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1、第六章 染色体病l第一节第一节 染色体病研究史染色体病研究史 染色体病染色体病: 染色体结构或数目异常所致的疾病染色体结构或数目异常所致的疾病 染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体。人类细胞遗传学研究的主要对象是染色体，在1956年以前，由于人类染色体数目 未弄清楚，故根本谈不上有可靠的研究资料.l 1956年美籍华人蒋有兴等查明，人类染色体 数目为46条，相继于1960年丹佛，1963年伦敦，1966年芝加哥召开了次人类细胞遗传学国际会议，制定并不断修改了国际命名体制，方便了国际间的交流，但是，由于方法学上的局限性，在1970年以前的10多年间，世界上仅记载了10余种染色体异常。l自1
2、970年发表第张人类染色体显带照片，1971年巴黎国际命名会议以来，现已发现人类染色体数目异常和结构畸变近万种，染色体病综合征余个，其中除携带者和少数性染色体异常者外，智力低下和生长发育迟缓几乎是染色体异常者的共同特征。l通过对流产，死产及新生儿和一般人群的调查表明，染色体异常占流产胚胎的50%，占死产婴的0.8%，占新生儿死亡者的0.6%，占新生活婴的0.5-1.0%，占一般人群的0.5%；在一般人群中，平衡易位占0.19%（其中约有15%生育力降低），不平衡易位占0.05%。不平衡易位通常引起严重疾患而夭折，平衡易位由于没有遗传物质的丢失，本人虽不表现畸形，但可以遗传，而且生育染色体异常患
3、者的几率高达50-100%，给后代带来严重的灾难。因此，在70年代，通过羊水穿刺获取胎儿脱落细胞，进行胎儿染色体分析的宫内诊断技术得以迅速发展。这项技术现已成为防止染色体病患儿出生的强有力措施。l1981年人类细胞遗传学国际命名委员会发表的人类染色体高分辨条带的模式图即“ （）”，标志着人类染色体病的研究已进入了第个发展阶段。实践证明，这种高分辨技术与荧光原位杂交结合不但使一些过去不知原因的临床疾病在染色体上找到了答案，而且预计在人类中已确认的数千种单基因病中的一部分将在染色体水平上明确病因。第二节 染色体病的类型一 常染色体病l常染色体病（autosomal disease）是由于1-22号
4、染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病l原则：至少应有个来自不同家系的患者，具有相同的染色体异常及相似的临床表现才能构成一个综合征l特征：特征：1、先天性非进行性的智力异常2、生长发育迟缓3、常伴有五官、四肢，内脏等方面的畸形l按照染色体畸变的特点可分为 1、单体综合征 2、三体综合征 3、部分单体综合征 4、部分三体综合征四大类1、单体综合征单体性（单体性（2 n 1）l细胞中染色体数为细胞中染色体数为4545条，即某一号染色条，即某一号染色体少了一条。由于单体型个体的细胞中体少了一条。由于单体型个体的细胞中缺少一条染色体而造成基因严重失衡。缺少一条染色体而造成基因严重失衡。所以，常染色
5、体单体型个体一般难以存所以，常染色体单体型个体一般难以存活。活。2、三体综合征三体性（三体性（2 n + 1）l细胞中染色体数为细胞中染色体数为4747，即某号染色体有，即某号染色体有3 3条。条。这是人类染色体数目畸变中发病率最高、种类这是人类染色体数目畸变中发病率最高、种类最多的一类畸变。在常染色体中除最多的一类畸变。在常染色体中除1717号和号和1919号号未发现三体型报道外，其它常染色体均有三体未发现三体型报道外，其它常染色体均有三体型，且少数常染色体三体型可活到成年。这说型，且少数常染色体三体型可活到成年。这说明三体型多一条常染色体对机体的危害要比少明三体型多一条常染色体对机体的危害
6、要比少一条染色体的单体型为小。不过，增加的一条一条染色体的单体型为小。不过，增加的一条常染色体将严重影响胚胎的正常发育，所以，常染色体将严重影响胚胎的正常发育，所以，绝大多数常染色体三体型只见于自然流产儿中。绝大多数常染色体三体型只见于自然流产儿中。 3、部分单体综合征某一条染色体某一区带有缺失所导致的疾病某一条染色体某一区带有缺失所导致的疾病称部分单体综合征称部分单体综合征4、部分三体综合征某一条染色体的某一区带有份所引起的疾病某一条染色体的某一区带有份所引起的疾病称部分三体综合征称部分三体综合征二 性染色体病l性染色体病（ ）是由于和染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。至今已记载性
7、染色体综合征个（表6-2）。性染色体综合征的共同临床特征是：性发育不全或两性畸形，有的患者仅表现出生殖力下降、继发性闭经、智力稍差、行为异常等。三 多倍体l精子或卵子均仅含有单倍染色体（n)合子则含有倍染色体（），凡含有倍或倍以上染色体的个体谓之多倍体（）。人类的单倍体和四倍体以上的多倍体活婴尚未见报道。至年止单一的三倍体（），四倍体（），以及二倍体三倍体、二倍体四倍体的嵌合体的活婴已报道余例，多数在出生后一周内死亡，有的已活过岁。三倍体和四倍体多发现在自然流产胚胎中。其共同的临床特征有：智力和身体发育障碍，内、外生殖器发育不良等。多倍体和多倍性+ 多倍体：体细胞染色体数目成倍增 加的个体+
8、产生机理： 双雄受精NNN3N 双雌受精NNN3N 核内复制精（卵）原细胞有丝分裂2N2N2N2N生殖细胞4N2N2N四 携带者l携带者（）是带有染色体结构异常但表型正常的个体。l可分为易位和倒位两大类，至今已记载余种，我国已记载余种，几乎涉及到每号染色体的每个区带。l其共同的临床特征是：在婚后引起流产、死产，新生儿死亡、生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾患；有的类型分娩畸形儿和智力低下儿的可能性高达。根据广泛的群体调查，在欧美的发生率为，即对夫妇中就有一对夫妻的一方为携带者；而根据夏家辉等在长沙的调查，携带者在我国的发生率为0.47%，即对夫妻中就有一方为携带者。五 脆性X染色体综合征l脆性
9、染色体是一种在q带处带有呈细丝样的脆性部位（ ）的染色体，其末端连有类随体样结构。六染色体断裂综合征l染色体断裂综合征是一类具有非专一的染色体自发断裂、易患恶性肿瘤的综合征。属孟德尔遗传的单基因病。多在幼年起病，因不但纯合而且杂合子也表现了较高的肿瘤易患性而引人注目。现已记载的染色体断裂综合征有着色性干皮病、毛细血管扩张共济失调症等。七体细胞遗传病l年等根据 等发现的在肿瘤细胞中其有丝分裂有异常的事实，提出了由异常有丝分裂所引起的染色体不平衡可能与细胞的恶变有关的概念，这是人们将染色体异常与肿瘤相关联的开始。年等根据他对可移植性动物肿瘤染色体的广泛研究中所发现的每一种肿瘤都具有特有的异常染色体
10、的事实，提出了所谓“干系理论”。l年和在美国费城（）发现慢性粒细胞白血病（）患者的白血病细胞中带有一条长臂有缺失的G组染色体，并将其命名为费城染色体（ ， ），这是在人类中最早确认的一种具有特异的染色体改变的特异类型的肿瘤。年代以来，由于染色体显带技术在肿瘤研究中的应用，特别是年代的癌基因的发现。高分辨显带染色体技术的建立。染色体脆性部位检测技术与原位杂交等分子遗传学手段的结合，不但证明了98%的肿瘤具有染色体异常或恒定的特异标记染色体，而且证明了癌基因在染色体上的位点，染色体脆性部位，以及肿瘤特异的染色体重排断裂点三者之间存在着极其密切的关系。分子遗传学的发展已使人们达到了能测定原癌基因中单
11、个核苷酸的改变，细胞遗传学高分辨技术特别是分子细胞遗传学技术则能识别出这个癌基因是否易位到了能引起异常表达的位置。因此，遗传学家一致认为现已进入了肿瘤的遗传基础研究的黄金时代。l第三节 染色体异常的遗传基础一携带者的遗传(一) 相互易位携带者 相互易位：两条染色体同时个发生一处断裂和变位重接而形成的两条结构上重排了的染色体叫相互易位。相互易位（平衡易位）：2号 q 215号q 3146，XY，t ( 2 ; 5 ) (q 21 ; q 31)两条同时各发生一处断裂和变位重接而形成的两条结构上重排了的染色体.2号5号易 位(二) 整臂易位携带者l整臂易位：两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换
12、称整臂易位。(三) 罗泊逊易位携带者l由D组、G组的同源或非同源染色体间通过着丝粒融合所形成的易位称罗泊逊易位。罗伯逊易位 ( 罗氏易位、着丝粒融合）14 号21号21q14q45, XX,t ( 14q 21q ) 14, 21,两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体14 21配子F1正常21三体 21单体 14三体14单体携带者携带者14 14/21 21(四) 倒位携带者某一染色体同时两处发生断裂，其中间节段与两端节段变位重接称倒位 倒位 （ inv）：号p 21q 3146, XY, inv( 2 ) ( p 21q 31 )（）某一染色体中间片段发生两个断裂
13、，断片倒转180后重接。(五) 移位携带者l某一条染色体同时发生3处断裂，其中段的一个断片插入到另一断裂处重接称移位。(六) 转位携带者l两条染色体同时发生三处断裂，其中间的一个片段插入到另一条染色体的断裂处谓之转位。二染色体不分离l（一）减数分裂不分离l（二）有丝分裂不分离减数分裂（同源染色体分离）减数分裂（姐妹染色单体分离）精子（卵子）精（卵）原细胞生殖细胞形成过程（示减数分裂）卵原细胞（46, XX）47, XXX45, X减同源染色体不分离图示两条X染色体卵子精子47, XXX45, X个体卵原细胞（46, XX）减同源染色体丢失46, XX46, XX45, X45, X图示两条X染
14、色体卵子精子个体例：第二次卵裂中X染色体不分离47, XXX45, X45, X / 46, XX / 47, XXX合子（46, XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂第二次有丝分裂后期染色体不分离46, XX46, XX例：第二次卵裂中X染色体丢失46, XX45, X46, XX合子（46, XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂46, XX45, X / 46, XXX染色体丢失三随体联合l染色体的随体相互黏附到一起的现象，称随体联合。l随体联合在人类有丝分裂中期细胞内,常见近端着丝粒染色体通过短臂形成联合,这种现象称为随体联合.人类近端着丝粒染色体畸变率很高,在有丝分裂或减数分裂
15、时常常不分离或形成罗伯逊易位四家庭性染色体断裂易位热点l家系在不同世代中染色体的同一部位多次发生断裂和变位重接，故称该断裂位点为家族性染色体断裂易位热点家族性染色体断裂易位热点五嵌合体与开米拉l一个由两种或多种具不同核型的细胞系所组成的有机体，如果其不同核型的细胞来源于一个合子者称嵌合体嵌合体。来源于一个以上合子者称开米拉开米拉。六多倍体l第四节 染色体病的致病机理一位置效应l位置效应是指基因在染色体上的位置对基因表达的影响。二剂量效应l如果基因的数量发生改变，那么相应的基因的产物的数量往往也随之发生改变，称为基因的剂量效应。三背景基因型l染色体病的异常症状的出现，除与发生畸变的异常染色体有关
16、外，还可能与患病个体的整个染色体组或基因组组成所形成的背景基因型有密切关系。四莱昂化五假双着丝粒染色体六亲代印记l亲代隐疾又称遗传印记或称基因组印记，亲代印记现象是指在亲代的生殖细胞成熟过程中由于染色体的某些区段或基因受到了不同的修饰，而当不同性别的亲本将其单组或单条染色体或基因传给子代时引起不同表型的现象。七三核苷酸重复及甲基化八基因融合一常染色体病l共有表型： 智力低下（先天性、非进行性） 生长发育迟缓 先天性心脏病 皮纹改变：通贯手、atd角增大、 弓形纹多 五官、四肢畸形（一）三体综合症先天愚型（ 21三体、owns 综合症）+ 主要临床表现：智力低下，生长发育迟 缓，特殊面容、皮纹。
17、 核型：47, XX（XY）, +21- 95% - 5%+ 产生机理：母亲的卵子形成过程中21 号染色体不分离嵌合型（46 / 47,+21）易位型lDown Down 综合征综合征l18661866年，英国医生年，英国医生Langdon DownLangdon Down 首首先描述该病的体征，以其名命名，先描述该病的体征，以其名命名，故称故称Down syndrome Down syndrome 。法国的细胞。法国的细胞遗传学家遗传学家Lejeune Lejeune 证实，核型中多证实，核型中多了一条了一条G G组染色体，后来证明是组染色体，后来证明是21 21 号，故称为号，故称为21-
18、21-三体三体syndromesyndrome。 l1 1）发病率：）发病率：1/8001/800，1.251.25，以，以1010亿人口计，亿人口计， 1.25x101.25x10亿亿=125=125万。万。l2 2）体征）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸张口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。会发单音节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。等方面的异常。 50% 50%患者伴有先天性心脏
19、病，患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人2020倍。倍。l皮肤纹理变异：皮肤纹理变异： 手掌手掌 正常人正常人atd 40atd 400 0，患，患 者者atd 60atd 6070700 0 ，脚趾脚趾 胫侧弓型纹胫侧弓型纹l实验室检查：实验室检查：SOD-1SOD-1酶活性酶活性 增加增加50%50%核核型型l（1 1） 4747，XXXX（XYXY），+21+21 （典典型型的的21-21-三三体体，占占90%90%，几几乎乎都都是是新新发发生生的的突突变）。变）。l（2 2）4646，XXXX（XYXY）/47/47，X
20、XXX（XYXY），+21 +21 嵌合型（轻）嵌合型（轻）l（3 3） 4646，XXXX（XYXY），-14-14，+t+t（14q14q；21q21q） 14/21 14/21易位型易位型原因（遗传学 ）l1 1） 减减数数分分裂裂不不分分离离，母母95%95%（辐辐射射，甲甲状腺疾病，传染性肝炎）状腺疾病，传染性肝炎）l2 2）卵卵裂裂过过程程中中不不分分离离（mitosismitosis）嵌嵌合体合体l3 3）双双亲亲之之一一是是平平衡衡易易位位携携带带者者，核核型型为为：4545，XXXX（XYXY），-14-14，-21-21，+t+t（14q14q；21q21q）。）。l4 4
21、）高高龄龄孕孕妇妇危危险险率率增增高高，20 20 岁岁，1/20001/2000，3030岁岁，1/3001/300，4040岁岁，1/1001/100，4545岁岁，1/501/50。诊断诊断：产前诊断产前诊断 出生后诊断出生后诊断方法方法：细胞遗传学染色体分析：细胞遗传学染色体分析 分子细胞遗传学分子细胞遗传学FISHFISH 分子生物学分子生物学PCRPCR， Southern Blot Southern Blot 等。等。细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛羊膜腔穿刺、取绒毛染色体分析染色体分析2121三体三体FISHFISH诊断诊断DownDown综合征的分子学诊断方法综合征的分
22、子学诊断方法atd 60atd 6070700 0通贯手 Down SyndromeDownDown（唐氏）综合征患者（唐氏）综合征患者2 2、Pataus Syndrome Pataus Syndrome 13-13-三体综合征三体综合征l19601960年年 PatauPatau等等 首首 先先 描描 述述 ， 故故 称称 为为PatauPatau综合征，综合征，l1 1）发病率：）发病率：1/250001/25000l2 2）临床表现）临床表现；小头畸形，前额、前脑小头畸形，前额、前脑发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，耳位低，耳廓畸形，
23、80%80%伴有先天性心伴有先天性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯手，通贯手，atdatd角大等。角大等。213 三体（Patau 综合症） 核型：47, XX (XY) , +13-80% （高龄孕妇减数分裂中13号染色体不分离）-20%嵌合型：46 / 47，+13易位型：多为罗伯逊易位如：t (13q14q) t (13q13q)l4）原因：）原因：l（1 1）减数分裂不分离，）减数分裂不分离，l（2 2）体细胞不分离，）体细胞不分离，l（3 3）双之一是平衡易位携带者。）双之一是平
24、衡易位携带者。Patau综合征综合征1960年，年，Patau 首先描述该病的体征。首先描述该病的体征。3 3、Edward Syndrome Edward Syndrome 18-18-三体综合征三体综合征l19601960年年 EdwardEdward等等 首首 先先 描描 述述 ， 故故 称称 为为Edward Edward 综综合合征征，1818号号染染色色体体三三体体1818三三体。体。l1 1）发病率）发病率：1/35001/350080008000（占新生儿）（占新生儿）l2 2）临临床床表表现现：生生长长发发育育障障碍碍，耳耳廓廓畸畸形形，耳位低，小下颌，特殊握拳式。耳位低，小
25、下颌，特殊握拳式。l3)核型：核型：l（1）47，XX（XY），），+18 ，80%。l（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，10%。l（3）易位型。易位型。1960年，年，Edward首先描述该病的体征。首先描述该病的体征。Edward综合征综合征原原 因：因： (1) (1)减数分裂不分离，减数分裂不分离， （2 2）体细胞不分离，）体细胞不分离，（ 3 3）双之一是平衡易位携带者。）双之一是平衡易位携带者。 4 4、部分单体综合征、部分单体综合征l部分单体较为常见，如部分单体较为常见，如5p-5p-综合征。综合征。1 1）发病率）发病率：1/50 0001/50 0002
26、 2）体）体 征征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，智哭声象猫，圆脸，眼距宽，智 力底下，力底下，20%20%患先天性心脏病。患先天性心脏病。 3 3）核）核 型型：4646，XXXX（XYXY），），deldel（5 5） （p14-15p14-15）4 4）原）原 因：因：i i 新突变新突变 ii ii 双亲之一是平衡易位携带双亲之一是平衡易位携带者者。5p-综合征综合征19631963年年LejeuneLejeune首先发现。首先发现。 主要症状：似猫叫样哭主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低声、特殊面容、智力低 下。下。病因：病因：5 5号染色体短臂号染色体短臂 部分缺失。部分缺失。核
27、型：核型： 46,XX(XY),del(5)(p15.1)46,XX(XY),del(5)(p15.1)二. 性染色体异常综合症(一) 性染色体与性别决定l性别决定lX染色体与X染色质 Lyon 假说: 女性的两条X 染色体中，只有一条有 活性，另一条无活性，并在间期形成 X 染色质。+ X 染色体数 = X 染色质数+1 失活的 X 染色体可随机地来自父亲 或母亲，但一旦在胚胎早期细胞中 决定以后，将延续于这个细胞的后 裔中。例：抗血友病球蛋白与血友病 AlTDF 基因lSRY 基因XHXh16天(二)性染色体异常综合征性染色体异常综合征l共有表型：l性发育不全或两性畸形，有的患者只表现为生
28、殖能力差，原发性闭经，智力稍差等。1 1、Klinefelter Klinefelter Syndrome Syndrome 先先天天性性睾睾丸丸发发 育不全症育不全症 19421942年，年，KlinefelterKlinefelter首先报道。首先报道。1 1）发病率：）发病率：1.2/10001.2/10002 2）体体 症症：小小睾睾丸丸，曲曲细细精精管管玻玻璃璃样样变变，不不能能产产生生精精子子，无无生生育育能能力力，男男性性副副性性征征发发育育差差，25%25%的的患患者者有有男男性性乳乳房房发发育育，身身高高，修修长长。（180180190cm190cm，1/501/50，190
29、190200cm200cm，1/101/10）。）。3）核）核型型：l 47，XXY，l48，XXXY，l嵌合型嵌合型 46，XY/47，XX（一恻睾丸正常，（一恻睾丸正常，可育）。可育）。4）原）原 因因：l卵子发生中卵子发生中XXXX染色体不分离染色体不分离 XXXX Y Y XXY 47 XXY 47，XXYXXYl精子发生精子发生 中中XYXY不分离不分离 X X XYXY XXY 47 XXY 47，XXYXXY先天先天先天先天性睾性睾性睾性睾丸发丸发丸发丸发育不育不育不育不全症全症全症全症体征体征体征体征先天性睾丸发育不全症先天性睾丸发育不全症先天性睾丸发育不全症先天性睾丸发育不全
30、症体体征征2 2、Turner Syndrome Turner Syndrome 先天性卵巢发育不全症先天性卵巢发育不全症 19381938年，年，TurnerTurner首先报道。首先报道。 1 1）发病率：）发病率：0.2/10000.2/10000.4/10000.4/1000( (新生女婴新生女婴),),流产儿中约流产儿中约7.5%.7.5%.核型：45，X 部分为 45, X / 46, XX产生机理：母亲卵子形成过程中X染色体不分离2）体）体症：症：l表型女性，身体表型女性，身体矮小矮小(1.21.4m),女女性副性征发育差，性副性征发育差，50%患者有颈璞患者有颈璞,肘外翻肘外翻
31、,小下颌小下颌,错咬合错咬合,性腺发性腺发育不全育不全,原发性原发性闭经闭经,无生育能无生育能力。力。 3 3、Sandberg Syndrome ,XYYSandberg Syndrome ,XYY综合征综合征19611961年年, Sandberg, Sandberg首先报道。首先报道。 l1）发发病病率率：1/900 ,发发病病与与身身高高有有关关（ 1.811.81 1.89,1/200; 1.89,1/200; 1901901.99,1/30; 2001.99,1/30; 200以上以上,1/10,1/10）. .l2）体体 症症：表表型型男男性性, ,身身体体高高大大, ,智智能能
32、正正常常或或略略低低, ,多多数数有有生生育育能能力力, ,少少数数性性腺发育异常腺发育异常, ,隐睾隐睾, ,缺乏生育能力缺乏生育能力. .3）核核型型 核型核型: 47, XYY 少数少数 46, XY / 47, XYY4）原）原因：因： 精子形成过程中精子形成过程中,YY,YY不分离不分离, , 23,X 24,YY 23,X 24,YY 47,XYY 47,XYY4、47，XXX和多和多X女性，又称超雌性女性，又称超雌性（Superfemale） l1）发病率：）发病率： 1/1250l2）体）体 症：症： 表表型型正正常常，生生育育能能力力正正常常，少少数数月月经经异异常常，2/3
33、患患者者智智力力梢梢低低，易患经神病易患经神病。3）核核型型l47,XXX，l46XX/47， XXX，l少数多少数多X。4）原）原因：因：l卵子形成过程中卵子形成过程中, XX不分离。不分离。23,X 24,XX 47,XXX。 5. 脆性 X 染色体综合症 ( fragile X )+ 脆性部位 ( fragile site ): 在染色体的某一特定部位上恒定地出现裂隙和趋向于断裂的部位，是可遗传的特征。+ 脆性 X 染色体（fra X ）： 具有脆性部位的 X 染色体（X q2728)3）核）核 型型 核型：核型： 46，fra（X）Y + 脆性 X 染色体综合症特点： 中度重度智力低下
34、 语言障碍 特殊体征：长脸、招风耳、大睾丸发病机理 FMR-1 基因：与CGG区有关 ( CGG )nl发病率：发病率： 1/1 250 1/1 250男，男， 1/2 000 1/2 000女。女。l体征：体征： 中度智力低下，语言障碍，性中度智力低下，语言障碍，性情孤僻，情孤僻， 四大的特征（大头、大四大的特征（大头、大耳耳 大下颌、大下颌、 大大 睾丸）。睾丸）。发病机理（1 1） 细细胞胞遗遗传传学学检检测测具具有有fraX fraX 染染色体，色体，（2 2） 发发现现致致病病基基因因FMR-FMR-1 1位位于于脆脆性性部位，部位， (3)FMR1 (3)FMR1 Gene5Gene5非非翻翻译译区区第第一一外外显显子子区区域域内内三三 联联 体体（CGGCGG）n n动动态重复。态重复。 FMR1 Gene正常正常E1IIIIIIIIAUG（30重复非甲化）重复非甲化）前突变前突变E1（96重复非甲化）重复非甲化）全突变全突变E1（720重复甲化）重复甲化）IIIIIIIIIIIIAUGIIIIIIIIIIIIIIIIIII AUG
