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1、第十七章第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药治疗中枢神经退行性疾病药中枢退行性疾病中枢退行性疾病 n n指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括: n n 帕金森病(Parkinsons disease, PD) n n 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) n n 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) n n 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)第一节抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs帕金森病(原发性)(帕金森病(原发性)(parkinsonism)
2、帕金森氏综合征(继发性)帕金森氏综合征(继发性)(Parkinsons syndrome) Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta .Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出一书中第一次提出“震颤麻痹震颤麻痹” 。 Parkinson去世
3、去世40年后,神经病学家年后,神经病学家Charcot JM对震对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征,完善了震颤麻痹颤麻痹补充了肌强直这一重要体征,完善了震颤麻痹的诊断的诊断.为纪念为纪念James Parkinson遂以其名字命名为遂以其名字命名为 Parkinson disease(PD) PD四组征候群四组征候群 静止性震颤静止性震颤静止性震颤静止性震颤 (resting tremor)(resting tremor) 肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直 (rigidity)(rigidity):肌张力增强肌张力增强肌张力增强肌张力增强 运动困难、运动困难、运动困难、运动困难、 面具脸面具脸
4、面具脸面具脸 运动障碍运动障碍运动障碍运动障碍( (akinesiaakinesia) ) 姿势异常姿势异常姿势异常姿势异常(postural(postural dysfunction) dysfunction)PakinsonPakinson disease, disease, 也称震颤麻痹也称震颤麻痹也称震颤麻痹也称震颤麻痹 病变部位:病变部位:病变部位:病变部位: 黑质黑质黑质黑质 纹状体纹状体纹状体纹状体 ( ( ( (substantiasubstantia nigranigra) (striatum) (striatum) ) ) )病因:黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍病因:黑质纹
5、状体内多巴胺神经功能障碍病因:黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍病因:黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍二种二种二种二种神经神经神经神经DADADADA能神经能神经能神经能神经ChChChCh能神经能神经能神经能神经黑质病变黑质病变黑质病变黑质病变DADADADA能能能能功能功能功能功能ChChChCh能能能能功能功能功能功能DADA神经元胞体位于黑质,末梢终止于纹状体:神经元胞体位于黑质,末梢终止于纹状体:黑质黑质- -纹状体束纹状体束,全脑的,全脑的DADA约约80%80%集中于该处集中于该处Sketch map of PDOn On physiologyphysiology state stat
6、eAch(+)DA(-)On PDOn PD statestateDA(-)Ach(+)Medical Therapies of PDDA + 药物药物药物药物Ach增强增强DADA的功能的功能AchDA药物药物药物药物拮抗拮抗AchAch的功能的功能DA + 药物药物药物药物Ach药物药物药物药物联合用药联合用药抗帕金森病药的分类1 1、中枢拟多巴胺类药、中枢拟多巴胺类药: :左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭金刚烷胺、溴隐亭 2 2、中枢胆碱受体阻断药、中枢胆碱受体阻断药: :苯海索苯海索 ( (安坦安坦) )、丙环定、布地品、丙环定、布地品拟多巴
7、胺类药拟多巴胺类药 (一)多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质: 酪氨酸L-多巴DA 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴levodopalevodopalevodopalevodopa, L-dopa, L-dopa, L-dopa, L-dopaPharmacokineticsPharmacokinetics: : : :口服易吸收;分布在外周,口服易吸收;分布在外周,口服易吸收;分布在外周,口服易吸收;分布在外周,1%1%1%1%入中枢入中枢入中枢入中枢;外周;外周;外周;外周 L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa被外周多巴脱羧酶转被外周多巴脱羧酶转被
8、外周多巴脱羧酶转被外周多巴脱羧酶转化为化为化为化为DADADADA;外周作用增大外周作用增大外周作用增大外周作用增大副作用副作用副作用副作用 为增加进入中枢的为增加进入中枢的为增加进入中枢的为增加进入中枢的L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa,可同时,可同时,可同时,可同时服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴左旋多巴(左旋多巴(levodopalevodopa,L-dopaL-dopa)治疗作用治疗作用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周外周不良反应不良反应L-d
9、opa口服口服90%被外周被外周MAO(MAO-A)代谢代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺在外周细胞在外周细胞(胞浆)(胞浆)10%进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草高香草酸,苦酸,苦杏仁酸杏仁酸极少量(极少量(1%1%)进入中枢进入中枢脑脑内内机制n本身无药理活性本身无药理活性n进入脑内转化为进入脑内转化为DADA,补充了纹状补充了纹状体中体中DADA的不足,提高中枢的不足,提高中枢DADA神经神经功能,抑制胆碱能神经功能功能,抑制胆碱能神经功能PHARMACOLOGY EFFECTS AND PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL US
10、ECLINICAL USE 1.1.1.1.治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病 L-dopa L-dopa 在脑内转化为在脑内转化为在脑内转化为在脑内转化为 DA DA 后,增强后,增强后,增强后,增强 DADA能神经功能能神经功能能神经功能能神经功能 特点:显效慢,持续时间长;轻症和年轻者特点:显效慢,持续时间长;轻症和年轻者特点:显效慢,持续时间长;轻症和年轻者特点:显效慢,持续时间长;轻症和年轻者效果好;改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好;改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好;改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好;改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显效果明显效果明显效果明显 问
11、题:可否用问题:可否用问题:可否用问题:可否用L-dopaL-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻治疗氯丙嗪引起的震颤麻治疗氯丙嗪引起的震颤麻治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹痹痹痹( (帕金森氏综合征帕金森氏综合征帕金森氏综合征帕金森氏综合征) )?该用何药治疗?该用何药治疗?该用何药治疗?该用何药治疗? ? 2.2.2.2.肝昏迷肝昏迷肝昏迷肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒,不能使意识从昏迷转为清醒,不能使意识从昏迷转为清醒,不能使意识从昏迷转为清醒,不能改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷“伪递质学说伪递质学说伪递质学说伪递质学说”: 蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢 产
12、物产物产物产物苯苯苯苯乙胺乙胺乙胺乙胺酪胺酪胺酪胺酪胺肝内肝内氧化氧化正常正常正常正常肝功肝功肝功肝功 血中浓度血中浓度神经细胞内脱羧神经细胞内脱羧苯苯乙醇胺、羟苯乙胺乙醇胺、羟苯乙胺 代替代替NANANANANA能能能能L-dopaL-dopa转化成转化成转化成转化成NANANANANANANANA能能能能N N N N功能功能功能功能不良反应不良反应不良反应不良反应1. 1.早期反应早期反应早期反应早期反应(1 1 1 1)胃肠道反应)胃肠道反应)胃肠道反应)胃肠道反应 DADA刺激胃肠道和刺激胃肠道和刺激胃肠道和刺激胃肠道和CTZCTZ的的的的D2D2受体。受体。受体。受体。D2RD2R
13、阻阻阻阻断药多潘立酮可消除恶心,呕吐。断药多潘立酮可消除恶心,呕吐。断药多潘立酮可消除恶心,呕吐。断药多潘立酮可消除恶心,呕吐。 (2 2)心血管反应)心血管反应)心血管反应)心血管反应 体位性低血压体位性低血压体位性低血压体位性低血压( (原因不明原因不明原因不明原因不明) ) 心动过速或心律失常心动过速或心律失常心动过速或心律失常心动过速或心律失常 不良反应2. 2.长期反应长期反应(1 1)运动过多症:)运动过多症:)运动过多症:)运动过多症: 异常动作,手足、躯体、舌不自主运动,可用异常动作,手足、躯体、舌不自主运动,可用异常动作,手足、躯体、舌不自主运动,可用异常动作,手足、躯体、舌
14、不自主运动,可用DA-DA-R R阻断药左旋千金藤啶碱治疗阻断药左旋千金藤啶碱治疗阻断药左旋千金藤啶碱治疗阻断药左旋千金藤啶碱治疗(2 2)症状波动:症状波动:症状波动:症状波动:服用服用服用服用3 35 5年后,年后,年后,年后,40408080出现症状出现症状出现症状出现症状波动:波动:波动:波动:“ “开关反应开关反应开关反应开关反应” ”。可用。可用。可用。可用L-DAL-DAAADCAADC抑制抑制抑制抑制药缓释剂、药缓释剂、药缓释剂、药缓释剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司来吉兰,抑制剂司来吉兰,抑制剂司来吉兰,抑制剂司来吉兰,少量多次服药等方
15、法防治;少量多次服药等方法防治;少量多次服药等方法防治;少量多次服药等方法防治; (3 3 3 3)精神症状)精神症状)精神症状)精神症状: 10101515出现精神错乱,梦幻、出现精神错乱,梦幻、出现精神错乱,梦幻、出现精神错乱,梦幻、幻觉、幻视或抑郁症,可用氯氮平治疗。幻觉、幻视或抑郁症,可用氯氮平治疗。幻觉、幻视或抑郁症,可用氯氮平治疗。幻觉、幻视或抑郁症,可用氯氮平治疗。 【药物相互作用】 1. 1. 禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6Vit-B6因因因因Vit-B6Vit-B6 是是L-dopa脱羧酶辅酶,加速脱羧酶辅酶,加速L-dopa在外周在外周脱羧,进入脑循环脱羧,进入脑循
16、环L-dopa , 疗效、疗效、不良反应不良反应 2.2.不宜合用吩噻嗪类,利血平不宜合用吩噻嗪类,利血平因因因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗它们可拮抗L-dopa的作用的作用 3.可合用多潘立酮可合用多潘立酮因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DA-RDA-R阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂, ,可减少可减少可减少可减少L-dopaL-dopa的的的的不良反应不良反应不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用(二)(二)(二)L-DopaL-D
17、opaL-Dopa增效药增效药增效药增效药增效药增效药 1.AADC1.AADC1.AADC抑制药:抑制药:抑制药: 卡比多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴carbidopacarbidopa 甲基多巴肼的左旋体,甲基多巴肼的左旋体,甲基多巴肼的左旋体,甲基多巴肼的左旋体,甲基多巴肼的左旋体,甲基多巴肼的左旋体,外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂,不能通,不能通,不能通,不能通,不能通,不能通过血脑屏障,对中枢的脱羧酶无作用,单用无意义。过血脑屏障,对中枢的脱羧酶无作用,单用无意义。过血脑屏障,对中枢的脱羧酶无作用,单用无意义。过血脑屏障
18、,对中枢的脱羧酶无作用,单用无意义。过血脑屏障,对中枢的脱羧酶无作用,单用无意义。过血脑屏障,对中枢的脱羧酶无作用,单用无意义。与与与与与与 L-dopa L-dopa L-dopa 伍伍伍伍伍伍用用用用用用减少其在外周脱羧,减少其在外周脱羧,减少其在外周脱羧,减少其在外周脱羧,增加进入增加进入增加进入增加进入增加进入增加进入CNS CNS CNS 的的的的的的 L-dopaL-dopaL-dopa,提高疗效、提高疗效、提高疗效、提高疗效、减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用信尼麦(信尼麦(sinemet, 心宁美)心宁美)左左旋旋多多巴巴 : 卡卡比比多多巴巴=10
19、: 1(100mg : 10mg)复方苄丝肼(美多巴,复方苄丝肼(美多巴,Madopar)左左旋旋多多巴巴 : 苄苄丝丝肼肼=4 1(100mg 25mg)联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效(增效)、提高左旋多巴疗效(增效) 2、减少外周副作用、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量(、减少左旋多巴用量(7080%) MAO-B:存在于纹状体存在于纹状体,参与参与DA的降解的降解.其其选择性抑制剂,使选择性抑制剂,使DA在纹状体降解在纹状体降解 2.MAO-B抑制剂抑制剂(MAO-BI)司来吉兰(司来吉兰(selegiline)Selegiline选择性抑制选择性抑制MAO-
20、B,MAO-B,抑制内抑制内抑制内抑制内/ /外源性神经毒外源性神经毒外源性神经毒外源性神经毒性物质产生性物质产生性物质产生性物质产生, ,减少减少减少减少DADA神经元损害神经元损害神经元损害神经元损害, ,加强和延长加强和延长L-dopa的疗效,可与的疗效,可与L-dopa合用合用3. COMT抑制药抑制药硝替卡朋:抑制硝替卡朋:抑制COMT。 溴隐亭(溴隐亭(bromocriptine) DA2受体激动药受体激动药 1.激动黑质激动黑质-纹状体通路纹状体通路DA2R 2.激动结节漏斗部激动结节漏斗部DA2受体:减受体:减少催乳素和生长激素释放。少催乳素和生长激素释放。(三)多巴胺受体激动
21、剂(三)多巴胺受体激动剂临床应用: 1.治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 2.闭经或乳溢 3.垂体瘤4.肢端肥大症(四)促(四)促DADA释放药释放药2 2、抑制神经末梢对、抑制神经末梢对DADA再摄取再摄取3 3、对、对DADA受体有一定的直接兴奋作用受体有一定的直接兴奋作用4 4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA金刚烷胺(金刚烷胺(amantadine)机制机制作用1. 1.抗病毒抗病毒2. 2.抗帕金森病,抗帕金森病, 疗效不及左旋多巴,但优于胆碱受体阻疗效不及左旋多巴,但优于胆碱受体阻断药
22、。断药。 见效快而持效短见效快而持效短 与左旋多巴合用有协同作用。与左旋多巴合用有协同作用。不良反应n n长期用药后,常见下肢皮肤出现长期用药后,常见下肢皮肤出现网状青斑网状青斑,可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致所致n n每日剂量超过每日剂量超过200ug,可致失眠、精神不安可致失眠、精神不安及运动失调等。及运动失调等。n n偶致惊厥,故癫痫患者禁用偶致惊厥,故癫痫患者禁用中枢抗胆碱药早期轻症早期轻症PD患者患者不能耐受不能耐受L-dopa或或L-dopa禁忌症患者禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合
23、用与复方多巴合用协同协同Pharmacological effectsClinical uses苯海索(苯海索(trihexyphenidyl)又称安坦,又称安坦,artane中枢胆碱能受体阻断药,减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药,减弱纹状体中Ach作用作用口服口服口服口服L-dopaL-dopa司来吉兰司来吉兰(-)药物相互作用药物相互作用1%1%极少量极少量透透治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用过血脑屏过血脑屏障障90%90%90%90%被外周被外周被外周被外周MAOMAOMAOMAO(MAO-AMAO-AMAO-AMAO-A)代谢代谢代谢代谢多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴
24、脱羧酶多巴脱羧酶外周不良外周不良外周不良外周不良反应反应反应反应DADA受体受体受体受体 、 受体受体受体受体-多潘立酮多潘立酮COMTMAOCOMTMAOMAO-BCOMTMAO-BCOMT10%10%10%10%进入血液、进入血液、进入血液、进入血液、外周组织外周组织外周组织外周组织-卡比多巴卡比多巴L-dopaL-dopa多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺高香草酸高香草酸脑内脑内(+)VitB6VitB6抗帕金森病药物效价抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在临床用药倾向于在PDPD早期应用低效价药物早期应用低效价药物(司来吉兰,金刚烷胺,抗胆碱能药),后(司来
25、吉兰,金刚烷胺,抗胆碱能药),后期应用左旋多巴与卡比多巴复方,多巴胺能期应用左旋多巴与卡比多巴复方,多巴胺能激动剂激动剂左旋多巴左旋多巴溴隐亭溴隐亭金刚烷胺金刚烷胺抗胆碱能药抗胆碱能药老年性痴呆老年性痴呆 n n老年性痴呆:一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍,表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失,分为阿尔茨海默痴呆(AD)和血管性痴呆(VD)。 n nAD病程3-20年,确诊后平均存活10年,先有精神死亡,继之肉体死亡。老年性痴呆老年性痴呆 n n组织学变化特征:组织学变化特征: n n 老年斑,神经元纤维缠结,淀粉样蛋白沉积老年斑,神经元纤维缠结,淀粉样蛋白沉积 n n解剖学基础:海马组织
26、萎缩解剖学基础:海马组织萎缩 n n功功 能能 基基 础:胆碱能神经兴奋传递障碍;础:胆碱能神经兴奋传递障碍; n n AchAchR R变性;变性; n n 神经元数目减少。神经元数目减少。 n n治疗以改善症状为主:治疗以改善症状为主: n n 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 n n 改善脑微循环药、钙拮抗药改善脑微循环药、钙拮抗药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 n n他克林(Tacrine):可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。 可延缓病程112个月(注意肝毒性)。 n n多奈派
27、齐(Donepezil):可逆性胆碱酯酶抑制药。 n n石杉碱甲(Huperzine A):强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。脑代谢激活药脑代谢激活药 n n吡拉西坦(Piracetam)(脑复康、酰氨吡酮):抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 n n用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。n n改善微循环药物改善微循环药物 n n甲磺酸双氢麦角碱: -R阻断药,扩管 n n抑制交感兴奋,去除血管痉挛因子,改善脑循环和脑供氧。 n n脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等 。n n钙拮抗药钙拮抗药 n n尼莫地平(Nimodipine) n n阻Ca2+进入细胞,抑制平滑肌收缩,解除血管痉挛,增加供血供氧,减少缺血性脑损伤,降低脑血管周围组织病变。 n n蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。 n n缺血性神经元保护和VD。