； 高磷酸化高磷酸化Tau 蛋白蛋白一方面抑制微管装配，另一一方面抑制微管装配，另一方面与其他方面与其他T

22、au 蛋白聚集形成神经元纤维缠结蛋白聚集形成神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle ），最终造成微管解），最终造成微管解离，神经元凋亡；离，神经元凋亡；n降低神经元凋亡率应是主要策略。降低神经元凋亡率应是主要策略。衰老的分子特征n包涵物包涵物：脂褐素（膜残余）等：脂褐素（膜残余）等“衰老色素衰老色素” 堆集（老年斑），堆集（老年斑），在心肌细胞中每十年以总容积在心肌细胞中每十年以总容积0.3%0.6%递增，色素、淀粉样递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物沉着蛋白、免疫复合物沉着 n染色体染色体： 衰老时衰老时DNA与组蛋白与组蛋白结合紧密结合紧密，非组蛋白含量减少，非组蛋白

23、含量减少，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降，染色体修饰下降，染色体模板模板 活性下降活性下降，转录活性下降转录活性下降，对，对DNA酶活性不敏感酶活性不敏感nDNA：甲基化下降：甲基化下降n胶原胶原：单聚体下降，三聚体增加：单聚体下降，三聚体增加 可溶性胶原下降，不溶性胶原增加可溶性胶原下降，不溶性胶原增加 交联与异常交联增加，形成交联后再交联交联与异常交联增加，形成交联后再交联成熟交联键成熟交联键， 以以 衰老交联键衰老交联键组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程 度成正比，易与钙、脂质结合度成正比，易与钙、脂

24、质结合n酶、激素与物质代谢：酶、激素与物质代谢：交联学说交联学说-胶原结构的变化胶原结构的变化青年人的青年人的螺旋纤维螺旋纤维仅仅本组仅仅本组内交联，内交联，螺旋多肽螺旋多肽间并不互间并不互相连接相连接原胶原分子之间原胶原分子之间均产生交叉键结均产生交叉键结合，形成衰老的合，形成衰老的巨大分子巨大分子随年龄增长，随年龄增长，原胶原内两原胶原内两个螺旋多肽个螺旋多肽之间产生交之间产生交叉键结合叉键结合衰老的理论衰老的理论遗传控制与遗传损伤遗传控制与遗传损伤n交联学说：交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子的巨大分子n自由基损伤学说：自

25、由基损伤学说：SOD和和CAT转基因实验；自由基使转基因实验；自由基使Ca2+内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感n损伤修复学说：损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复能力与动物最高寿命有线性关系，裸露的线粒体能力与动物最高寿命有线性关系，裸露的线粒体DNA无修无修复能力，随年龄增加丢失碱基增加复能力，随年龄增加丢失碱基增加n细胞调亡学说：细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡细胞过早、过多调亡n端粒酶学说：端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低n基因控制学说：基

26、因控制学说：衰老基因？长寿基因？衰老基因？长寿基因？端粒酶学说端粒酶学说n端粒端粒(telomere):真核生物线性染色体末端重复真核生物线性染色体末端重复序列序列 , 膨大成帽子膨大成帽子,保护作用保护作用.nTTTTGGGG(四膜虫四膜虫),TTAGGG(哺乳类哺乳类)端粒酶端粒酶(telomerase):特殊的逆转录特殊的逆转录酶酶,是一种是一种RNA蛋白质复合蛋白质复合物。不依赖模物。不依赖模板复制板复制,以爬行以爬行方式合成端粒方式合成端粒CUAGCCAAAACCCCAAAACAAA35DNA5-TTTTGGGGTTTTG-OH(3) 3-CUAGCCAAAACCCCAAAACAAA

27、35DNA5-TTTTGGGGTTTTGGGGTTTT 3-G-OH(3)CUAGCCAAAACCCCAAAACAAA35DNA5-TTTTGGGGTTTTGGGGTTTTG-OH(3) 3-Further polymerization衰老与端粒衰老与端粒n克隆羊多莉端粒较短，较早出现衰老现象克隆羊多莉端粒较短，较早出现衰老现象n遗传物质来自遗传物质来自6岁母羊，可能一出生相当于岁母羊，可能一出生相当于6岁？岁？衰老基因与长寿基因衰老基因与长寿基因基因控制学说基因控制学说n4号染色体可能蕴藏着人类号染色体可能蕴藏着人类“长寿基因长寿基因” 。 2001 Puca等跟踪观察等跟踪观察137组年龄

28、组年龄9l一一109岁的长寿同胞岁的长寿同胞(sibllt,gs)，308名长寿老人，名长寿老人，发现他们的发现他们的4号染色体号染色体D4S1564，(D代表代表DNA，D后的数字表示染色体号，后的数字表示染色体号，s代表节代表节段段senlent，S后的数字表示微卫星在染色后的数字表示微卫星在染色体上的编号体上的编号)微卫星附近微卫星附近100500个基因段个基因段有与众不同蕴含有与众不同蕴含”长寿基因长寿基因”的可能性的可能性 n 1998Conos用用SSH法筛选了法筛选了8个衰老时相个衰老时相高表达基因高表达基因p16基因基因(一种一种CKI)n细胞衰老是生物衰老的基本单位，老年病细

29、胞衰老是生物衰老的基本单位，老年病的发病基础童坦君等在国际上初步阐明的发病基础童坦君等在国际上初步阐明了细胞衰老主导基因了细胞衰老主导基因p16影响衰老进程的机影响衰老进程的机制，以及它在衰老过程中高表达的原因制，以及它在衰老过程中高表达的原因 n 细胞衰老过程中细胞衰老过程中p16基因表达比年轻时高基因表达比年轻时高1020倍，被认为可能是细胞衰老主导基倍，被认为可能是细胞衰老主导基因。因。p16影响衰老进程的机制影响衰老进程的机制将将p16基因重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加快；基因重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加快；又将其反义重组载体导入细胞，抑制又将其反义重组载体导入细

30、胞，抑制p16表达结果细胞表达结果细胞增值能力增强与衰老表征出现减慢，增值能力增强与衰老表征出现减慢，DNA损伤修复能力增损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，可传代数增加强与端粒缩短减慢，可传代数增加20代代.分析原因，发现抑制分析原因，发现抑制p16并未激活端粒酶，但可促进抑癌基并未激活端粒酶，但可促进抑癌基因因Rb蛋白的磷酸化，因此，抑制蛋白的磷酸化，因此，抑制p16的延缓衰老作用与端的延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因粒酶无关，与抑癌基因Rb蛋白因磷酸化而失活有关从而蛋白因磷酸化而失活有关从而初步阐明了初步阐明了p16影响衰老进程的机制影响衰老进程的机制p16基因与端粒长度可能是决定细胞衰

31、老的关键上基因与端粒长度可能是决定细胞衰老的关键上游因素？游因素？p16基因基因n促增殖周期、抑凋亡、原癌基因、长寿基促增殖周期、抑凋亡、原癌基因、长寿基因因n抑增殖周期、促凋亡、抑癌基因、衰老基抑增殖周期、促凋亡、抑癌基因、衰老基因因n 长寿的秘密长寿的秘密n长寿和返老还童是绝大多数人的愿望，为了长寿许多人付出一切、甚至为此丧生。长寿饮食是人长寿和返老还童是绝大多数人的愿望，为了长寿许多人付出一切、甚至为此丧生。长寿饮食是人们所关心的事情，问题是长寿是吃出来的吗？调节饮食可以促进长寿吗？美国加州大学们所关心的事情，问题是长寿是吃出来的吗？调节饮食可以促进长寿吗？美国加州大学 Cynthia

32、Kenyon 教授的研究小组最近揭示了少吃粮食可以激活长寿基因的秘密。教授的研究小组最近揭示了少吃粮食可以激活长寿基因的秘密。n至今为止，医学对人类长寿的贡献仅限于疫苗和良好的生活环境。一个世纪以来已有至今为止，医学对人类长寿的贡献仅限于疫苗和良好的生活环境。一个世纪以来已有50%的人寿的人寿命从命从50岁增长到岁增长到88岁。问题是，长寿并不等于健康和良好的生存质量。由于慢性疾病的增多，更岁。问题是，长寿并不等于健康和良好的生存质量。由于慢性疾病的增多，更多的人像多的人像 Gulliver 游记中描写的长寿族游记中描写的长寿族Struldbruggs人一样，他们是患有一身疾病的永生者。人一样

33、，他们是患有一身疾病的永生者。他们的牙齿和头发逐渐地掉光了，嗅觉和味觉退化了。所有的疾病逐渐恶化、失去记忆，不知道他们的牙齿和头发逐渐地掉光了，嗅觉和味觉退化了。所有的疾病逐渐恶化、失去记忆，不知道谁是他们的朋友和亲属。在非永生者的葬礼上他们为自己不能死而放声大哭。谁是他们的朋友和亲属。在非永生者的葬礼上他们为自己不能死而放声大哭。n美国科学家最近发现的长寿秘密是人类能健康、充满能量地长寿。答案简单到美国科学家最近发现的长寿秘密是人类能健康、充满能量地长寿。答案简单到“只须减少碳水化只须减少碳水化合物的摄入量合物的摄入量”。Cynthis Kenyon 教授研究组发现我们每日所摄入的含碳水化合

34、物的粮食和水教授研究组发现我们每日所摄入的含碳水化合物的粮食和水果，如香蕉、土豆、面包、意大利面、点心等直接影响控制青春和寿命的两个基因。果，如香蕉、土豆、面包、意大利面、点心等直接影响控制青春和寿命的两个基因。n这项研究是在生长在土壤中、只有几毫米的线虫的试验中突破的。科学家改变了线虫的几个关键这项研究是在生长在土壤中、只有几毫米的线虫的试验中突破的。科学家改变了线虫的几个关键基因后使线虫的寿命增加了基因后使线虫的寿命增加了6倍。重要的是，不仅寿命增长了而且线虫活得更健康了。倍。重要的是，不仅寿命增长了而且线虫活得更健康了。n人们会问：线虫和我们有关吗？答案是，可能会有相同的效果。这项试验已

35、经在世界上诸多实验人们会问：线虫和我们有关吗？答案是，可能会有相同的效果。这项试验已经在世界上诸多实验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子的试验中都得到了相同的结果，在人的试验中也较为乐观。室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子的试验中都得到了相同的结果，在人的试验中也较为乐观。nKenyon 教授近来在伦敦召开的一次科学会议上对她的研究做了精彩的演讲。许多同行专家认为教授近来在伦敦召开的一次科学会议上对她的研究做了精彩的演讲。许多同行专家认为此项研究是我们对衰老认识的一次革新，该成果应该获得诺贝尔奖。十年前我们对衰老的认识只此项研究是我们对衰老认识的一次革新，该成果应该获得诺贝尔奖。十年前我们对衰老的

36、认识只限于是限于是“生物机体的衰退，就像机器生锈一样生物机体的衰退，就像机器生锈一样”。Kenyon 教授的研究指出，衰老并不是耗损，教授的研究指出，衰老并不是耗损，而是由基因控制的。如此而论，老化是可以控制的。而是由基因控制的。如此而论，老化是可以控制的。n那么，从小小的线虫身上怎么看到人类的老化机制呢？线虫的平均寿命为那么，从小小的线虫身上怎么看到人类的老化机制呢？线虫的平均寿命为20天，天，Kenyon 教授第教授第一次改变了线虫的一个基因就使小线虫的生命增长到一次改变了线虫的一个基因就使小线虫的生命增长到40天。在天。在40天内它们并没有衰老的迹象，这天内它们并没有衰老的迹象，这是令人

37、震惊的发现。就像是我们人们认为面前的人只有是令人震惊的发现。就像是我们人们认为面前的人只有30岁，可实际上他已经岁，可实际上他已经60岁了，我们会不岁了，我们会不会吃惊呢？会吃惊呢？n经过更精细的修改基因实验，经过更精细的修改基因实验，Kenyon 教授发现线虫的寿命可以增加到教授发现线虫的寿命可以增加到144天，这就意味人的寿天，这就意味人的寿命可以延长到命可以延长到450岁！岁！n科学家已经知道如何使实验动物的生活得健康而长久科学家已经知道如何使实验动物的生活得健康而长久就是把产能食物的摄入量减少至正常的就是把产能食物的摄入量减少至正常的四分之三。但是这个方法好像对人类并不适用，因为人会感

38、到饥饿和寒冷。四分之三。但是这个方法好像对人类并不适用，因为人会感到饥饿和寒冷。nKenyon教授发现了为何减少食物会有如此的效果。她发现减少饮食可以改变两个基因的活性。教授发现了为何减少食物会有如此的效果。她发现减少饮食可以改变两个基因的活性。其中的一个控制胰岛素的基因被关闭，而另外一个长生不老基因被激活。其中的一个控制胰岛素的基因被关闭，而另外一个长生不老基因被激活。n第一个基因被命名为第一个基因被命名为“Grim Reaper”意思为骷髅死神，因为这个基因一旦被活化，寿命就会缩意思为骷髅死神，因为这个基因一旦被活化，寿命就会缩短。第二个长生不老基因会给生物带来全部的抗老化机能，基因的命名

39、为短。第二个长生不老基因会给生物带来全部的抗老化机能，基因的命名为“DAF16”，但很快人，但很快人们就把这个基因叫做们就把这个基因叫做“甜蜜的十六岁甜蜜的十六岁(Sweet Sixteen)”，因为这个基因的活化使老线虫变，因为这个基因的活化使老线虫变“年轻年轻了了”。DAF16 基因对生命的修复和更新的其它基因起指导作用。例如自然的抗氧化物质增加可基因对生命的修复和更新的其它基因起指导作用。例如自然的抗氧化物质增加可以减少危害健康的自由基。癌症和老年痴呆的发生都与自由基有关。以减少危害健康的自由基。癌症和老年痴呆的发生都与自由基有关。DAF16还指导促进皮肤和还指导促进皮肤和肌肉组合蛋白正

40、常功能、免疫系统更加有力地抵抗感染、并且抑制促癌基因。肌肉组合蛋白正常功能、免疫系统更加有力地抵抗感染、并且抑制促癌基因。n发现发现 Grim Reaper 基因后，基因后，Kenyon教授立即减少了自己对粮食的摄入量。因为碳水化合物可教授立即减少了自己对粮食的摄入量。因为碳水化合物可以增加胰岛素的产生，而胰岛素可以活化以增加胰岛素的产生，而胰岛素可以活化 Grim Reaper基因。一旦活化基因。一旦活化Grim Reaper 基因，促基因，促进长生不老的进长生不老的DAF16基因就会被抑制。基因就会被抑制。Kenyon 教授说，糖类对长寿基因的抑制作用非常明显。教授说，糖类对长寿基因的抑制

41、作用非常明显。n科学家发现其它动物和人类都表达科学家发现其它动物和人类都表达Grim Reaper和和DAF16基因。但有趣的发现是，生活在北厄基因。但有趣的发现是，生活在北厄瓜多尔的一族瓜多尔的一族“不患癌症的矮人不患癌症的矮人”，他们的，他们的 Grim Reaper 基因有缺失，其缺失位点正是叫做基因有缺失，其缺失位点正是叫做“胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子”的激素部分。这个激素与身高有关，他们的个子矮与此基因的缺失有关。也的激素部分。这个激素与身高有关，他们的个子矮与此基因的缺失有关。也正是由于正是由于Grim Reaper基因的短缺，他们不可能患癌症，得心脏病和肥胖病的机率也极少。

42、基因的短缺，他们不可能患癌症，得心脏病和肥胖病的机率也极少。n其实，许多实事证明多吃碳水化合物促发的胰岛素升高可以引起许多致命性疾病。例如促进肝脏其实，许多实事证明多吃碳水化合物促发的胰岛素升高可以引起许多致命性疾病。例如促进肝脏合成胆固醇造成血粘度增高、促进血管壁收缩引起血压升高、增加甘油三酯的释放等等都与心血合成胆固醇造成血粘度增高、促进血管壁收缩引起血压升高、增加甘油三酯的释放等等都与心血管病的发生有关。管病的发生有关。nKenyon教授的发现引起了世界上许多药品公司的注意，发明抑制教授的发现引起了世界上许多药品公司的注意，发明抑制 Grim Reaper 基因或促进基因或促进 DAF1

43、6 基因的活性的药物正在进行。如果有了这种药物，人们就可以少吃饭也不挨饿了。但是基因的活性的药物正在进行。如果有了这种药物，人们就可以少吃饭也不挨饿了。但是目前尚无令人满意的药物。科学家提议，减少胰岛素的生成的方法之一是加强运动。目前尚无令人满意的药物。科学家提议，减少胰岛素的生成的方法之一是加强运动。n至于是否每个人都可以通过减少摄入粮食的方法来减少胰岛素，目前仍有争议。至于是否每个人都可以通过减少摄入粮食的方法来减少胰岛素，目前仍有争议。n伦敦大学学院的健康老龄化研究所副所长伦敦大学学院的健康老龄化研究所副所长David Gems说：毫无疑问说：毫无疑问Kenyon 教授的研究结果值教授的

44、研究结果值得获诺贝尔奖。可是减少碳水化合物的摄入量和降低胰岛素水平是否对健康有利，证据还不够充得获诺贝尔奖。可是减少碳水化合物的摄入量和降低胰岛素水平是否对健康有利，证据还不够充足。但是，足。但是，Kenyon 教授说：她已经不再怀疑少吃粮食可以促进健康长寿的实事了教授说：她已经不再怀疑少吃粮食可以促进健康长寿的实事了注注。n科学家改变了线虫的几个关键基因后使线虫科学家改变了线虫的几个关键基因后使线虫的寿命增加了的寿命增加了6倍。重要的是，不仅寿命增倍。重要的是，不仅寿命增长了而且线虫活得更健康了。长了而且线虫活得更健康了。n人们会问：线虫和我们有关吗？答案是，可人们会问：线虫和我们有关吗？答

45、案是，可能会有相同的效果。这项试验已经在世界上能会有相同的效果。这项试验已经在世界上诸多实验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴诸多实验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子的试验中都得到了相同的结果，在人的试子的试验中都得到了相同的结果，在人的试验中也较为乐观。验中也较为乐观。nKenyon 教授的研究指出，教授的研究指出，衰老并不是耗损，衰老并不是耗损，而是由基因控制的而是由基因控制的。如此而论，老化是可。如此而论，老化是可以控制的。以控制的。n那么，从小小的线虫身上怎么看到人类的那么，从小小的线虫身上怎么看到人类的老化机制呢？线虫的平均寿命为老化机制呢？线虫的平均寿命为20天，天，Kenyon 教授

46、第一次改变了线虫的一个基因教授第一次改变了线虫的一个基因就使小线虫的生命增长到就使小线虫的生命增长到40天。在天。在40天内天内它们并没有衰老的迹象它们并没有衰老的迹象n更精细的修改基因实验，线虫的寿命可以更精细的修改基因实验，线虫的寿命可以增加到增加到144天，这就意味人的寿命可以延长天，这就意味人的寿命可以延长到到450岁！岁！Grim Reaper“骷髅死神基因骷髅死神基因”n一种参与胰岛素控制的基因一种参与胰岛素控制的基因n一旦被活化，寿命就会缩短。一旦被活化，寿命就会缩短。胰岛素可以活化胰岛素可以活化 Grim Reaper基因基因 DAF16“甜蜜的十六岁甜蜜的十六岁(Sweet

47、Sixteen)”基因基因n给生物带来全部的抗老化机能，对生命的修复给生物带来全部的抗老化机能，对生命的修复和更新的其它基因起指导作用。例如自然的抗和更新的其它基因起指导作用。例如自然的抗氧化物质增加可以减少危害健康的自由基。促氧化物质增加可以减少危害健康的自由基。促进皮肤和肌肉组合蛋白正常功能、免疫系统更进皮肤和肌肉组合蛋白正常功能、免疫系统更加有力地抵抗感染、并且抑制促癌基因。加有力地抵抗感染、并且抑制促癌基因。nGrim Reaper可抑制可抑制DAF16基因基因 。n糖类对长寿基因的抑制作用非常明显。糖类对长寿基因的抑制作用非常明显。n减少碳水化合物。碳水化合物增加胰岛素的产生，减少碳

48、水化合物。碳水化合物增加胰岛素的产生，而胰岛素可以活化而胰岛素可以活化 Grim Reaper基因。一旦活化，基因。一旦活化，促进长生不老的促进长生不老的DAF16基因就会被抑制。基因就会被抑制。n减少胰岛素的生成的方法之一是加强运动减少胰岛素的生成的方法之一是加强运动n其它动物和人类都表达其它动物和人类都表达Grim Reaper和和DAF16基因。但有趣的发现是，生活在北基因。但有趣的发现是，生活在北厄瓜多尔的一族厄瓜多尔的一族“不患癌症的矮人不患癌症的矮人”，他，他们的们的 Grim Reaper 基因有缺失，其缺失位基因有缺失，其缺失位点正是叫做点正是叫做“胰岛素样生长因子胰岛素样生长

49、因子”的激素的激素部分。这个激素与身高有关，他们的个子部分。这个激素与身高有关，他们的个子矮与此基因的缺失有关。也正是由于矮与此基因的缺失有关。也正是由于Grim Reaper基因的短缺，他们不可能患癌症，基因的短缺，他们不可能患癌症，得心脏病和肥胖病的机率也极少。得心脏病和肥胖病的机率也极少。n Gulliver 游记中描写的长寿族游记中描写的长寿族Struldbruggs人，他们是患有一身疾病的人，他们是患有一身疾病的永生者。他们的牙齿和头发逐渐地掉光了，永生者。他们的牙齿和头发逐渐地掉光了，嗅觉和味觉退化了。所有的疾病逐渐恶化、嗅觉和味觉退化了。所有的疾病逐渐恶化、失去记忆，不知道谁是他们的朋友和亲属。失去记忆，不知道谁是他们的朋友和亲属。在非永生者的葬礼上他们为自己不能死而在非永生者的葬礼上他们为自己不能死而放声大哭。放声大哭。问题n是否每个人都可以通过减少摄入粮食的方法来减是否每个人都可以通过减少摄入粮食的方法来减少胰岛素，目前仍有争议。少胰岛素，目前仍有争议。对大脑与心脏是否有对大脑与心脏是否有害？害？n如何控制节食的度？如何控制节食的度？n抑制抑制 Grim Reaper 基因或促进基因或促进 DAF16 基因的活基因的活性尚无令人满意的药物性尚无令人满意的药物